ArchivDeutsches Ärzteblatt16/2021Coronaviren: Die Mutationsjäger

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Coronaviren: Die Mutationsjäger

Reichardt, Alina

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Eine neue interaktive Plattform soll dabei helfen, Veränderungen des Spikeproteins frühzeitig zu erkennen und die Ausbreitung mutierter Viren zu überwachen. Jede Woche verarbeitet der Covradar dafür Hunderttausende Genomsequenzen von Viren aus aller Welt.

Wandelbar. Einige Mutationen von SARS-CoV-2 sind bereits bekannt. Der Covradar soll helfen, neue schneller aufzuspüren. Foto: freshidea/stock.adobe.com
Wandelbar. Einige Mutationen von SARS-CoV-2 sind bereits bekannt. Der Covradar soll helfen, neue schneller aufzuspüren. Foto: freshidea/stock.adobe.com

Es sind seine kleinen Stacheln, die das Coronavirus SARS-CoV-2 so gefährlich machen. Ihnen verdankt es seinen Namen, denn ihre Form erinnert an den Kranz der Sonne, die Korona. Und mit ihnen dockt es an seine Wirtszellen. Enzyme dieser Wirtszellen öffnen ein an den Stacheln sitzendes Protein, das Spikeprotein, und lassen das Virus so in ihr Inneres, wo sie es vervielfältigen.

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Im Laufe der Pandemie haben sich dabei viele Mutationen ergeben, von denen einige dem Virus noch leichter Zugang zu fremden Zellen gewähren, es also infektiöser machen. Mutationen können das Spikeprotein zudem weniger anfällig oder immun gegen bestimmte Antikörper machen. Solche Escape-Mutationen können auf Grundlage des Viruswildtyps entwickelte Impfstoffe nutzlos machen.

Mutationen des Spikeproteins frühzeitig zu entdecken und zu beobachten, in welchen Ländern, Regionen oder auch Städten sie zirkulieren, ist daher entscheidend für die Entwicklung der Pandemie. Möglich macht das die neue Plattform Covradar, die gemeinsam vom Hasso-Plattner-Institut (HPI) für Digital Engineering und dem Robert Koch-Institut (RKI) entwickelt wurde.

Hier sind auf einer interaktiven Deutschlandkarte Labore verzeichnet, die Gesamtgenomsequenzierungen positiver SARS-CoV-2-Proben durchführen. Per Filter lässt sich dabei anzeigen, wie oft eine vorausgewählte Mutation in den Standortregionen der Labore nachgewiesen wurde. Über einen beweglichen Zeitstrahl lässt sich Zu- oder Abnahme beobachten.

„Die Idee, ein Tool zur gezielten Überwachung von Mutationen im Spikeprotein zu entwickeln, entstand bereits zu Beginn der Pandemie am RKI und wurde dann sehr schnell in Kooperation mit dem HPI verfeinert und mit der Umsetzung begonnen“, sagt Dr. rer. nat. Stephan Fuchs, kommissarischer Leiter des Bereichs Bioinformatik am RKI und verantwortlicher Ansprechpartner für Covradar. Gefördert wird das Projekt vom Bun­des­for­schungs­minis­terium.

Grundlage für Empfehlungen

„Mithilfe der Plattform können unabhängig von bekannten Viruslinien neu aufkommende Mutationen oder Mutations-Hotspots möglichst frühzeitig erkannt und über die Zeit verfolgt werden. Diese Informationen fließen dann in die Empfehlungen ein, die das RKI mithilfe aller verfügbaren, relevanten Daten erarbeitet“, erklärt Fuchs.

Zu den derzeit bekanntesten Viruslinien zählen beispielsweise die erstmals in Großbritannien identifizierte Variante mit dem Kürzel B.1.1.7, die in Südafrika verbreitete Variante B.1.351 und die in Brasilien für viele Todesfälle verantwortliche Variante P.1. Diese besorgniserregenden Varianten oder kurz VOCs (variants of concern) eint eine gemeinsame Mutation des Spikeproteins mit dem Namen N501Y. Sucht man sie über den Filter des Covradars, ist sie Ende März vor allem in Baden-Württemberg zu finden, 161 Mal wurde sie hier nachgewiesen, 62 Mal in Thüringen und auch in allen anderen verzeichneten Regionen mittlerweile häufiger als der Wildtyp.

Warnsystem für Impfstoffe

„Ende des Monats werden wir uns anschauen, welchen Effekt die Mallorca-Rückkehrer haben.“ Bernhard Renard, Hasso-Plattner-Institut. HPI/Kay Herschelmann
„Ende des Monats werden wir uns anschauen, welchen Effekt die Mallorca-Rückkehrer haben.“ Bernhard Renard, Hasso-Plattner-Institut. HPI/Kay Herschelmann

„Anhand dieser Darstellung ist die Ausbreitung der britischen Variante in Deutschland sehr deutlich sichtbar“, erklärt Prof. Dr. rer. nat. Bernhard Renard, der am HPI für das Projekt verantwortlich ist. Dass die beiden anderen Varianten sich bislang hierzulande noch nicht ausgebreitet haben, lässt sich bei der Suche nach einer weiteren Mutation erahnen.

Während N501Y derzeit als mutation of interest (MOI) eingestuft ist, bezeichnen Experten die Mutation E484K als mutation of concern (MOC). Sie gilt als verantwortlich für die schlechtere Impfstoffwirkung gegen die südafrikanische Variante und ist auch bei der brasilianischen Variante P.1 sowie zu einem geringeren Anteil bei der in New York zirkulierenden Variante B.1.526 zu finden. Laut Covradar wurde E484K in Deutschland Ende März mit vier Mal am häufigsten in Bayern, in Rheinland-Pfalz drei Mal nachgewiesen.

Eine gezielte Suche nach den Varianten ist bei Covradar bislang nicht möglich. „Wir möchten gezielt die für die Ausbreitung relevanten Mutationen des Spikeproteins sichtbar machen. Wir hatten Sorge, dass man gerade die besonders kritischen neuen MOCs eventuell verpasst, weil sie in einer Darstellung der VOCs nicht auftauchen“, sagt Renard.

Basierend auf den Daten über die Mutationen könne man gezielt Isolationsmaßnahmen empfehlen. „Zudem kann man Herstellern von mRNA-Impfstoffen frühzeitig mitteilen, wenn sich neue Mutationen ausbreiten, die immun gegen bestimmte Antikörper sind. Technisch lassen sich diese Impfstoffe relativ leicht auf neue Mutationen anpassen“, ergänzt der Bioinformatiker.

Darüber hinaus ließe sich beobachten, ob der Druck durch die fortschreitende Impfung der Bevölkerung neue Mutationen hervorbringe oder die Verbreitung bereits existierender Mutationen vorantreibe. „Ende des Monats werden wir uns anschauen, welchen Effekt die Mallorca-Rückkehrer haben. Ob es beispielsweise eine Häufung von Mutationen in den Genomsequenzierungen der Proben von Flughäfen gibt“, so Renard.

Solche kausalen Zusammenhänge seriös zu bestätigen sei nicht immer möglich, weil oftmals Daten fehlten. So sei entlang der tschechischen Grenze, etwa in Thüringen, Sachsen und Ost-Bayern, früh der Trend zu Mutationen der britischen Variante erkennbar gewesen – möglicherweise bedingt durch den Grenzverkehr. „Aber da detaillierte Daten aus Tschechien fehlen, ließ sich das nicht sicher prüfen.“

Die Daten für Covradar stammen unter anderem aus dem Deutschen Elektronischen Sequenzdaten Hub (DESH). Alle sequenzierenden Laboratorien speisen ihre Daten hier ein. Jede Woche werden mit der hinter Covradar liegenden Infrastruktur so Hunderttausende Genomsequenzen ausgewertet. „Und jede Woche kommen Datenmengen im vierstelligen Bereich hinzu“, sagt Renard.

Erst damit sei die Voraussetzung für eine Plattform wie Covradar geschaffen worden. Lange waren die dafür nötigen Daten laut dem HPI-Experten gar nicht verfügbar. „Vor einem Jahr haben zunächst fast nur kleine Länder mit digitaler Gesundheitsinfrastruktur flächendeckend Gesamtsequenzierungen durchgeführt, allen voran Island“, erinnert sich Renard. In Deutschland habe sich der Prozess lange verzögert, auch aus Kostengründen. Erst im Januar half das Bun­des­ge­sund­heits­mi­nis­ter­ium mit einer Verordnung nach. Seither müssen alle Einrichtungen, die Sequenzierungen durchführen, ihre Daten an das RKI übermitteln und werden dafür pro Übermittlung vergütet.

„Auch jetzt werden nicht alle, aber ein repräsentativer Teil der Proben sequenziert. Das ist ausreichend, um entsprechende Tendenzen zu erkennen“, sagt Renard. Da der Weg von der Probe bis zur Einspeisung der Sequenzierungsdaten einige Tage in Anspruch nimmt, zeige auch der Covradar Ergebnisse mit etwa zweiwöchigem Abstand zum realen Datum, sagt Renard. Seine Aufgabe beeinträchtige das aber nicht.

„Auch international wird die Datenbasis jetzt immer größer und wir versuchen, die Daten aus anderen Ländern zu integrieren, beispielsweise über die Datenbank des European Bioinformatics Institute (EBI). Regional aufgelöste Angaben gibt es im Covradar aber bislang nur zu Deutschland“, erklärt Renard.

Das EBI im britischen Cambridge ist Teil des European Molecular Biology Laboratory (EMBL) mit Sitz in Heidelberg und koordiniert eine von der EU eingerichtete Datenbank, in die europäische Forscher unter anderem Virusgenomsequenzen aus ihren Heimatländern einspeisen können.

Internationale Nutzung

Auch die Macher des Covradar wünschen sich, dass ihre Plattform international genutzt wird. „Da der gesamte Quellcode öffentlich ist, kann jeder sowohl das hintergründige Analysewerkzeug als auch die Plattform zur Visualisierung herunterladen und, entsprechende Expertise und Hardware vorausgesetzt, auf eigenen Sequenzdaten anwenden“, sagt Stephan Fuchs vom RKI. „Wir freuen uns, wenn unsere Plattform auch von anderen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern genutzt wird und dabei helfen kann, Informationen im Hinblick auf die weitere Evolution des Virus zu liefern.“ Alina Reichardt

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