SUPPLEMENT: Perspektiven der Diabetologie

100 Jahre Insulin: Das Hormon des Lebens

Dtsch Arztebl 2021; 118(19-20): [4]; DOI: 10.3238/PersDia.2021.05.17.01

Stefan, Norbert

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Jede Generation von Insulinprodukten führte zu neuen Freiheiten und mehr Flexibilität für die Patienten – auch für die Therapie des Diabetes Typ 2.

Vor 100 Jahren wurde Insulin entdeckt – ein Meilenstein in der Medizin. Ein Jahr später erhielt der erste Diabetespatient insulinhaltiges Pankreasextrakt (1), damals ein dicker brauner Schleim. Ohne eine Therapie mit Insulin verlief die Diabeteserkrankung bis dahin immer tödlich.

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Insulin ist evolutionstechnisch gesehen eines der wichtigsten Hormone im Organismus. Es spielt eine wichtige Rolle in der Energiespeicherung und erlaubt eine adäquate Substratverwertung zur Energiegewinnung im Körper. Außerdem hat Insulin eine wichtige Rolle in der Glykogensynthese, Lipogenese und Proteinbiosynthese.

Beim Typ-1-Diabetes ist die Therapie mit Insulin lebensnotwendig. Beim Typ-2-Diabetes gilt es, Insulin so einzusetzen, wie es der Verlauf der Erkrankung erfordert.

Insulin war lange Zeit die einzige Behandlungs­möglichkeit

Insulinprodukte über die Jahrzehnte: Sie haben entscheidend dazu beigetragen, dass die Diabetestherapie immer differenzierter wurde. Fotos: National Museum of American History; University of Toronto Library
Insulinprodukte über die Jahrzehnte: Sie haben entscheidend dazu beigetragen, dass die Diabetestherapie immer differenzierter wurde. Fotos: National Museum of American History; University of Toronto Library

Nachdem Mitte des 20. Jahrhunderts, vor allem bedingt durch die Überernährung und verminderte körperliche Aktivität, der Typ-2-Diabetes immer häufiger auftrat, war Insulin das einzige Medikament auf das man zurückgreifen konnte, um die Blutzuckerstoffwechsellage unter Kontrolle zu halten. Im weiteren Verlauf konnte man Sulfonylharnstoffe und etwas später Metformin zusätzlich einsetzen, um erhöhte Blutzuckerwerte zu senken. Die Insulintherapie war aber bis zum Ende des 20. Jahrhunderts ein sehr wichtiger Baustein bei der Therapie des Typ-2-Diabetes.

Neben der Etablierung von Humaninsulin Mitte der 1980er-Jahre war die Einführung von sehr kurzwirksamen Insulinen seit Mitte der 1990er-Jahren ein weiterer Meilenstein in der Therapie des Diabetes. Vor allem die Einführung des langwirksamen Basalinsulins Glargin im Jahre 2000 brachte beträchtliche Vorteile: Es führt im Vergleich zu NPH-Insulin nicht nur zu einem langsameren Anstieg der Blutinsulinkonzentrationen, wodurch die Rate der nächtlichen Hypoglykämien im Vergleich zu NPH-Insulin geringer ausfällt. Man kann Glargin (wie andere langwirkende Basalinsuline) auch nur morgens verabreichen, was die Hypoglykämierate – bei gleich guter Blutzuckereinstellung wie der abendlichen Gabe – weiter reduziert (2).

Zudem ist die morgendliche Gabe von Basalinsulin für viele Patienten vorteilhafter, da sie wegen der Gefahr von nächtlichen Hypoglykämien es als angenehmer empfinden, mit der morgendlichen Insulingabe den Hauptteil ihrer täglich anstehenden Diabetestherapie durchführen zu können.

Außerdem ist nicht zu unterschätzen, dass eine morgendliche Steigerung der Insulindosis zur Abflachung des – vor allem durch die Nahrung ansteigenden Blutzuckers – genutzt werden kann. Dieser Effekt ist nicht durch eine abendliche Steigerung der Insulindosis zu erzielen.

Schließlich zeigt eine Basalinsulintherapie im Vergleich zu einer prandialen Insulin- oder Mischinsulintherapie, die mehrmalig am Tag durchgeführt werden müssen, eindeutige Vorteile hinsichtlich der Güte der Blutzuckereinstellung, der Reduktion der Rate an Hypoglykämien und der mit der Insulintherapie meist einhergehenden Gewichtszunahme (3, 4). Nicht zu unterschätzen ist die mit einer alleinigen Basalinsulintherapie einhergehende bessere Patientenzufriedenheit und die einfache Durchführung der Therapie, vor allem bei älteren Patienten. Somit ist mein Fazit zum Wandel der Insulintherapie beim Typ-2-Diabetes über die Zeit:

  • Empfehlung: Abkehr vom gelernten Schema der Insulintherapie, wie sie bei Typ-1-Diabetes notwendig ist, hin zu einer Vereinfachung solange dies die Blutzuckerstoffwechsellage erlaubt.

Dieses Vorgehen ist vor allem dann in Betracht zu ziehen, wenn eine akute Verschlechterung der Blutzuckerstoffwechsellage eintritt und zum Beispiel eine intensivierte conventionelle Insulintherapie (ICT) notwendig wird. Dies ist nicht selten bei passagerer Immobilisation, einer Infektsituation oder einer passager notwendigen Glukokortikoidgabe (meist im Rahmen eines Kranken­haus­auf­enthaltes) notwendig. Die anschließende „Abrüstung“ einer komplexen Insulintherapie sollte wann immer möglich, durchgeführt werden.

Einmal Insulin, immer Insulin?

Akute und starke Blutzuckeranstiege (z. B. im Rahmen einer Neumanifestation eines Typ-2-Diabetes oder auch durch o. g. medizinische Besonderheiten induziert) sollten – wann immer nötig – passager mit Insulin behandelt werden. Die Patienten haben dabei aber oft die Sorge, dass sie „nicht mehr vom Insulin wegkommen“. Diese Ängste kann man schnell entkräften, wenn man die Betroffenen über die Ergebnisse der großen ORIGIN-Studie informiert.

Dabei wurde bei Patienten mit neumanifestiertem Typ-2-Diabetes und sogar bei einer Gruppe von Menschen mit Prädiabetes, eine Therapie mit Basalinsulin Glargin im Vergleich zur Standardtherapie verglichen. Nach Absetzen der Glargintherapie stellte sich heraus, dass sich bei einem Großteil der Patienten die Betazellfunktion hinsichtlich der Insulinproduktionskapazität deutlich verbessert hat (5). Auch eine Metaanalyse zeigte, dass eine frühe Insulintherapie bei Neumanifestation des Typ-2-Diabetes in der Lage ist die Insulinsekretion stark zu verbessern (6).

Dies wird der schnellen Insulin-vermittelten Reduktion der Glukotoxizität und somit dem besseren Überleben der Betazellen zugeschrieben. Weiterhin mehren sich die Erkenntnisse, dass eine gute und rechtzeitige Blutzuckersenkung nicht nur das Auftreten von bakteriellen Infekten vermindert, sondern auch bei einer COVID-19-Erkrankung den Verlauf deutlich positiv beeinflusst (7, 8).

  • Empfehlung: Man sollte den Patienten die Sorge nehmen, dass eine einmalig begonnene Insulintherapie bei Typ-2-Diabetes unmittelbar eine lebenslange Insulinbedürftigkeit mit sich bringt. Im Gegenteil, eine frühe und passagere Insulintherapie kann die Notwendigkeit einer komplexen Insulintherapie sogar hinauszögern.

Typ-2-Diabetes: so wenig Insulin wie möglich, so viel wie nötig

In den letzten beiden Jahrzehnten gab es einschneidende neue Erkenntnisse, die einen starken Einfluss auf die Therapie des Typ-2-Diabetes mit Insulin haben. Einerseits haben sehr gut gemachte Studien gezeigt, dass sowohl eine bariatrische Operation (9) als auch eine niedrigkalorische Ernährung (10) die Blutzuckerstoffwechsellage in einem Maße verbessern kann, wie man es zuvor nur von einer Insulintherapie kannte.

Weiterhin zeigten Studien mit Einsatz von GLP-1-Rezeptoragonisten (11) und SGLT2-Hemmer (12), dass solch eine Therapie des Typ-2-Diabetes, teils mit einer Absenkung der Blutzucker- und HbA1c-Werte in den Normbereich, nicht nur kardiovaskulär sicher, sondern darüber hinaus oft auch kardio- und nephroprotektiv ist.

Dies ist entscheidend, da der Versuch, die Blutzuckerwerte unter vermehrtem Einsatz von Sulfonylharnstoffen, Thiazolidinedionen und Insulin sicher in den Normbereich zu bringen, gescheitert ist. Vor allem die damit einhergehende Gewichtszunahme und vermehrte Hypoglykämien werden als Ursache gesehen (13).

In den letzten Jahren wurden viele Leitlinien zur Therapie des Typ-2-Diabetes entsprechend diesen neuen Erkenntnissen angepasst. Auch die im März 2021 veröffentlichte Nationale VersorgungsLeitlinie (NVL) Typ-2-Diabetes geht darauf ein. Während die kardio- und nephroprotektiven Effekte der GLP-1-Rezeptoragonisten und der SGLT2-Hemmer hervorgehoben werden, wird auch festgehalten, dass solche Vorteile (vor allem) bei Sulfonylharnstoffen und Insulin nicht nachweisbar sind. Entsprechend ist die Insulintherapie bei der Empfehlung zur Therapie des Typ-2-Diabetes in den Hintergrund gerückt (14).

Zur besseren Veranschaulichung der Ziele der modernen pharmakologischen Therapie des Typ-2-Diabetes (Abbildung 1) ziehe ich folgendes Fazit:

Vor und Nachteile der pharmakologischen Therapie des Typ-2-Diabetes mit verschiedenen Substanzen.
Abbildung 1
Vor und Nachteile der pharmakologischen Therapie des Typ-2-Diabetes mit verschiedenen Substanzen.
  • Empfehlung: Es ist wichtig, einen guten Betazellschutz zu betreiben, um die körpereigene Insulinproduktion lange aufrechtzuerhalten.

Diesbezüglich sind bis auf Sulfonylharnstoffe, welche die Betazellen dauerhaft und unkontrolliert zur Insulinherstellung anregen, alle genannten Substanzen gut geeignet.

  • Empfehlung: Man sollte versuchen, gewichtsneutral oder besser gewichtsreduzierend zu therapieren.

Hierfür sind Sulfonylharnstoffe, Insulin und Thiazolidione nicht geeignet. Für Thiazolidinedione (z. B. Pioglitazon) gilt diesbezüglich eine Besonderheit. Eine Therapie mit Thiazolidinedionen führt auch zu einer Umverteilung der Fettmasse hin zum Unterhautfettgewebe, welches für den Blutzuckerstoffwechsel und das kardiovaskuläre Risiko vorteilhaft ist (15).

Weiterhin konnten meine Kollegen und ich erst unter Hinzunahme von Pioglitazon (nach initialer Therapie mit Insulin, einem GLP-1-Rezeptoragonisten und einem SGLT2-Inhibitor) bei einer jungen Frau eine durch Checkpointinhibitoren induzierte Diabeteserkrankung mit einer schweren Form der nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) erfolgreich therapieren (16); ein Therapieprinzip, welches im Feld der NASH-Forschung seit Langem als erfolgreich angesehen ist (17).

  • Empfehlung: Die Therapie sollte vor allem ohne intrinsische Induktion von Hypoglykämien einhergehen.

Diesbezüglich sind Sulfonylharnstoffe und Insulin nicht empfehlenswert.

Empfehlung: Schließlich sollte die Therapie kardiovaskuläre Vorteile bieten.

Metformin ist unter diesem Aspekt nur in geringem Maße geeignet. Pioglitazon zeigte bei Menschen ohne Herzinsuffizienz eine Reduktion von Myokardinfarkten. Deutlich kardioprotektive Vorteile bieten GLP-1-Rezeptoragonisten und SGLT2-Hemmer.

Fazit:

  • Bei der Therapie des Typ-2-Diabetes gilt es immer wieder, das aktuelle Erkrankungsstadium des Patienten in Betracht zu ziehen.
  • Bereits bei Diagnose eines Prädiabetes und während der gesamten Diabeteserkrankung bilden eine gesunde und kalorienreduzierte Ernährung, zusammen mit einer vermehrten körperlichen Aktivität, die Grundpfeiler der Therapie.
  • Eine orale pharmakologische Therapie des Typ-2-Diabetes sollte rechtzeitig gestartet werden und nicht erst, nachdem die Blutzucker- und HbA1c-Werte deutlich angestiegen sind. Hierfür sind Metformin, DPP4-Inhibitoren und SGLT2-Inhibitoren (durchaus in einer Triple-Therapie) sehr gut geeignet.
  • SGLT2-Inhibitoren und GLP-1-Rezeptoragonisten sollten bei erhöhtem kardiovaskulärem Risiko bevorzugt eingesetzt werden.
  • Fällt im Laufe der Erkrankung die Insulinproduktion stark ab, was an der sich stetig verschlechternden Blutzuckerstoffwechsellage erkennbar ist, sollte eine Therapie mit Basalinsulin hinzugenommen werden. Eine komplexere Insulintherapie kann somit oft über Jahre hinausgezögert werden.
  • Falls die Patienten im Rahmen einer Akuterkrankung eine intensivierte Insulintherapie benötigen, sollte man nicht allzu lange zögern, den Versuch zu starten, diese wieder deutlich zu vereinfachen oder sogar zu beenden. Dieses Vorgehen ist meist erst nach Gewichtsabnahme möglich.
  • Steigen die Blutzucker- und HbA1c-Werte im Verlauf stark an und die Patienten sind sehr schlank, liegt entweder ein pankreopriver Diabetes vor, eine weit fortgeschrittene Niereninsuffizienz oder eine Leberzirrhose. In diesen Fällen ist die intensivierte Insulintherapie immer noch die entscheidende Behandlungsstrategie (Abbildung 2).
  • Somit gilt bei der Behandlung des Typ-2-Diabetes in den meisten Fällen: „so wenig Insulin wie möglich, so viel Insulin wie nötig“.
Verlauf der Glukose- und Insulinkonzentrationen im Blut bei Patienten im Stadium des Prädiabetes und Typ-2-Diabetes und Einsatz verschiedener Therapieregime.
Abbildung 2
Verlauf der Glukose- und Insulinkonzentrationen im Blut bei Patienten im Stadium des Prädiabetes und Typ-2-Diabetes und Einsatz verschiedener Therapieregime.

DOI: 10.3238/PersDia.2021.05.17.01

Prof. Dr. med. Norbert Stefan

Heisenberg-Professur für klinisch-experimentelle Diabetologie an der Universität Tübingen,

Leiter der Abteilung Pathophysiologie des Prädiabetes des Instituts für Diabetesforschung und Stoffwechselkrankheiten, Helmholtz-Zentrum München

Interessenkonflikt: Der Autor erhielt Beraterhonorare von AstraZeneca, Novo Nordisk, Sanofi, Boehringer Ingelheim, Pfizer, MSD und Lilly, Kongressgebühren-, Reisekostenerstattung sowie Vortragshonorare von AstraZeneca, Novo Nordisk, Sanofi, Boehringer Ingelheim, MSD und Lilly sowie Drittemittel von AstraZeneca und Sanofi.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1921

1.
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Vor und Nachteile der pharmakologischen Therapie des Typ-2-Diabetes mit verschiedenen Substanzen.
Abbildung 1
Vor und Nachteile der pharmakologischen Therapie des Typ-2-Diabetes mit verschiedenen Substanzen.
Verlauf der Glukose- und Insulinkonzentrationen im Blut bei Patienten im Stadium des Prädiabetes und Typ-2-Diabetes und Einsatz verschiedener Therapieregime.
Abbildung 2
Verlauf der Glukose- und Insulinkonzentrationen im Blut bei Patienten im Stadium des Prädiabetes und Typ-2-Diabetes und Einsatz verschiedener Therapieregime.
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