ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Diabetologie 1/2021Lipidmanagement: Vor- und Nachteile der neuen Substanzgruppen

SUPPLEMENT: Perspektiven der Diabetologie

Lipidmanagement: Vor- und Nachteile der neuen Substanzgruppen

Dtsch Arztebl 2021; 118(19-20): [22]; DOI: 10.3238/PersDia.2021.05.17.04

Hollstein, Tim

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Mit Inclisiran und Bempedoinsäure sind 2 Lipidsenker mit innovativem Wirkmechanismus auf den Markt gekommen.

Foto: Adobe Stock/Sebastian Kaulitzki
Foto: Adobe Stock/Sebastian Kaulitzki

Die Zeit, in der Statine das einzig probate Mittel zur Senkung von Low-Density-Lipoprotein- (LDL-)Cholesterin waren, sind seit Einführung von Ezetimib und den Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9-(PCSK9-)Antikörpern endgültig vorbei. Nun sind mit Bempedoinsäure und Inclisiran 2 neue Lipidsenker erhältlich. Naturgemäß überwiegt bei vielen Ärzten jedoch eine gewisse Skepsis gegenüber neuen Medikamenten, da die Erfahrungen im klinischen Alltag fehlen. Wir haben daher den renommierten Kardiologen Prof. Ulf Landmesser, Direktor der Klinik für Kardiologie an der Charité Berlin, gefragt, was sich Ärzte von den neuen Medikamenten versprechen können.

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Bempedoinsäure: Die Alternative bei Statinunverträglichkeit?

Seit November 2020 ist Bempedoinsäure auf dem deutschen Markt als neuer Lipidsenker verfügbar. Es hemmt spezifisch das Enzym ATP-Citrat-Lyase und damit die Cholesterinsynthese, ähnlich wie Statine. Die Folge: Weniger intrazelluläres Cholesterin führt zu einer Erhöhung der LDL-Rezeptoren auf den Leberzellen, wodurch mehr LDL-Partikel aus dem Blut entfernt werden (1). Laut Landmesser profitiert insbesondere eine Patientengruppe von dem neuen Medikament: „Aus meiner Sicht ist Bempedoinsäure besonders für Patienten mit Statinintoleranz geeignet. Bei diesen Patienten haben wir es bisher mit gutem Erfolg eingesetzt.“

In der Tat hat Bempedoinsäure den Vorteil, dass es spezifisch in der Leber und nicht im Muskel wirkt. Der Clou: Bempedoinsäure ist ein Prodrug. Es muss erst durch ein weiteres Enzym aktiviert werden. Da dieses Enzym nur in den Leberzellen vorhanden ist, wird Bempedoinsäure im Gegensatz zu Statinen nur dort aktiviert. Die Cholesterinproduktion in den Muskelzellen bleibt ungestört. „Das ist ein wesentlicher Unterschied zwischen Statinen und Bempedoinsäure“, sagt Landmesser.

2 kleine Phase-III-Studien (CLEAR Tranquility und CLEAR Serenity) konnten bereits zeigen, dass der neue Lipidsenker für Patienten mit Statinintoleranz eingesetzt werden kann (2, 3). Es kam zu keiner höheren Rate von Muskelbeschwerden im Vergleich zum Placebo und der LDL-Wert sank um durchschnittlich 21–28 %. In einer Fix-Kombination mit Ezetimib lag die LDL-C-Reduktion sogar bei 36 % (4). „Wir setzen Bempedoinsäure bei Patienten mit Statinintoleranz daher bevorzugt als Kombinationstherapie mit Ezetimib ein“, so Landmesser.

Aktuell befindet sich Bempedoinsäure in der frühen Nutzenbewertung beim Gemeinsamen Bundesausschuss (GBA). Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) und die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) attestieren dem Medikament bislang keinen Zusatznutzen im Vergleich zu der herkömmlichen Vergleichstherapie (Statine plus Lebensstilmodifikation). Als Grundlage der Bewertung dienten die großen Zulassungsstudien CLEAR Harmony und CLEAR Wisdom mit ca. 3 000 Teilnehmern, in denen die Wirkung von Bempedoinsäure bei Patienten mit kardiovaskulärer Vorerkrankung oder familiärer Hypercholesterinämie (FH) unter maximaler Statintherapie untersucht wurde.

Landmesser dazu: „Meiner Meinung nach ist Bempedoinsäure nicht primär als Zusatztherapie zum Statin, sondern als Alternative für Patienten mit Statinintoleranz entwickelt worden. Das ist in dem IQWiG-Beschluss nicht optimal abgebildet.“ In der Tat wurden die Statinintoleranz-Studien im Beschluss aufgrund der kurzen Studiendauer nicht berücksichtigt.

IQWiG und AkdÄ weisen auch auf eine höhere Rate bestimmter Nebenwirkungen unter Bempedoinsäure hin. So kommt es häufiger zu einem Anstieg an Harnsäure (um ca. 15 %), da Bempedoinsäure deren renale Ausscheidung hemmt (5). Entsprechend höher ist auch die Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung einer Gicht. „Jemand, der eine Gicht hatte oder der ein erhöhtes Gichtrisiko besitzt, wäre kein guter Kandidat für Bempedoinsäure“, sagt Landmesser dazu. Weiterhin führt der Lipidsenker in einigen Fällen zu einer leichten Absenkung des Hb-Werts (6). Der Mechanismus dahinter ist noch unklar. Auch der Kreatinin-Wert kann unter Bempedoinsäure leicht ansteigen, wahrscheinlich da das Medikament auch die renale Exkretion von Kreatinin hemmt (6).

Die Nebenwirkungen sind jedoch im Vergleich zum wahrscheinlichen Benefit für die Patienten vertretbar. Was fehlt, sind Endpunktdaten zu kardiovaskulären Ereignissen. Diese werden spätestens mit der CLEAR Outcomes Studie nachgereicht, die sich aktuell in der finalen Phase befindet (7). Sie untersucht den Effekt von Bempedoinsäure bei über 14 000 statinintoleranten Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung über einen Zeitraum von 4 Jahren. Erste Ergebnisse werden Ende 2022 erwartet.

Inclisiran: Gezielt gegen erhöhtes LDL-Cholesterin

Neben Bempedoinsäure ist seit Februar 2021 auch der Lipidsenker Inclisiran auf dem deutschen Markt erhältlich. Das Therapieprinzip basiert auf einer small interfering RNA (siRNA), die durch das Abfangen der PCSK9-mRNA gezielt die Bildung des PCSK9-Proteins in den Leberzellen verhindert (8). Dadurch steigt indirekt die Dichte der LDL-Rezeptoren auf den Hepatozyten, wodurch mehr LDL-Partikel abgebaut werden. Damit wirkt Inclisiran ähnlich wie die bekannten PCSK9-Antikörper. Der Unterschied ist jedoch, dass es intrazellulär und nicht extrazellulär wirkt (8). Während Medikamente in der Zirkulation schnell wieder eliminiert werden, können sie intrazellulär länger wirken. „Dadurch muss Inclisiran nur zweimal pro Jahr verabreicht werden“, sagt Landmesser.

Die siRNA befindet sich maximal 48 Stunden im Blutkreislauf (9). Damit sie nicht in jede Körperzelle eindringt, ist die siRNA an das Zuckermolekül N-Acetylgalactosamin gekoppelt, das spezifisch nur von Leberzellen aufgenommen werden kann (8). „Das ist der wichtige neue Aspekt bei Inclisiran. Es ist eine gezielte Therapie“, so Landmesser. „Dadurch sind geringere Dosen notwendig, was auch die Rate an Nebenwirkungen reduziert.“ In der Tat wurde bislang als einzige Nebenwirkung eine Reaktion an der Einstichstelle beobachtet, und das nur bei circa 5 % der Probanden (10).

Die Möglichkeit einer allergischen Reaktion oder Unverträglichkeit bei so einer langfristigen Therapie sieht Landmesser als berechtigte Sorge: „Eine solche Therapie muss sehr sicher sein, denn sie wirkt 6 Monate und kann nicht schnell wieder abgesetzt werden.“ Landmesser weist darauf hin, dass daher Ansätze erforscht werden, eine siRNA wieder aus dem Körper zu entfernen. „Bislang ist mir aber kein Fall bekannt, wo dies notwendig gewesen wäre“, so der Kardiologe. Insgesamt bewertet Landmesser die Sicherheit von Inclisiran vor dem Hintergrund der aktuellen Phase-III-Studien als „sehr gut“.

Auch bei der Effektivität liefert Inclisiran überzeugende Ergebnisse. So wurde der LDL-Wert bei Hochrisikopatienten in den Zulassungsstudien um rund die Hälfte gesenkt, und das „on top“ zur herkömmlichen Lipidtherapie, die in der Regel aus Statinen und Ezetimib bestand (10). Circa 75 % der Patienten erreichten so einen LDL-Wert von 50 mg/dl oder niedriger, was in etwa den neuen Zielwerten für Hochrisikopatienten der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) entspricht (unter 55 mg/dl) (11). Ähnliche Ergebnisse werden auch mit den „bekannten“ PCSK9-Inhibitoren erzielt.

Auf die Frage, welche Therapie er bevorzugt, sieht Landmesser folgende aktuelle Vorteile für die Antikörpertherapie: „Hier liegen die Outcome-Daten schon vor. Für Inclisiran erwarten wir klinische Endpunktdaten mit der ORION-4-Studie im Jahr 2024 (12).“ Laut Landmesser sei derzeit eine Therapie mit der neuen siRNA vor allem dann besonders sinnvoll, wenn eine Unverträglichkeit gegen PCSK9-Antikörper bestehe oder ein relevanter Vorteil bezüglich der Compliance bedeutsam ist, was mit dem Patienten besprochen werden sollte. Landmesser weiter: „Insgesamt ist es sehr erfreulich, dass wir unseren Patienten mit Inclisiran eine weitere sehr lang wirksame Therapieoption anbieten können.“

Die Zukunft: Lipidsenkung mittels Kombinationstherapie

Die neuen LDL-Senker erweitern das therapeutische Arsenal für die kardiovaskuläre Prävention um 2 weitere schlagkräftige Waffen. Landmesser geht davon aus, dass die neuen Medikamente in künftigen ESC-Leitlinien berücksichtigt werden. Haben Statine nun ausgedient? „Das glaube ich nicht“, sagt Landmesser. „Ich glaube eher, dass in Zukunft eine Kombinations-Lipidtherapie der Standard werden wird, wie wir das beispielsweise vom Bluthochdruck kennen.“ In der Tat sind mittlerweile so viele therapeutische Optionen für Patienten mit erhöhten Lipidwerden verfügbar, dass eine maßgeschneiderte Behandlung zukünftig eine immer größere Rolle spielen wird. Bempedoinsäure und Inclisiran werden dazu ihren Beitrag leisten.

DOI: 10.3238/PersDia.2021.05.17.04

Dr. med. Tim Hollstein

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1921

1.
Pinkosky SL, Newton RS, Day EA, et al.: Liver-specific ATP-citrate lyase inhibition by bempedoic acid decreases LDL-C and attenuates atherosclerosis. Nature Communications 2016; 7 (1): 13457 CrossRef MEDLINE PubMed Central
2.
Ballantyne CM, Banach M, Mancini GBJ, et al.: Efficacy and safety of bempedoic acid added to ezetimibe in statin-intolerant patients with hypercholesterolemia: A randomized, placebo-controlled study. Atherosclerosis 2018; 277: 195–203 CrossRef MEDLINE
3.
Laufs U, Banach M, Mancini GBJ, et al.: Efficacy and Safety of Bempedoic Acid in Patients With Hypercholesterolemia and Statin Intolerance. Journal of the American Heart Association 2019; 8 (7) CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.
Ballantyne CM, Laufs U, Ray KK, et al.: Bempedoic acid plus ezetimibe fixed-dose combination in patients with hypercholesterolemia and high CVD risk treated with maximally tolerated statin therapy. European journal of preventive cardiology 2020; 27 (6): 593–603 CrossRef MEDLINE PubMed Central
5.
Ray KK, Bakris GL, Banach M, et al.: Effect of bempedoic acid on uric acid and gout in 3621 patients with hypercholesterolemia: pooled analyses from phase 3 trials. European Heart Journal 2020; 41 (Supplement 2) CrossRef
6.
Bays HE, Banach M, Catapano AL, et al.: Bempedoic acid safety analysis: Pooled data from four phase 3 clinical trials. Journal of Clinical Lipidology 2020; 14 (5): 649–59.e646 CrossRef MEDLINE
7.
Louie MJ. Evaluation of major cardiovascular events in patients with, or at high risk for, cardiovascular disease who are statin intolerant treated with bempedoic acid (ETC-1002) or placebo (CLEAR Outcomes). NCT02993406. ClinicalTrials.gov. 2016. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02993406 (last accessed on 7 June 2020).
8.
German CA, Shapiro MD: Small Interfering RNA Therapeutic Inclisiran: A New Approach to Targeting PCSK9. BioDrugs 2020; 34 (1): 1–9 CrossRef MEDLINE
9.
Wright RS, Collins MG, Stoekenbroek RM, et al.: Effects of Renal Impairment on the Pharmacokinetics, Efficacy, and Safety of Inclisiran: An Analysis of the ORION-7 and ORION-1 Studies. Mayo Clinic Proceedings 2020; 95 (1): 77–89 CrossRef MEDLINE
10.
Wright RS, Ray KK, Raal FJ, et al.: Pooled Patient-Level Analysis of Inclisiran Trials in Patients With Familial Hypercholesterolemia or Atherosclerosis. Journal of the American College of Cardiology 2021; 77 (9): 1182–93 CrossRef MEDLINE
11.
Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al.: 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal 2020; 41 (1): 111–88 CrossRef MEDLINE
12.
Bowman L, Mafham M, Preiss D, et al.: A Randomized Trial Assessing the Effects of Inclisiran on Clinical Outcomes Among People With Cardiovascular Disease. 2021. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT03705234 (last accessed on 7 June 2020).
1.Pinkosky SL, Newton RS, Day EA, et al.: Liver-specific ATP-citrate lyase inhibition by bempedoic acid decreases LDL-C and attenuates atherosclerosis. Nature Communications 2016; 7 (1): 13457 CrossRef MEDLINE PubMed Central
2.Ballantyne CM, Banach M, Mancini GBJ, et al.: Efficacy and safety of bempedoic acid added to ezetimibe in statin-intolerant patients with hypercholesterolemia: A randomized, placebo-controlled study. Atherosclerosis 2018; 277: 195–203 CrossRef MEDLINE
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4.Ballantyne CM, Laufs U, Ray KK, et al.: Bempedoic acid plus ezetimibe fixed-dose combination in patients with hypercholesterolemia and high CVD risk treated with maximally tolerated statin therapy. European journal of preventive cardiology 2020; 27 (6): 593–603 CrossRef MEDLINE PubMed Central
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12.Bowman L, Mafham M, Preiss D, et al.: A Randomized Trial Assessing the Effects of Inclisiran on Clinical Outcomes Among People With Cardiovascular Disease. 2021. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT03705234 (last accessed on 7 June 2020).

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