ArchivDeutsches Ärzteblatt11/2000Multiple endokrine Neoplasie Typ 1: Stand der Diagnostik und Tumorprävention

MEDIZIN: Aktuell

Multiple endokrine Neoplasie Typ 1: Stand der Diagnostik und Tumorprävention

Dtsch Arztebl 2000; 97(11): A-698 / B-569 / C-535

Simon, Babette; Bartsch, Detlef; Rieder, Harald; Joseph, Klaus; Rothmund, Matthias; Arnold, Rudolf

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LNSLNS Die multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN1) ist ein autosomal-dominant vererbtes Syndrom, das durch syn- oder metachrones Auftreten von Tumoren vorzugsweise der Nebenschilddrüsen, des endokrinen Pankreas und Duodenum sowie der Hypophyse charakterisiert ist. Die Prädisposition für MEN1 beruht auf Keimbahnmutationen im MEN1-Gen (Chromosomenregion 11q13). Nach Identifizierung des Gendefekts bei Erkrankten kann Risikopersonen ein genetischer Test angeboten werden. Im Hinblick auf eine effiziente Tumorvorsorge sollten bisher nicht erkrankte Mutationsträger gezielten Vorsorgeprogrammen zugeführt werden. Nichtanlageträgern können die belastenden MEN1-Vorsorgeuntersuchungen erspart bleiben. Bei der Seltenheit der Erkrankung und der Vielschichtigkeit der Organmanifestationen erscheint es sinnvoll, die Betreuung in dafür interdisziplinär spezialisierten Zentren durchzuführen.
Schlüsselwörter: Multiple endokrine Neoplasie Typ 1, neuroendokrine Tumoren, Tumorsuppressorgen, MEN1Gen, prädiktive Gendiagnostik


MEN Type 1: Genetics and Clinical Management
Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) is an autosomal dominant tumor syndrome characterized by the synchronous or metachronous occurrence of tumors of the parathyroid glands, endocrine pancreas and duodenum, and anterior pituitary. The gene responsible for the disease, called MEN1, has recently been isolated (chromosome 11q13), and germline mutations have been identified in affected MEN1 patients. The detection of germ-line mutations in MEN1 patients allows a reliable predictive diagnosis in persons at risk for MEN1 within their families. Attention and resources can be focused on carriers of the mutant gene who should be enrolled in a clinical screening program to enable early detection and effective treatment of MEN1-associated tumors. Exclusion of family members not carrying the mutated MEN1 gene spares unnecessary clinical screening tests. The rarity and complexity of the disease argue for the management of MEN1 family members in specialized interdisciplinary centres.
Key words: Multiple endocrine neoplasia Type 1, endocrine tumors, tumor suppressor gene, MEN1 gene, predictive genetic testing


Die Diagnose der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN1) gilt als gesichert, wenn in mindestens zwei der möglicherweise betroffenen Organe typische Veränderungen nachgewiesen werden (Tabelle). Angehörige einer MEN1-Familie, bei denen nur der Befall eines Organs nachweisbar ist, gelten ebenfalls als MEN1-Patienten. Typisch sind multizentrische endokrine Tumoren, die zu komplexen klinischen Manifestationen führen können (Tabelle) (6, 10, 14, 29, 42). Die Prävalenz wird mit 0,02 bis 0,2/1 000 Personen angegeben (20), die Penetranz beträgt bis zum Alter von 50 Jahren über 90 Prozent. Die Nebenschilddrüsen sind mit 90 bis 100 Prozent am häufigsten betroffen. Die Symptome des Hyperparathyreoidismus sind in der Regel mild (20, 44). Im Gegensatz zum sporadischen Hyperparathyreoidismus, der sich erst ab dem mittleren Lebensalter manifestiert, lassen sich eine Hyperkalzämie und eine Erhöhung des Parathormonspiegels bei MEN1-Patienten durchschnittlich bereits im Alter von 19 Jahren nachweisen. Veränderungen des endokrinen Pankreas und des Duodenum stellen mit 30 bis 80 Prozent die zweithäufigste Manifestation des MEN1-Syndroms dar (24, 31, 33, 43). Meist finden sich nebeneinander mehrere Tumoren, bei denen immunhistochemisch häufig ein Hormon dominiert und das klinische Syndrom bestimmt. Am häufigsten kommt es zur Entwicklung von Gastrinomen, die bei Patienten mit MEN1-assoziiertem Zollinger-Ellison-Syndrom häufig solitär oder multipel im proximalen Duodenum liegen (Abbildung 1) (10, 29). Der häufigste funktionelle Tumor im Pankreas ist das Insulinom, welches bei etwa 30 Prozent der MEN1-Patienten beobachtet wird. Nichtfunktionelle Pankreastumoren können über Jahrzehnte asymptomatisch bleiben und erst durch die Folgen der Tumorexpansion auffallen. Die Frühdiagnose der Tumoren ist biochemisch möglich und kann der bildgebenden Diagnostik vorausgehen (32, 33, 36). Über die Hälfte der duodenalen Tumoren sind zum Zeitpunkt der Diagnose maligne und stellen bei MEN1-Patienten die häufigste Todesursache dar (20, 31, 33, 35). Hypophysenveränderungen, meist Mikroadenome, zeigen typischerweise die Symptome der Hormonüberproduktion oder verdrängenden Tumorwachstums. Die Suche nach entsprechenden Veränderungen anhand biochemischer Untersuchungen ermöglicht eine frühe Diagnose und Therapie zur Vermeidung irreversibler metabolischer Veränderungen und tumorbedingter lokaler Komplikationen (30). Zusätzlich zu den Tumoren in den Nebenschilddrüsen, dem Pankreas und Duodenum sowie der Hypophyse können sich neuroendokrine Tumoren in Thymus, Lunge, Magen und Ileum entwickeln. Ihr biologisches Verhalten unterscheidet sich nur wenig von dem sporadischer Formen. Ein malignes Verhalten zeigen besonders die neuroendokrinen Tumoren (Karzinoide) der Lunge und des Thymus. Gelegentlich kommen auch Tumoren der Schilddrüse sowie Lipome vor, seltener Tumoren der Nebennieren (5, 6, 8, 9, 13, 28, 31, 34, 37, 42, 44).
Molekulargenetische Grundlagen
Ein wichtiger Schritt bei der Aufdeckung des zugrunde liegenden Gendefekts war 1988 die Identifizierung des MEN1-Locus auf dem langen Arm von Chromosom 11 (11q13) (17). Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass Tumoren von MEN1-Patienten im Bereich des MEN1-Locus Allelverluste aufweisen, wobei das Allel des gesunden Elternteils betroffen war (38). Diese Eigenschaften unterstützten das "Zwei-Treffer-Modell" von Knudson (15), das zusätzlich zu dem genetischen Alleldefekt den somatischen Allelverlust eines TumorSuppressor-Gens als entscheidenden Schritt in der Pathogenese erblicher Tumoren postuliert (Grafik 1). 1997 gelang es durch den Nachweis von Mutationen in MEN1-Familien das MEN1-Gen zu identifizieren (7, 19). Das MEN1-Gen erstreckt sich über 9 kb (Kilobasen) und umfasst zehn Exons, wobei Exon 1 und der distale Teil von Exon 10 nicht kodierend sind. Das ubiquitär exprimierte, 2,8 kb große MEN1-Transkript kodiert ein Protein bestehend aus 620 Aminosäuren (Menin), dessen Funktion noch unklar ist. Die beschriebenen Mutationen im MEN1-Gen sind über die Exons 2 bis 10 verstreut, einzelne liegen auch in Introns. Das Mutationsspektrum umfasst hauptsächlich Nonsense- und Frameshift-Mutationen, die zu einem Translationsstopp und damit einem verkürzten Protein führen. Weniger häufig finden sich Missense-Mutationen und Inframe-Deletionen (1, 3, 19). In Analogie zu anderen hereditären Tumoren ist anzunehmen, dass die MEN1-Keimbahnmutation den initialen Defekt darstellt und über die Akkumulation weiterer genetischer Veränderungen die endokrinen Tumoren entstehen.
Diagnostische Verfahren
Neben dem für MEN1 typischen Organbefall können aus der Familienanamnese weitere Hinweise auf ein MEN1-Tumorsyndrom gewonnen werden. Es muss unterschieden werden zwischen einem prädiktiven Gentest und der klinischen Diagnostik. Der prädiktive Gentest gibt bei Risikopersonen (Verwandte, die aufgrund des Erbgangs innerhalb der Familie die ursächliche Mutation geerbt haben können) darüber Auskunft, ob die Erbanlage für MEN1 vorhanden ist. Wann und mit welchem klinischen Bild die Erkrankung tatsächlich auftreten wird, kann nicht vorausgesagt werden. Die Diagnose wird durch klinische Untersuchungen gestellt. Durch den prädiktiven Gentest können jedoch klinische Kontrolluntersuchungen auf die tatsächlichen Anlageträger beschränkt bleiben.
Molekulargenetische Ermittlung von Genträgern
Zur Identifizierung der Genträger unter Risikopersonen ist eine direkte und indirekte Genotypdiagnostik möglich. Jeder prädiktiven Diagnostik muss eine humangenetische Beratung vorausgehen. Wegen der weitreichenden Konsequenzen sollte eine prädiktive Diagnostik zur Vermeidung denkbarer Fehler oder Verwechslungen anhand einer zweiten Blutprobe bestätigt werden.
Die direkte Genotypanalyse (Nachweis der Mutation im MEN1-Gen) erfolgt aufgrund der großen Zahl möglicher Mutationen häufig zweistufig, indem eine Suchmethode vorgeschaltet wird (beispielsweise SSCP [single strand conformation polymorphism], ddF [Dideoxy-Fingerprinting]). Anschließend werden auffällige Genabschnitte durch Sequenzierung überprüft (Abbildung 2). Erbringt die Suchmethode keine Auffälligkeiten, so wird die kodierende Region des MEN1-Gens einschließlich der Exon/Intron-Übergänge direkt sequenziert. Die Identifizierung einer MEN1-Mutation bei einem Indexpatienten erlaubt eine verlässliche prädiktive Diagnose bei verwandten Risikopersonen (Abbildung 3) (4).
Die indirekte Genotypanalyse (Kopplungsuntersuchung) wird eingesetzt, wenn der Gendefekt bei einem Indexpatienten mit typischem klinischen Bild anhand direkter Genotypanalyse nicht nachgewiesen werden kann und die Familie für eine Kopplungsuntersuchung geeignet ist. Hier wird die Segregation polymorpher DNAMarker, die den MEN1-Locus zu beiden Seiten flankieren, in der Familie untersucht. Die Identifizierung des Haplotyps, der mit MEN1 segregiert, erfordert Analysen von mindestens zwei betroffenen Familienmitgliedern (18). Bei jeder indirekten Genotypdiagnostik verbleibt durch die Möglichkeit der Rekombination eine gewisse Restunsicherheit.
Biochemische Screeningverfahren
Die Untersuchungen erfolgen bei Genträgern und Risikopersonen ab dem 16. Lebensjahr in zweijährlichen Intervallen (Grafik 2 und Textkasten). Das Alter, in dem biochemische Tests von negativ zu positiv konvertieren, liegt bei 14 bis 18 Jahren. Anlageträger können in der Regel vor Ausbruch der Erkrankung biochemisch erkannt werden (21, 33). Hyperkalzämie und erhöhtes Parathormon weisen auf einen primären Hyperparathyreoidismus hin. Bei Hypophysen-Veränderungen ist vorrangig der Nachweis von Prolaktin oder Wachstumshormon (GH) wegweisend. Die frühe Diagnose MEN1-assoziierter Pankreas- und Duodenaltumoren basiert auf biochemischen Untersuchungen, die dem radiologischen oder sonographischen Nachweis um etwa fünf Jahre vorausgehen können (32, 33, 36). Bei jungen MEN1-Patienten ist die Bestimmung von Markern für endokrine Tumoren wie Chromogranin A im Serum mit einer Sensitivität von bis zu 60 Prozent am zuverlässigsten (24, 33, 43). Der Zeitpunkt der Diagnose von endokrinen Pankreas- und Duodenaltumoren bei MEN1 kann durch den Einsatz standardisierter Mahlzeit-Stimulationstests mit Messung von Pankreatischem Polypeptid (PP) und Gastrin im Serum noch vorverlegt werden (32, 33). Bei asymptomatischen und biochemisch unauffälligen MEN1-Verwandten ist Pankreatisches Polypeptid ein sehr sensitiver Marker und weist im Alter von 25 Jahren in 75 Prozent der Fälle auf einen Pankreastumor hin. Die Überwachung hinsichtlich der Entwicklung eines Cushing-Syndroms sollte durch Analyse von Urin-Kortisol und Plasma-ACTH erfolgen. Erhöhung von menschlichem Choriongonadotropin (HCG) alpha und beta können Indikatoren für maligne Transformation sein (27).
Bildgebende Diagnostik
Bei begründetem klinischen Verdacht auf ein MEN1-Syndrom bietet sich als sensitives bildgebendes Verfahren die Ganzkörper-Somatostatinrezeptor-Szintigraphie an. Ergänzt wird die Szintigraphie durch Sonographie, Endosonographie, Angio-Computertomographie und/oder Magnetresonanztomographie (2, 22, 39). Die Erkennung durch bildgebende Verfahren setzt allerdings eine Mindestgröße der Tumoren in Hypophyse, Nebenschilddrüsen und Pankreas voraus.
Genetische Beratung und Empfehlungen zur Vorsorge
Der genetischen Diagnostik bei Familienangehörigen von MEN1-Patienten hat eine genetische Beratung vorauszugehen (siehe Richtlinien der Bundes­ärzte­kammer, Dt Ärztebl 1998; 95: A-1396-1403 [Heft 22]).
Im Rahmen der genetischen Beratung werden die Möglichkeiten und Konsequenzen der prädiktiven Diagnostik mit der betreffenden Familie besprochen. Die molekulargenetische Diagnostik sollte nach dem derzeitigen Wissensstand bei asymptomatischen Risikopersonen erst ab dem 16. Lebensjahr durchgeführt werden, wenn die klinischen Vorsorgeuntersuchungen beginnen. Ein systematisches Vorsorgeprogramm gewährleistet am ehesten die frühzeitige Diagnose MEN1-assoziierter Erkrankungen bei Risikopersonen (16). Ein Konsensus zur Vorsorge wird derzeit von der Deutschen MEN1-Studiengruppe erarbeitet. Ist bei einer Risikoperson die in der Familie entdeckte MEN1-Mutation nicht nachzuweisen, kann diese aus dem Vorsorgeprogramm entlassen werden.
Therapeutische Strategien und Nachsorge
Die Therapie und Nachsorge bei nachgewiesenen Tumoren erfolgt kurativ oder palliativ nach chirurgischen und internistischen Richtlinien. Darüber hinaus müssen die bei MEN1-Patienten auftretenden Zweiterkrankungen bedacht und das Nachsorgeprogramm analog zu dem oben erwähnten Vorsorgeprogramm darauf ausgerichtet werden. Der Hyperparathyreoidismus ist eine Indikation für eine chirurgische Therapie, wobei Zeitpunkt und Ausmaß der Resektion kontrovers diskutiert werden. Eine präoperative Lokalisation ist nicht notwendig (12, 22). Das häufigste Verfahren ist eine subtotale Parathyreoidektomie. Alternativ kann eine totale Parathyreoidektomie mit Autotransplantation durchgeführt werden. Die Behandlung von Hypophysentumoren erfolgt medikamentös, operativ oder strahlentherapeutisch. Die häufigen Prolaktinome werden erfolgreich mit Dopaminagonisten zur Reduktion der Prolaktinspiegel und Tumorgröße behandelt. Selten ist eine neurochirurgische Therapie oder Bestrahlung notwendig (26). Bei Patienten mit Akromegalie wird primär die Operation angestrebt. Bei postoperativ persistierender Hypersekretion werden langwirkende Somatostatinanaloga oder Strahlentherapie eingesetzt (25). Die seltenen Corticotropinome werden in der Regel transsphenoidal reseziert, wobei große invasive Tumoren bestrahlt werden können (23). Das Hauptaugenmerk ist auf die Pankreas- und Duodenaltumoren gerichtet, die das Risiko der malignen Entartung bergen. Tumorgröße und Hormonprofil sind allerdings unzuverlässige Kriterien für eine maligne Entartung. Die chirurgische Entfernung wird zumindest bei jungen MEN1-Patienten von einigen, jedoch nicht allen Experten als die einzige Methode der Vermeidung einer späteren Metastasierung angesehen. Das anzustrebende operative Verfahren bei MEN1-assoziierten Gastrinomen ist die von Thompson empfohlene Operation (40, 41) (Abbildung 4). Bei Insulinomen ist die Enukleation von Kopftumoren, bei Tumoren im Korpus- und Schwanzbereich die Linksresektion zu empfehlen (40, 41). Allerdings können trotz dieser Maßnahmen später erneut neuroendokrine Pankreastumoren auftreten. Darüber hinaus findet man in Resektionspräparaten nicht selten zuvor unerkannte Mikroadenome. Eine totale Pankreatektomie dürfte allerdings nach gegenwärtigem Kenntnisstand eine Übertherapie darstellen. Eine symptomatische Therapie mit Protonenpumpeninhibitoren wird präoperativ zur Vermeidung säurebedingter Komplikationen bei Gastrinomen eingesetzt oder ist bei bereits eingetretener Metastasierung eines Gastrinoms zwingend. Die radiologisch-interventionelle Embolisation kann Tumorvolumen und exzessive Hormonspiegel durch hepatische Metastasen reduzieren, wobei Somatostatinanaloga, Interferon alpha und Chemotherapeutika einen additiven Effekt haben können (11).
Registrierung von MEN1-Patienten
Die Patienten sollten mit ihrem Einverständnis in das nationale Register der deutschen MEN1-Studiengruppe zur Erfassung von MEN1-Erkrankungen und zur Erfahrungssammlung des seltenen Krankheitsbildes aufgenommen werden. Informationen hierzu sowie zu den betreuenden Zentren, weiterführende Literaturhinweise sowie Informationen für Patienten finden sich auf einer speziell eingerichteten Internet-Seite (siehe Verweis am Textende).


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A-698-704 [Heft 11]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.


Weitere Informationen im Internet www.uni-marburg.de/gastro/MEN1


Anschrift für die Verfasser
Priv.-Doz. Dr. med. Babette Simon
Zentrum für Innere Medizin
Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie
Philipps-Universität Marburg
35033 Marburg
E-Mail: simonb@mailer.uni-marburg.de


1 Zentrum für Innere Medizin, Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie (Leiter: Prof. Dr. med. Rudolf Arnold)
2 Zentrum für Operative Medizin (Leiter: Prof. Dr. med. Matthias Rothmund)
3 Abteilung für Klinische Genetik (Leiterin: Prof. Dr. med. Helga Rehder)
4 Zentrum für Radiologie, Abteilung für Nuklearmedizin (Leiter: Prof. Dr. med. Klaus Joseph) PhilippsUniversität, Marburg


Tabelle
Organmanifestationen und Symptomatik bei MEN1
Organveränderung Häufigkeit (%) Hormon Klinik
Nebenschilddrüsen > 90 Parathormon Primärer Hyperparathyreoidismus
(Vier-Drüsen-Hyperplasie)
Endokrines Pankreas und Duodenum 30-80
(Multiple Mikroadenome
Einzelne Makroadenome
Maligne Tumoren)
- Gastrinom Gastrin Zollinger-Ellison-Syndrom
- Insulinom Insulin Hypoglykämie-Syndrom
- Vipom VIP Verner-Morrison-Syndrom
- Glukagonom Glukagon Glucagonom-Syndrom
- Ppom Pankreatisches Polypeptid Funktionell inaktiv
- Somatostatinom Somatostatin Funktionell inaktiv
Adenohypophyse 30-65
(Mikro-/Makroadenome)
- Prolaktinom Prolaktin Akromegalie
- GTHom Wachstumshormon (GH) Amenorrhö, Hypogonadismus,
Galaktorrhö
- ACTHom ACTH Cushing-Syndrom
- Nichtfunktionelles Adenom Hypophyseninsuffizienz, Gesichts feldausfälle
Seltenere Tumoren
- Neuroendokrine Tumoren (Karzinoid) Serotonin Karzinoid-Syndrom
- Schilddrüsentumoren
- Dermale Tumoren
- Nebennierentumoren Meist funktionell inaktiv


Abbildung 1: a) Somatostatinrezeptor-Szintigraphie. Lokalisation eines Gastrinoms durch pathologische Mehranreicherung in Projektion auf den Pankreaskopf. b) Intraoperativer Ultraschall und c) intraoperativer Situs eines Gastrinoms in der Duodenalwand.


Pathogenese MEN1-assoziierter Tumoren. Erster Treffer: Ein defektes (mutiertes) MEN1-Allel wird nach den Mendelschen Regeln vererbt und liegt damit in jeder Körperzelle vor. Der zweite Treffer besteht im Verlust des gesunden Allels als somatisches Ereignis im jeweiligen betroffenen Organ und führt über den Verlust der Tumorsuppressor-Funktion von Menin zur Initiierung der Tumorentstehung.


Abbildung 2: a) Verlust der Heterozygotie (LOH) auf Chromosom 11q13 in einem Vipom eines MEN1Patienten (F5II1), nachgewiesen durch Reduktion des Markers PYGM in der Tumor-DNA (T) im Vergleich zur Blut-DNA (N).
b) SSCP-Analyse von Exon 3 mit Nachweis einer Variante (Pfeil) in der Blut-DNA des MEN1-Patienten (F5II1) im Vergleich zu einem Nichtanlageträger (K) als Hinweis auf eine MEN1-Mutation. Die Methode der SSCP (single strand conformation polymorphism) basiert auf der Veränderung der Konformation von DNAEinzelstrangfragmenten durch Sequenzveränderung und dadurch bedingter unterschiedlicher elektrophoretischer Mobilität. Varianten werden im Vergleich zur Migration normaler PCR-Produkte identifiziert. c) Die DNASequenzierung bestätigt, dass die Variante in F5II1 durch eine Missense-Mutation CAG zu CGG im Codon 168 (reverser Strang) mit Aminosäurenaustausch von Leucin zu Prolin (L168P) bedingt ist. Reproduziert mit Genehmigung der Society of Endocrinology, UK.


Abbildung 3: Stammbaum der Familie des MEN1-Patienten aus Abbildung 2 und Ergebnisse der prädiktiven Diagnostik. Die PCR-Amplifikation von Exon 3 erbrachte ein 197 Basenpaar großes (bp) Fragment. Die Mutation L168P führt zu einer neuen Erkennungsstelle für die Restriktionsendonuklease SmaI. SmaI-Spaltung des Amplifikationsprodukts erzeugt bei heterozygoten Familienmitgliedern zwei zusätzliche, sich überlagernde Fragmente von 97 bp und 100 bp. M = Marker, K = Kontrolle. Entnommen aus: Bartsch et al.: Keimbahnmutationen im MEN1-Gen: Basis für prädiktives genetisches Screening und klinisches Management von MEN1-Familien. DMW 1998, 123: 1535-1540.


Flussdiagramm für das biochemische Vorsorgeprogramm bei MEN1-Mutationsträgern.

Angewandte biochemische, funktionelle und bildgebende Untersuchungsmethoden
- Biochemische Marker (alle 2 Jahre):
Nebenschilddrüsen: Kalzium, intaktes Parathormon
Endokrines Pankreas/Duodenum: Glukose, Insulin, Proinsulin, Gastrin, Glukagon, VIP, Chromogranin A, Pankreatisches Polypeptid (PP), a- und b-HCG
Hypophyse: Prolaktin, GH, IGF-1, ACTH, Kortisol
Weitere: Calcitonin, Serotonin, U-5-HIES, Aldosteron, U-Katecholamine
- Biochemische Funktionstests (alle 2 Jahre):
560 kcal-Mahlzeit-Stimulationstest (Gastrin, PP)
Bei Verdacht auf Insulinom: Hungerversuch
Bei Verdacht auf Gastrinom: Sekretin-Test
Wenn pathologisch: Tumorlokalisationsdiagnostik:
Somatostatinrezeptorszintigraphie
CT Abdomen
Endosonographie
Operative Exploration
- Bildgebende Diagnostik (alle 4 Jahre):
Sonographie Abdomen und Hals
MRT Hypophyse
CT Abdomen und Thorax
Gastroskopie


U, Urin; 5-HIES, 5-Hydroxyindol-Essigsäure; HCG, menschliches Choriongonadotropin; GH, Wachstumshormon; VIP, Vasoaktives intestinales Polypeptid


Abbildung 4: Operationsverfahren beim Zollinger-Ellison-Syndrom nach Thompson (38): (1) Distale Pankreatektomie, (2) Enukleation von isolierten neuroendokrinen Tumoren im Pankreaskopf, (3) Duodenotomie und Exzision von neuroendokrinen Tumoren sowie (4) regionale Lymphknotendissektion.

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