ArchivDeutsches Ärzteblatt21/2021Genbasierte Impfstoffe: Gute Argumente gegen Skepsis

MEDIZINREPORT

Genbasierte Impfstoffe: Gute Argumente gegen Skepsis

Wiehl, Martin

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Die Wirkung der in der Coronapandemie eingesetzten Impfstoffe basiert auf dem Einbringen von viraler genetischer Information in die menschlichen Zellen. Mancher befürchtet, dass das Genmaterial in das menschliche Genom eingebaut werden könnte. Theoretisch ist dies tatsächlich möglich, Gesundheitsgefahren sehen Experten darin aber nicht.

Genbasierte Impfstoffe enthalten genetische Informationen, die den Körperzellen zur Herstellung des S-Proteins von SARS-CoV-2 dienen. Dadurch wird das Immunsystem angeregt, Antikörper und T-Zellen gegen das Virus zu bilden. Foto: Science Photo Library/DESIGN CELLS
Genbasierte Impfstoffe enthalten genetische Informationen, die den Körperzellen zur Herstellung des S-Proteins von SARS-CoV-2 dienen. Dadurch wird das Immunsystem angeregt, Antikörper und T-Zellen gegen das Virus zu bilden. Foto: Science Photo Library/DESIGN CELLS

Gegen das Coronavirus SARS-CoV-2 kommen erstmals mRNA-Vakzine zum Einsatz. Und auch die Vektorimpfstoffe basieren auf dem neuartigen Ansatz, virales Erbgut mithilfe eines gentechnisch veränderten Virusvektors in die menschlichen Zellen einzuschleusen.

Trotz der in den Zulassungsstudien nachgewiesenen Wirksamkeit und Sicherheit der Vakzine kam schnell der Vorwurf auf, es handele sich um „genmanipulierte Impfstoffe“, die das menschliche Erbgut verändern würden. Als größtes vermeintliches Risiko der neuen Impfstoffe wurde die Befürchtung formuliert, dass sich die in den Impfstoffen enthaltenen Genabschnitte des Virus in die menschliche DNA integrieren und dort unabsehbaren Schaden anrichten könnten. Tatsächlich verfügen menschliche Zellen in bestimmten Entwicklungsstadien über Mechanismen, die dazu führen können, dass RNA in den Zellkern gelangt, transkribiert und anschließend integriert wird. Das sehe man nicht zuletzt daran, dass das menschliche Genom zu einem guten Teil auch virale genetische Informationen enthalte, erklärt Prof. Dr. med. Leif Erik Sander, Leiter der Forschungsgruppe Infektionsimmunologie und Impfstoffforschung an der Berliner Charité.

Integration ohne Relevanz

Die Wahrscheinlichkeit, dass tatsächlich virale RNA in das menschliche Genom eingebaut werde, sei möglicherweise gering. Es stelle sich aber darüber hinaus die Frage nach der Relevanz dieser theoretischen Möglichkeit, so Sander weiter. Viel wichtiger sei, was denn selbst in diesem unwahrscheinlichen Fall die Konsequenz wäre: Die Muskelzellen im Oberarm seien nicht dafür bekannt, dass sie sich häufig teilen würden.

Zudem gingen Zellen, die mRNA für das virale Spike-Protein aufnähmen, vermutlich zugrunde oder würden von Immunzellen abgeräumt. „Das bedeutet insgesamt, dass die Gesundheitsgefahr, die von einer Aufnahme viraler mRNA in die Zelle ausgeht, praktisch gleich null ist“, erklärt Sander und betont: „Eine pathologische Wertigkeit ist nicht zu erkennen – sowohl eine Tumorentstehung als auch eine Keimbahnschädigung ist meiner Meinung nach damit praktisch auszuschließen.“ Zum weiteren Verständnis der tatsächlichen Zusammenhänge erläutert er: „Wenn es so wäre, dass die Integration von mRNA eine Gefahr darstellt, dann müssten wir auch sagen, dass jede harmlose Virusinfektion in dieser Hinsicht problematisch sein kann.“ Dies sei aber auch vor dem Hintergrund eine unbegründete Sorge, dass in der menschlichen Zelle zu jeder Zeit eine große Menge eigener mRNA präsent sei: „Wieso sollte dann ausgerechnet die Spike-mRNA, die für 2 Tage im Oberarmmuskel sitzt, langfristige Probleme bereiten?“

Auch von den Nanolipiden, die für die Stabilität und nachhaltige Wirksamkeit der mRNA-Vakzine sorgen, sieht Sander keine Probleme ausgehen. Sie stellen die Voraussetzung für die Aufnahme der mRNA in die Zellen dar, indem sie kurzfristig mit der Zellmembran fusionieren. Da diese aber ständig ausgetauscht werde, gehe er davon aus, dass auch die Lipide nach kurzer Zeit wieder abgebaut sind.

Auch hinsichtlich der Besorgnis, ob die neuartigen genbasierten Impfstoffe – möglicherweise in Kombination mit Hilfs- und Begleitstoffen – zur Entstehung von Autoimmunprozessen beitragen könnten, gibt Sander zumindest für die mRNA-Impfstoffe Entwarnung und verweist auf die weltweit gut funktionierende Pharmakovigilanz.

Signal wäre aufgefallen

Diese hätte bei mehreren 100 Millionen verabreichten Impfdosen ein Signal erkannt. „Zur Auslösung einer Autoimmunreaktion gehört auch immer eine genetische Veranlagung“, fügt er ergänzend hinzu: „So müssen im Antikörper- und T-Zell-Repertoire Klone vorliegen, die aktiviert werden können. Außerdem bedarf es einer bestimmten Konstellation, dass zudem noch Mechanismen der Toleranz durchbrochen werden, sodass es überhaupt zu einer Autoimmunreaktion kommen kann.“

Diese Gemengelage scheint allerdings bei den beobachteten Fällen an ungewöhnlich lokalisierten Thrombosen, zum Beispiel Sinusvenenthrombosen, mit Thrombozytopenie (TTS) vorgelegen zu haben, die nach Gabe von adenoviralen Vektorimpfstoffen aufgetreten sind. Hinweise darauf, dass die gegen COVID-19 eingesetzten Vektorimpfstoffe aufgrund ihres genetischen Anteils Probleme verursachen könnten, gibt es dagegen nicht. Zwar gilt auch hier: Grundsätzlich ist der Einbau von Erbgut aus Adenoviren und damit ebenfalls aus adenoviralen Vektoren prinzipiell und zufällig möglich, wenn es – ebenfalls zufällig – zu DNA-Brüchen in der menschlichen Erbsubstanz und einer konsekutiven Reparatur kommt.

„Nach aktuellem Stand der Wissenschaft sind dies allerdings ganz seltene Ereignisse und in ihrer Häufigkeit viel seltener als Mutationen, wie sie permanent und natürlicherweise und ohne nachteilige Folgen während des Lebens in Körperzellen auftreten“, betont Prof. Dr. med. Stefan Kochanek, Direktor der Abteilung für Gentherapie am Universitätsklinikum Ulm. Man könne auch mit Sicherheit ausschließen, dass es zu einer Veränderung von Keimzellen durch den Impfvektor kommen könnte.

Im Unterschied zu bestimmten anderen Viren verfügten Adenoviren außerdem nicht über die Fähigkeit, ihre genetischen Informationen aktiv in das Genom der Wirtszellen einzubringen. „Als Genfähren für die langfristige Produktion von therapeutischen Proteinen in sich teilenden Zellen haben sich Adenoviren als ungeeignet erwiesen“, so Kochanek: „Reverse Transkriptase und Integrase, wie sie zum Beispiel HIV eigen sind, gehören nicht zu ihrem Instrumentarium. Aber auch in Zellen, die sich nicht oder nur sehr selten teilen, können Adenovirus-Vektoren wegen ihrer grundsätzlichen Immunogenität nicht lange verbleiben.“

Und da das für die Impfung verwendete Adenovirus auf genetischer Ebene vermehrungsuntauglich gemacht wurde, könne es in den betreffenden Zellen nicht repliziert werden. Es sei somit davon auszugehen, dass mit dem Impfvirus modifizierte Zellen innerhalb weniger Wochen wegen einer eintretenden Immunantwort gegen das Impfantigen durch die immunologische Abwehrreaktion des Körpers abgeräumt werden.

Da bei den Vektorimpfstoffen den Adenoviren ihre Replikationsfähigkeit genommen wurde, sei auch die Wahrscheinlichkeit einer Einbringung genetischer Informationen in das menschliche Genom nochmals weiter reduziert – auch gegenüber einer natürlichen Infektion mit Adenoviren.

Keine Probleme bei Erkältungen

Hinzu kommt: Bei der Häufigkeit von Infektionen mit den über 80 verschiedenen bekannten Adenovirus-Typen hätten Probleme auffallen müssen. Es gebe aber keinerlei epidemiologische Hinweise auf eine erhöhte Inzidenz maligner Erkrankungen aufgrund von natürlichen Adenovirus-Infektionen, so Kochanek. Selbst eine Lebenszeitprävalenz dieser Infektionen von über 50 % und ein geschätzter Anteil an allen erkältungsbedingten Infektionen in Höhe von etwa 10 % habe keine entsprechenden Signale hervorgebracht.

Bislang hat sich das bereits in den Zulassungsstudien dokumentierte gute Sicherheitsprofil der neuartigen Impfstoffe auch in der breiten Anwendung millionenfacher Impfungen bestätigt. Die Priorisierung der Impfungen gegen SARS-CoV-2 hat sich dabei in zweierlei Hinsicht als glücklich erwiesen. Die bevorzugte Immunisierung der besonders vulnerablen älteren Bevölkerung hat zu einem spürbaren Rückgang an COVID-19-bedingten Hospitalisierungen und Todesfällen geführt.

Erste Sicherheitssignale für Vektorimpfstoffe ergaben sich aus seltenen Fällen von TTS – insbesondere bei Frauen unter 60 Jahren. Die Anzahl dieser Fälle – anfangs ging man davon aus, dass es sich vor allem um Sinusvenenthrombosen handelt – wies mit dem 10- bis 40-Fachen der Hintergrundinzidenz auf einen Zusammenhang mit der Impfung hin (Kasten).

Vor diesem Hintergrund ist die Pharmakovigilanz entscheidend, um das Ziel zu erreichen, möglichst breite Teile der Bevölkerung zu immunisieren. Zuständig für die Überwachung unerwünschter Effekte von Impfungen ist in Deutschland seit Jahren das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) als Einrichtung im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit (BMG).

Die neuartigen Impfstofftechnologien haben an der Überwachung nicht grundsätzlich etwas geändert: Das Instrumentarium der Pharmakovigilanz, Signale durch eingehende Verdachtsmeldungen frühzeitig zu erfassen, mit einer entsprechenden Hintergrundinzidenz abzugleichen, zu gewichten und einzuordnen, steht und wird auch aktuell in bewährter Weise angewendet.

„Denn klinische Studien der Phasen I-III sind nur begrenzt geeignet, um sehr seltene unerwünschte Ereignisse, Risiken in gefährdeten Bevölkerungsgruppen oder Wechselwirkungen mit anderen medizinischen Produkten und Impfstoffen zu erkennen“, erklärt Prof. Dr. rer. nat Klaus Cichutek, Präsident des PEI. Die Post-Marketing-Überwachung schließe auch die Lücke klinischer Studien, unerwünschte Ereignisse nach Impfungen auch dann frühzeitig korrekt interpretieren zu können, wenn ihre Zusammenhänge erst mit zeitlicher Verzögerung deutlich werden. Dabei komme es auch darauf an, das Zeitfenster zwischen einem bloßen Verdacht und einem tatsächlichen Sicherheitssignal möglichst klein zu halten. Schließlich gelte es, voreilige Fehlalarme ebenso zu vermeiden, wie es wichtig sei, tatsächlich bestätigte Sicherheitssignale frühzeitig allgemein zur Handlungsorientierung in der ärztlichen Praxis bekannt zu machen.

Während also die innovativen Impfstoffkonzepte keine neuen Anforderungen an die Arbeitsweise und routinemäßigen Abläufe in der Sicherheitsüberwachung stellen, macht sich allerdings das massiv angewachsene Arbeitspensum unter Pandemiebedingungen als enorme Herausforderung bemerkbar. Schließlich ist es historisch ein absolutes Novum, dass in so kurzer Zeit so viele Menschen mit – neuartigen – Vakzinen geimpft werden.

So ist nach mittlerweile über 40 Millionen Impfungen in Deutschland auch die Anzahl der Verdachtsmeldungen in die Höhe geschnellt. Bis Ende April 2021 erhielt das PEI bei einer Melderate von 1,7 Fällen pro 1 000 Impfdosen insgesamt 49 961 Einzelfallberichte zu Verdachtsfällen von Nebenwirkungen oder Impfkomplikationen nach Impfung mit COVID-19-Impfstoffen in Deutschland (1). Zum Vergleich: Über das ganze Jahr 2016 hinweg gingen beim PEI insgesamt 3 673 Einzelfallmeldungen in Bezug auf sämtliche damals in Deutschland zugelassenen Impfstoffe ein (2).

Die hohen Meldezahlen sind laut Cichutek auch darauf zurückzuführen, dass gerade bei neuen Impfstoffen wie jetzt gegen COVID-19 die Aufmerksamkeit sowohl bei Geimpften wie auch denen, die impfen, besonders hoch ist. Hinzu komme eine extrem schnelle mediale Verstärkung dieser Sensibilisierung, die sich durch die modernen digitalen Medien gegenüber früher noch weiter beschleunigt hat. Dem stehe aber auch ein wesentlich verbesserter und schnellerer fachlicher Austausch mit anderen nationalen und internationalen Einrichtungen gegenüber, die ebenfalls der Pharmakovigilanz verpflichtet sind, um Verdachtssignale frühzeitig abzugleichen, zu bestätigen oder zu verwerfen. Martin Wiehl

Daten zur Hintergrundinzidenz von Sinusvenenthrombosen

Im März 2021 wurden erstmals Fälle von seltenen Thrombosen berichtet, die im zeitlichen Zusammenhang mit der Impfung mit dem COVID-19-Vektorimpfstoff von AstraZeneca auftraten. Damals ging man noch davon aus, dass es sich dabei vor allem um Sinusvenenthrombosen handele (CSVT), die von einer Thrombozytopenie begleitet werden. Mittlerweile ist bekannt, dass die speziellen, von Thrombozytopenie begleiteten Thrombosen nicht nur in den Hirnvenen lokalisiert sein können und auch nach einer Impfung mit dem COVID-19-Vakzin von Johnson & Johnson auftreten können.

Ob es sich dabei um ein gehäuftes Auftreten im Zusammenhang mit der Impfung handelte, war anfangs schwer zu beurteilen, denn es gab kaum verlässliche epidemiologische Daten zur CSVT-Hintergrundinzidenz. Eine Gruppe von Wissenschaftlern, unter anderem des Instituts für angewandte Gesundheitsforschung Berlin und des Robert Koch-Instituts (RKI) untersuchte daraufhin, wie viele Fälle von CSVT in Deutschland vor Beginn der COVID-19-Impfungen auftraten (3). Ihre Ergebnisse haben sie als Preprint veröffentlicht, sie haben noch keinen Peer-Review-Prozess durchlaufen.

Analysiert wurden die Krankenkassendaten von rund 3,2 Millionen Versicherten aus den Jahren 2015–2019. Ergebnis: In den untersuchten Jahren lag die durchschnittliche jährliche CSVT-Inzidenz bei 1,9 pro 100 000 Personen (95-%-KI 1,4–2,3). Extrapoliert auf die Gesamtbevölkerung sind das etwa 1 300 Fälle pro Jahr.

Bei Frauen im Alter von 18–59 Jahren (2,4/100 000 (95-%-KI 1,5–3,4) war die Inzidenz höher als bei Männern im gleichen Alter (1,0/100 000 (95-%-KI 0,4–1,7). Bei den versicherten über 60 Jahren war die Inzidenz bei Frauen und Männern vergleichbar.

Die Zahl der Personen mit einer von Thrombozytopenie begleiteten CSVT war sehr gering, sie lag zwischen 0 und 2 pro Jahr, machte also bis zu 3 % der CSVT-Fälle aus. Auch die Mortalität der CSVT-Patienten war niedrig, sie variierte zwischen 0 % (n = 0) in 2016 und 7,7 % (n = 4) in 2015.

Mittlerweile wird für die nach COVID-19-Impfung mit einem Vektorimpfstoff auftretende schwere Nebenwirkung nur noch der Begriff Thrombose mit Thrombozytopenie (TTS) verwendet, da es sich nicht ausschließlich um CSVT handelt. Zudem unterscheidet sich die nach der Impfung beobachtete TTS, selbst wenn es sich dabei um eine Sinusvenenthrombose handelt, von den normalerweise in der Bevölkerung beobachteten CSVT-Fällen. Die Kombination aus Thrombose mit Thrombozytopenie plus hohe Konzentrationen von Antikörpern gegen Plättchenfaktor 4 (PF4) sowie eine starke Aktivierung von Thrombozyten in entsprechenden Tests (HIPA, PIPA) gilt als einmalig. Deshalb gibt es für dieses Krankheitsbild auch keine Hintergrundinzidenz, die zum Vergleich herangezogen werden könnte. nec

1.
Sicherheitsbericht des Paul-Ehrlich-Instituts, 7. Mai 2021; http://daebl.de/DM12.
2.
Bundesgesundheitsblatt 2019; 62: 450–61; https://doi.org/10.1007/s00103-019-02913-1.
3.
Jacob J, Klamroth R, Harder T, et al.: Incidence of cerebral venous sinus thrombosis in adults in Germany – a retrospective study using health claims data. Preprint vom 19. April 2021; doi: 10.21203/rs.3.rs-428469/v2 CrossRef
1.Sicherheitsbericht des Paul-Ehrlich-Instituts, 7. Mai 2021; http://daebl.de/DM12.
2.Bundesgesundheitsblatt 2019; 62: 450–61; https://doi.org/10.1007/s00103-019-02913-1.
3.Jacob J, Klamroth R, Harder T, et al.: Incidence of cerebral venous sinus thrombosis in adults in Germany – a retrospective study using health claims data. Preprint vom 19. April 2021; doi: 10.21203/rs.3.rs-428469/v2 CrossRef

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