ArchivDeutsches Ärzteblatt23/2021Diagnostik und Management endokriner Nebenwirkungen von Immuncheckpoint-Inhibitoren
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Hintergrund: Die immunbezogenen Nebenwirkungen von Immuncheckpoint-Inhibitoren (CPI) betreffen häufig auch das endokrine System und können beispielsweise bei nicht erkannter Hypophysitis tödlich sein. Ihre Abgrenzung zu tumorbedingten Veränderungen ist angesichts der teilweise unspezifischen Symptomatik oft schwierig.

Methode: Es wurde eine selektive Literaturrecherche in PubMed durchgeführt, internationale Empfehlungen fanden besondere Berücksichtigung.

Ergebnisse: Je nach Zielmolekül unterscheiden sich gebräuchliche CPI-Inhibitoren hinsichtlich der Inzidenzen von Autoimmunthyreopathie (4–16 %), Hypophysitis (0,1–18 %), Adrenalitis (0,7–8 %) und autoimmunem Diabetes mellitus (0–7,6 %). Typische klinische Warnsymptome und Laborkonstellationen einer Hypophysitis sind Abgeschlagenheit, Hyponatriämie und Kopfschmerzen. Ähnlich vieldeutig sind Symptome der Hypo- und Hyperthyreose und der primären Nebennierenrindeninsuffizienz. Der autoimmunbedingte Diabetes mellitus verläuft oft fulminant. Eine enge Überwachung (mindestens im Abstand des Applikationsintervalls) ist für eine Früherkennung endokriner CPI-Nebenwirkungen wichtig. In Zweifelsfällen ist bei Verdacht auf einen Hypokortisolismus eine Glukokortikoidsubstitution auch vor Abschluss weiterer endokriner Diagnostik erforderlich. Ein Pausieren oder Beenden der CPI-Therapie sind selten indiziert.

Schlussfolgerung: Die differenzialdiagnostische Berücksichtigung und die adäquate Behandlung immunvermittelter endokriner Nebenwirkungen betrifft angesichts der zunehmenden Betreuung von Patienten mit CPI-Therapie auch außerhalb von hochspezialisierten Zentren zahlreiche Ärzte verschiedenster Fachgebiete und sollte in Zusammenarbeit mit Endokrinologen erfolgen. Zum besseren Verständnis sollten angesichts der hohen Variabilität diese Nebenwirkungen für bisherige und zukünftige CPI-Inhibitoren weiter erfasst werden.

LNSLNS

Die Entwicklung von Immuncheckpoint-Inhibitoren (CPI) repräsentiert einen Meilenstein in der Onkologie. Die derzeit verwendeten CPIs nutzen im Wesentlichen zwei Zielmoleküle:

  • das zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Protein 4 (CTLA4)
  • die miteinander interagierenden Moleküle „programmed cell death-protein 1“ (PD-1) (auf T- und B-Lymphozyten, Monozyten) und PD-1-Liganden (vor allem PD-L1, auf Antigen-präsentierenden Zellen).

Aus physiologischer Sicht besitzen die Moleküle CTLA4 und PD-1/PD-L1 eine entscheidende Bedeutung bei der T-Zell-Regulation und bieten einen Schutz vor einer Überaktivierung des körpereigenen Immunsystems. Derzeit stehen verschiedene Antikörper gegen CTLA4 (Ipilimumab), PD-1 (Nivolumab, Pembrolizumab, Cemiplimab) und PD-L1 (Avelumab, Durvalumab, Atezolizumab) für unterschiedliche Indikationen (malignes Melanom, nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom, Nierenzellkarzinom, Hodgkin-Lymphom, Urothelkarzinom, Plattenepithelkarzinom) zur Verfügung. In Abhängigkeit von der Substanzklasse besteht jedoch die Gefahr für eine Reihe von schweren Nebenwirkungen, die auf eine Autoimmunreaktion zurückzuführen sind. Solche immunvermittelten Nebenwirkungen („immune-related adverse events“ [IRAE]) kommen in Abhängigkeit von ihrem Schweregrad unter einer Therapie mit CTLA4-Inhibitoren in 81–93 % (34 % Grad 3/4) der Patienten vor, während dies bei PD-1/PD-L1-Inhibitoren mit 69–79 % (14 % Grad 3/4) etwas seltener der Fall ist (1, 2, e1). Die Nebenwirkungen können zahlreiche Organsysteme betreffen, unter anderem den Gastrointestinaltrakt (Colitis), die Lunge (Pneumonitis), die Leber (Hepatitis), die Haut und das zentrale Nervensystem (2).

Häufige immunbezogene endokrine Nebenwirkungen sind eine Autoimmunthyreopathie und Hypophysitis. Seltener kommen eine Autoimmunadrenalitis oder ein autoimmun bedingter, meist fulminant verlaufender Diabetes mellitus vor (Tabelle) (3, 4). In Fallberichten sind zudem ein CPI-induzierter Diabetes insipidus und ein Hypoparathyreoidismus beschrieben (e2, e3). Die genaue Inzidenz endokriner Immunnebenwirkungen ist anhand der Zulassungsstudien nicht sicher zu klären, da die berichteten Nebenwirkungen und Laborveränderungen nicht einheitlich dokumentiert wurden. In der Mehrzahl der Fälle (63–100 %) treten CPI-induzierte endokrine Nebenwirkungen innerhalb der ersten 12 Wochen unter Ipilimumab auf, wohingegen unter einer anti-PD-1-basierten Therapie ein deutlich breiteres Verteilungsmuster von 0–48 Wochen beobachtet wird (5). Dabei ist aufgrund der länger anhaltenden CPI-Wirkung ein Auftreten endokriner IRAE bis zu 15 Monate nach Therapieende beschrieben (e4).

Häufigkeit endokriner Nebenwirkungen unter Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie
Tabelle
Häufigkeit endokriner Nebenwirkungen unter Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie

Da in die Behandlung der Patienten mit CPI eine Vielzahl von Disziplinen eingebunden sind, müssen sich sowohl Spezialisten als auch Primärversorger, sprich hausärztlich tätige Kolleginnen und Kollegen, der endokrinen Nebenwirkungen bewusst sein. Angesichts der Tatsache, dass bisher keine spezifischen Leitlinien für das Management endokriner Immunnebenwirkungen für Deutschland vorliegen, wurde unter anderem auch unter Berücksichtigung der existierenden europäischen und US-amerikanischen Leitlinien im Bereich der Onkologie (6, 7) und Endokrinologie (8, 9) nachfolgende Empfehlung von der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie (DGE) erstellt. Mitgewirkt haben Mitglieder der Sektionen Schilddrüse, Nebenniere/Hypertonie und Steroide sowie Diabetes, Adipositas und Stoffwechsel und die Arbeitsgemeinschaften Endokrine und Neuroendokrine Onkologie sowie Hypophyse und Hypophysentumore.

Hypophysitis

Häufigkeit und klinische Symptomatik

Während die Monotherapie mit PD-1/PD-L1-Inhibitor seltener zu einer Hypophysitis führt, ist dies bei der Therapie mit anti-CTLA4-Antikörper und vor allem der Kombinationstherapie in circa 10 % aller Patienten zu beobachten (Tabelle) (3, 10, 11). Insgesamt steigt die Häufigkeit bei Männern und mit dem Alter etwas an (12).

Die initial oft unspezifischen Symptome umfassen Abgeschlagenheit und Müdigkeit, daneben treten bei etwa 50 % der Patienten passagere Kopfschmerzen auf, nach denen gefragt werden sollte. Gerade bei Patienten mit einer Tumorerkrankung werden andere Ursachen dieser Beschwerden oft in Betracht gezogen, zum Beispiel Fatigue oder ein Tumorprogress. CPI-assoziierte Hypophysenvolumenzunahmen sind häufig nur gering und transient. Nur bei deutlicher Volumenvermehrung mit suprasellärer Ausdehnung werden Gesichtsfeldeinschränkungen beschrieben. Hypophyseninsuffizienzen sind klinisch die bedeutendste Konsequenz der Hypophysitis. Dabei kommt es unter einer anti-CTLA4- oder anti-CTLA4/Anti-PD-1-Kombinationstherapie vermehrt zur Insuffizienz der kortikotropen (80 %), thyreotropen (84 %) und gonadotropen (76 %) Achse und seltener wird die somatotrope Funktion beeinflusst (29 %) (13). Unter einer Anti-PD-1-Monotherapie ist oft nur ein isolierter Ausfall der kortikotropen Achse mit den daraus hervorgehenden klinischen Zeichen des Hypokortisolismus – nämlich Schwäche, Abgeschlagenheit, Hypotension, Hyponatriämie und gegebenenfalls Hypoglykämie – zu beobachten (11). Ein Diabetes insipidus centralis scheint ebenfalls möglich, ist bisher jedoch nur in Einzelfällen beschrieben (e2). Auch wenn bezüglich Ipilimumab eine höhere Hypophysitisrate unter höherer Therapiedosis beobachtet wurde (14, 15, 16), so hängt die Verteilung der einzelnen hormonellen Achsenausfälle wahrscheinlich nicht von der Dosis ab (17).

Die CPI-induzierte Hypophysitis unterscheidet sich klinisch deutlich von der seltenen klassischen Autoimmun-Hypophysitis. Letztere betrifft meist Frauen (71 %) im jüngeren bis mittleren Lebensalter (mittleres Alter 41 [16–81] Jahre) und geht mit einer eher größeren Raumforderung als die CPI-induzierte Hypophysitis einher. Auch treten bei Autoimmun-Hypophysitis in 15 % Sehstörungen und in 50 % ein Diabetes insipidus auf (18, 19).

Diagnostik und Differenzialdiagnose

Aufgrund der unspezifischen Klink der CPI-induzierten Hypophysitis sollte in den ersten 4–6 Monaten vor jeder Applikation (mindestens alle 4 Wochen) eine endokrinologische Labordiagnostik erfolgen, um frühzeitig eine sich entwickelnde Hypophysitis identifizieren zu können (6, 9, 20). Basierend auf internationalen Empfehlungen und eigener Erfahrung empfehlen wir unter anderem die Kontrolle von Natrium, Kalium, Thyroidea-stimulierendem Hormon (TSH), freiem Thyroxin (fT4) sowie Kortisol (Grafik 1). Tagesrhythmische Schwankungen von Kortisol können die Beurteilung der basalen Konzentrationen erschweren. Eine morgendliche Bestimmung wird in der Praxis aber nicht immer möglich sein. Daher kann es bei klinischem Verdacht oder bei Auffälligkeiten in der Routinemessung – wie etwa einer Hyponatriämie, die auf einen Hypokortisolismus hinweisen kann – erforderlich sein, eine morgendliche Wiederholungsmessung durchzuführen und die endokrinologische Expertise hinzuzuziehen. Bei Verdacht auf einen Hypokortisolismus dient eine basale Adrenocorticotropin(ACTH)-Messung dazu, eine primäre von einer sekundären (hypophysären) Nebennierenrindeninsuffizienz zu unterscheiden. Die übliche Standarddiagnostik, der ACTH-Kurztest, ist aufgrund der möglicherweise noch normalen Kortisolantwort in den ersten 6–12 Wochen nach Eintritt der kortikotropen Insuffizienz von eingeschränktem Nutzen (8). Das Ergebnis der Laborbestimmung wird im Zweifelsfall bei klinischem Verdacht auf einen Hypokortisolismus nicht abgewartet, stattdessen wird unverzüglich mit einer Substitutionstherapie mit Hydrocortison begonnen.

Diagnostik endokriner Nebenwirkungen unter Immuncheckpoint-Inhibitoren-Therapie
Grafik 1
Diagnostik endokriner Nebenwirkungen unter Immuncheckpoint-Inhibitoren-Therapie

Vor Beginn der CPI-Therapie und bei konkretem Verdacht auf eine Hypophyseninsuffizienz während der Therapie werden folgende Hormone bestimmt:

  • bei Männern: luteinisierendes Hormon (LH), follikelstimulierendes Hormon (FSH) und Testosteron
  • bei postmenopausalen Frauen: FSH
  • bei Frauen mit Regeltempostörungen, die keine Kontrazeptiva einnehmen: FSH, LH und Östradiol.

Bei prämenopausalen Frauen mit regelmäßiger Menstruation, die keine Kontrazeptiva einnehmen, ist nicht von einer gestörten gonadotropen Funktion auszugehen. Allerdings muss beachtet werden, dass die Interpretation der Diagnostik durch beispielsweise niedrige Gonadotropin-Werte und TSH-Konzentration bei schwerem Verlauf der Grundkrankheit erschwert sein kann.

Neben der Labordiagnostik ist eine Magnetresonanztomografie (MRT) der Hypophyse vor allem auch zur Differenzialdiagnose anderer raumfordernder Prozesse im Bereich der Hypophyse (Hypophysenadenome, Metastasen im Zusammenhang mit der Grundkrankheit) erforderlich (Abbildung a)

Morphologische Befunde endokriner „immune-related adverse events“ (IRAE) im Bereich der Schilddrüse und Hypophyse
Abbildung
Morphologische Befunde endokriner „immune-related adverse events“ (IRAE) im Bereich der Schilddrüse und Hypophyse

Management

Bei akuter Symptomatik eines Hypokortisolismus erfolgt neben einer Volumensubstitution die intravenöse Glukokortikoidgabe mit 100 mg Hydrocortison als Bolus und anschließend 100–200 mg/24 h als kontinuierliche Infusion (oder äquivalente Dosen anderer Glukokortikoide) (21) (Grafik 2). Wir empfehlen außerdem, eine endokrinologische Expertise hinzuzuziehen. Nach Stabilisierung kann die Substitution von Hydrocortison oral fortgesetzt und im Verlauf auf eine Erhaltungsdosis (15–25 mg Hydrocortisonäquivalent, verteilt auf circa zwei Drittel am Morgen und ein Drittel am frühen Nachmittag) reduziert werden (22, e5). Alle Patienten mit primärer und sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz erhalten einen Patientenpass (e6) und werden besonders geschult. Dafür wurde von der DGE ein strukturiertes Schulungsprogramm etabliert und inzwischen auch wissenschaftlich erfolgreich evaluiert (23).

Diagnostik und Management der Immuncheckpoint-Inhibitoren-induzierten akuten Hypophysitis
Grafik 2
Diagnostik und Management der Immuncheckpoint-Inhibitoren-induzierten akuten Hypophysitis

Je nach Befund der weiteren hormonellen Evaluation erfolgt bei einer thyreotropen Insuffizienz die Substitution mittels Levothyroxin (mindestens 12–24 h verzögerter Beginn nach Start der Glukokortikoidsubstitution), bei einer gonadotropen Insuffizienz mit Testosteron (Männer) beziehungsweise Östradiol/Gestagen (prämenopausale Frauen). Während sich aber im langfristigen Verlauf die gonadotrope und thyreotrope Funktion häufig erholt, bleibt entsprechend der aktuellen Datenlage die kortikotrope Achse dauerhaft eingeschränkt (17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24).

Da ein Pausieren der CPI-Therapie den funktionellen Langzeitverlauf der CPI-assoziierten Hypophysitis nicht beeinflusst (10) und oft ein dringender Behandlungsbedarf hinsichtlich der malignen Grunderkrankung besteht, kann die CPI-Therapie in den meisten Fällen fortgeführt werden. Nur bei deutlicher Zunahme des Hypophysenvolumens und Verdrängungssymptomen wie Sehstörungen und schwersten Kopfschmerzen kann erwogen werden, die CPI-Therapie auszusetzen und Steroide zu verabreichen (0,5–1[2] mg/kg Körpergewicht [KG]/d Methylprednisolon). Eine Umstellung auf eine Substitution mit Hydrocortison ist dann oft innerhalb von 4 Wochen möglich (6). Allerdings verbessert eine Hochdosisglukokortikoidtherapie weder die funktionellen noch die morphologischen Hypophysenveränderungen (17, 24, 25). Daher ist die Indikation für eine Pharmakotherapie mit Glukokortikoiden insgesamt sehr zurückhaltend zu stellen. Dieses Vorgehen wird durch eine Studie bei Patienten mit einem Melanom untermauert, in der eine Hochdosisglukokortikoidtherapie der Hypophysitis mit einer Reduktion des Gesamtüberlebens assoziiert war (Hazard Ratio [HR]: 0,24; 95-%-Konfidenzintervall: [0,07; 0,61]) (25).

Primäre Schilddrüsenveränderungen

Häufigkeit und klinische Symptomatik

Schilddrüsenfunktionsstörungen treten häufiger unter einer Anti-PD1/PD-L1-basierten Medikation auf als unter einer Ipilimumab-Therapie (Tabelle). Dabei sind sowohl die Induktion einer Hypothyreose und Hyperthyreose als auch das Auftreten einer schmerzlosen Thyreoiditis beschrieben. Insgesamt sind auch hier höhere Inzidenzen unter der Kombinationstherapie anti-CTLA4/anti-PD-1 zu beobachten. In der Mehrzahl der Fälle (96–98 %) liegt eine klinisch leichte, a- bis oligosymptomatische Störung der Schilddrüsenfunktion vor (26).

Diagnostik und Differenzialdiagnose

Zur Unterscheidung einer primären Schilddrüsenstoffwechselstörung von einer thyreotropen Hypophyseninsuffizienz ist neben der TSH-Bestimmung die Kenntnis der Serum-fT4-Konzentration notwendig (Grafik 3). Bei erniedrigtem fT4- und TSH-Wert oder inadäquat niedrig-normalem TSH-Wert liegt eine sekundäre Hypothyreose vor, wohingegen die primäre Hypothyreose durch ein erhöhten TSH-Wert gekennzeichnet ist. Die Sonografie ist im nächsten Schritt in der Differenzierung der verschiedenen primären Schilddrüsenfunktionsstörungen bedeutsam. Sie hilft insbesondere im Fall einer Hyperthyreose bei der Unterscheidung einer destruierenden Thyreoiditis einerseits von einer Morbus-Basedow-Hyperthyreose und andererseits von der Schilddrüsenautonomie bei Schilddrüsenknoten, insbesondere nach vorangehender Kontrastmittelexposition. In der Mehrzahl der Fälle einer CPI-induzierten Hyperthyreose liegt eine destruierende Thyreoiditis vor (Abbildung b). In Einzelfällen ist jedoch auch die Induktion von TSH-Rezeptor-Antikörpern (TRAK), also einer Immunhyperthyreose wie beim Morbus Basedow, als Ursache einer CPI-induzierten Hyperthyreose beschrieben (27, e7). Die destruierende Thyreoiditis führt initial zur passageren Freisetzung präformierter Schilddrüsenhormone mit im weiteren Verlauf regelhaft eintretender Hypothyreose. Fehlende TRAKs, eine geringe Perfusion in der Schilddrüsendopplersonografie und gegebenenfalls eine niedrige Tracer-Aufnahme in der Schilddrüsenszintigrafie können im Zweifelsfall als Hinweise dienen, die Destruktionshyperthyreose von einem CPI-induzierten Morbus Basedow zu unterscheiden. Erhöhte TRAK-Werte, Hyperperfusion, eine gegebenenfalls symmetrische Technetium-Mehrspeicherung in der Schilddrüsenszintigrafie und Hinweise auf endokrine Orbitopathie deuten auf einen Morbus Basedow hin. Das Vorliegen einer Struma oder von Schilddrüsenknoten sowie eine in der Anamnese erhobene vorangehende Kontrastmittelexposition unterstützen die Differenzialdiagnose einer Kontrastmittel-induzierten Hyperthyreose bei Schilddrüsenautonomie.

Interpretation und Management pathologischer Schilddrüsenhormonparameter unter Immuncheckpoint-Inhibitoren-Therapie
Grafik 3
Interpretation und Management pathologischer Schilddrüsenhormonparameter unter Immuncheckpoint-Inhibitoren-Therapie

Management

Der Einsatz von Thyreostatika (Thiamazol, Carbimazol, Propylthiouracil) ist bei der passageren Hyperthyreose im Kontext der destruierenden Thyreoiditis nicht indiziert. Bei klinisch relevanter Symptomatik werden Schilddrüsenhormoneffekte mittels Betablockern (beispielsweise Propranolol 40–120 mg/d) behandelt. Im Fall eines sehr ausgeprägten destruierenden Prozesses mit lokalen Schmerzen und schweren Hyperthyreoseverläufen kann eine Glukokortikoidtherapie (1 mg/kg KG/d Prednisolon für 1–2 Wochen) erwogen werden. Dabei wird hier der Langzeitverlauf nicht beeinflusst (28). Im Verlauf sind kurzfristige Kontrollen (innerhalb von 3–6 Wochen) wichtig, um einen eventuellen raschen Übergang (3, 29) in eine Hypothyreose zu erfassen. Einige Patienten werden auch erst im Stadium der Hypothyreose diagnostiziert. Langfristig ist meist eine Schilddrüsenhormonsubstitution erforderlich. Ein Pausieren der CPI-Therapie ist üblicherweise nicht nötig.

Bei der Hyperthyreose mit erhöhten TRAK-Werten als Hinweis auf einen Autoimmunprozess ist eine thyreostatische Therapie in Kombination mit einer Betablockergabe, bei anhaltender Immunhypertherose gegebenenfalls die Schilddrüsenablation (chirurgisch, Radiojodtherapie) indiziert. Die Applikation von jodhaltigem Kontrastmittel ist in diesem Fall unbedingt zu vermeiden. Bei pathophysiologisch unklarer laborchemische Hyperthyreose können aus pragmatischen Gründen im Zweifelsfall vor einer dringend erforderlichen Kontrastmittelapplikation Effekte der Kontrastmittelgabe auf die Schilddrüse blockiert werden, wobei eine nachfolgende endokrinologische Mitbetreuung des Patienten sichergestellt sein sollte.

Bei primär hypothyreotem Bild werden Schilddrüsenhormone substituiert, wenn eine laborchemisch manifeste (erniedrigter fT4-Wert und erhöhter TSH-Wert) und symptomatische (zum Beispiel Gewichtszunahme, Kälteintoleranz, Obstipation und Müdigkeit) Hypothyreose besteht (6, 7, 8, 9). Ist der TSH-Wert nur leicht erhöht, empfiehlt sich eine kurzfristige TSH-Kontrolle (Grafik 3). Bei Nachweis erhöhter Thyreoperoxidase-Antikörper (TPO-Ak) mit dem sonografisch typischen Befund einer Thyreoiditis kann im Kontext einer CPI-vermittelten Schilddrüsendysfunktion eine Substitutionstherapie auch bei geringer TSH-Erhöhung sinnvoll sein (9). Eine übliche Startdosis sind 50–100 µg Levothyroxin täglich, bei älteren Patienten mit einer schwerwiegenderen kardiovaskulären Vorerkrankung ist eine geringere Startdosis zu erwägen (25–50 µg/d) (30). Die Dosisanpassung erfolgt dann im Verlauf anhand des TSH-Werts. In jedem Fall müssen aber vor Einleitung einer Substitutionstherapie andere potenziell parallel vorhandene autoimmune Endokrinopathien berücksichtigt werden, und vor allem eine primäre oder sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz ist auszuschließen, da in diesen Fällen die Therapie mit Levothyroxin erst nach Einleitung der Hydrocortisonsubstitution erfolgen darf.

Primäre Nebennierenrindeninsuffizienz

Die Entwicklung einer primären Nebennierenrindeninsuffizienz gehört zu den selteneren CPI-Nebenwirkungen (Tabelle) (3, 9). In Analogie zur sekundären kortikotropen Insuffizienz zählen Müdigkeit, Hypotension, Übelkeit, Erbrechen, Hyponatriämie und Hypoglykämie zu den typischen klinischen Symptomen. Die Kombination aus deutlich erniedrigtem Kortisol und deutlich erhöhtem ACTH macht einen ACTH-Test oft verzichtbar. Weitere typische Laborbefunde sind ein erhöhtes Renin sowie niedriges Aldosteron und Dehydroepiandrosteron-Sulfat. In einigen Fällen wird auch das Vorliegen von 21-Hydroxylase-Antikörpern beschrieben (e8). Zur Differenzierung von Nebennierenmetastasen im Kontext der Tumorerkrankung ist eine Schnittbildgebung zu erwägen (Grafik 2), allerdings darf die Diagnostik nicht die Einleitung der lebensnotwendigen Hydrocortisonsubstitution verzögern. Das Vorgehen ist hierbei identisch zur Therapie der akuten Hypophyseninsuffizienz. Im Verlauf ist dann bei einer Dosisreduktion auf unter 50 mg Hydrocortison/d – im Gegensatz zum Vorgehen bei einer hypophysären Nebenniereninsuffizienz – auch die Einleitung einer Mineralokortikoidsubstitution (Fludrocortison circa 0,5–2,0 µg/d) erforderlich (21).

CPI-induzierter Diabetes mellitus

Die Prävalenz eines autoimmunen Diabetes mellitus unter CPI-Therapie liegt bei unter 2 %. Dieser verläuft in 50–86 % fulminant mit einer diabetischen Ketoazidose (3, 4, 31). In Analogie zum klassischen Typ-1-Diabetes-mellitus finden sich im Verlauf häufig Antikörper wie GAD-65-Ak und IA2-Ak und ein Insulinmangel (4, 31). Zudem sind eine sich rasch entwickelnde ausgeprägte Hyperglykämie mit Polyurie, Polydipsie, Gewichtsverlust und Übelkeit charakteristisch (27). Der Zeitpunkt des Auftretens eines autoimmunen Diabetes mellitus ist variabel und kann bereits nach der ersten Gabe des CPI, aber auch erst nach 12 Monaten liegen (4). Daher werden die Glukosekonzentrationen ab Beginn einer CPI-Behandlung regelmäßig überwacht und auch bei uncharakteristischen Beschwerden immer mitbestimmt (Grafik 1). Da sich ein CPI-induzierter Diabetes mellitus rasant entwickelt, ist der Hämoglobin-A1c(HbA1c)-Wert nicht als Screeningmarker geeignet. Das Vorhandensein einer Ketoazidose oder niedrige C-Peptid-Konzentrationen bei Hyperglykämie bestätigen einen Insulinmangeldiabetes, der es erfordert, unverzüglich eine Insulintherapie einzuleiten, Flüssigkeit und Elektrolyte zu substituieren, eine endokrinologische Fachexpertise bei der Therapiesteuerung hinzuzuziehen und den Patienten stationär zu überwachen. Da die Insulinbedürftigkeit in aller Regel nicht reversibel ist (31), stellt die umfassende Schulung in Analogie zum klassischen Typ-1-Diabetes-mellitus einen wesentlichen Therapiebaustein dar. Nach metabolischer Stabilisierung ist die Fortsetzung der CPI-Therapie möglich.

Zusammenfassung

Schilddrüse, Hypophyse, Nebenniere und Inselzellen des Pankreas sind die wichtigsten Zielorgane endokriner immunvermittelter Nebenwirkungen unter der Therapie mit CPI. Angesichts der Häufigkeit der endokrinen Nebenwirkungen erhalten alle Patienten unter CPI-Therapie einen entsprechenden Patientenpass (e9) (www.pei.de/DE/arzneimittelsicherheit/schulungsmaterial/schulungsmaterial-node.html) und müssen über das Nebenwirkungsrisiko aufgeklärt werden. Bei allen Patienten unter beziehungsweise nach einer CPI-Therapie, die sich akut mit unklaren Beschwerden vorstellen, hat unverzüglich ein endokrinologisches Assessment zu erfolgen (Grafik 2). Viele der CPI-induzierten endokrinen Nebenwirkungen sind durch einen permanenten Hormonausfall gekennzeichnet und bedürfen einer dauerhaften Hormonsubstitution. Bei endokrinologischer fachärztlicher Betreuung in der Diagnostik und Steuerung der Therapie des Hormonausfalls und -exzesses ist in der Regel eine Fortsetzung beziehungsweise Wiederaufnahme der CPI-Therapie möglich (32, 33).

Interessenkonflikt

Prof. Mai wurde für Vorträge honoriert von BMS und Eisai.

Prof. Fassnacht bekam Studienunterstützung (Drittmittel) von Enterome.

Prof. Führer-Sakel erhielt Studienunterstützung (Drittmittel) von Novartis und Vortragshonorare von Medupdate.

Prof. Honegger erhielt Vortragshonorare von der Münchner Akademie für Ärztliche Fortbildung e. V.

Prof. Weber wurde für Beratertätigkeit honoriert von Novartis, Ipsen, Novo Nordisk und Lilly. Er bekam Kongressgebührenerstattung von Novartis und Ipsen sowie Reisekostenerstattung von Novaris, Ipsen und Novo Nordisk. Für Vorträge wurde er honoriert von Novartis, Ipsen und Novo Nordisk.

Prof. Kroiss wurde für Beratertätigkeit honoriert von Lilly, Bayer und Eisai. Er bekam Kongressgebührenerstattung von Lilly und Ipsen sowie Reisekostenerstattung von Ipsen. Für Vorträge wurde er honoriert von Ipsen, Bristol Myers Squibb, Lilly, MSD und Bayer. Er erhielt Studienunterstützung (Drittmittel) von Lilly, Loxo Oncology und Ipsen.

Manuskriptdaten
eingereicht: 22. 10. 2020, revidierte Fassung angenommen: 1. 2. 2021

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Knut Mai
Medizinische Klinik m. S. Endokrinologie, Diabetes und Stoffwechsel
Charite – Universitätsmedizin, Chariteplatz 1
10117 Berlin
knut.mai@charite.de

Zitierweise
Mai K, Fassnacht M, Führer-Sakel D, Honegger JB, Weber MM, Kroiss M: The diagnosis and management of endocrine side effects of immune checkpoint inhibitors. Dtsch Arztebl Int 2021; 118: 389–96. DOI: 10.3238/arztebl.m2021.0143

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
eLiteratur:
www.aerzteblatt.de/m2021.0143 oder über QR-Code

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Medizinische Klinik und Poliklinik I, Lehrstuhl Endokrinologie & Diabetologie, Universitätsklinikum Würzburg: Prof. Dr. med. Martin Fassnacht, Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Matthias Kroiss
Comprehensive Cancer Center Mainfranken, Universität Würzburg: Prof. Dr. med. Martin Fassnacht, Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Matthias Kroiss
Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwechsel, Universitätsklinikum Essen, Universität Duisburg-Essen: Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Dagmar Führer-Sakel
Klinik für Neurochirurgie, Universitätsklinikum Tübingen: Prof. Dr. med. Jürgen B. Honegger
I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Schwerpunkt für Endokrinologie und Stoffwechselerkrankungen, Universitätsmedizin Mainz: Prof. Dr. med. Matthias M. Weber
Medizinische Klinik und Poliklinik IV, LMU Klinikum der Universität München: Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Matthias Kroiss
Morphologische Befunde endokriner „immune-related adverse events“ (IRAE) im Bereich der Schilddrüse und Hypophyse
Abbildung
Morphologische Befunde endokriner „immune-related adverse events“ (IRAE) im Bereich der Schilddrüse und Hypophyse
Diagnostik endokriner Nebenwirkungen unter Immuncheckpoint-Inhibitoren-Therapie
Grafik 1
Diagnostik endokriner Nebenwirkungen unter Immuncheckpoint-Inhibitoren-Therapie
Diagnostik und Management der Immuncheckpoint-Inhibitoren-induzierten akuten Hypophysitis
Grafik 2
Diagnostik und Management der Immuncheckpoint-Inhibitoren-induzierten akuten Hypophysitis
Interpretation und Management pathologischer Schilddrüsenhormonparameter unter Immuncheckpoint-Inhibitoren-Therapie
Grafik 3
Interpretation und Management pathologischer Schilddrüsenhormonparameter unter Immuncheckpoint-Inhibitoren-Therapie
Häufigkeit endokriner Nebenwirkungen unter Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie
Tabelle
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