ArchivDeutsches Ärzteblatt23/2021Tierversuche: Nicht immer gibt es Alternativen

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Tierversuche: Nicht immer gibt es Alternativen

Eckert, Nadine; Richter-Kuhlmann, Eva

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Bei der Erforschung von Krankheitserregern und der Entwicklung von Impfstoffen spielen Tierversuche eine wichtige Rolle. Das zeigte sich auch während der Coronapandemie. Eine jetzt verabschiedete Novellierung des Tierschutzgesetzes soll Versuchstiere künftig besser schützen.

Foto: filin174/stock.adobe.com
Foto: filin174/stock.adobe.com

Es ist ein klassisches Dilemma: Erkenntnisgewinn in der medizinischen Forschung ist häufig mit einer Belastung von Tieren verbunden. In der Öffentlichkeit wird dies regelmäßig kontrovers und emotional diskutiert. Während der Coronapandemie war mehr Verständnis für die Notwendigkeit von Tierversuchen in der Bevölkerung zu beobachten – etwa wenn es um die Entwicklung von Impfstoffen und Medikamenten gegen COVID-19 ging. Auch der Virologe Prof. Dr. med. Christian Drosten thematisierte die Problematik in seinem Podcast ganz offen.

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Für Unmut sorgte in diesen Wochen trotzdem die Novellierung des Tierschutzgesetzes zum Schutz von Versuchstieren. Mit der Novelle, die Mitte Mai den Bundestag und Ende Mai den Bundesrat passierte, sind weder Tierschützende noch Ärzte und Ärztinnen und Forschende, die Tierversuche durchführen, richtig zufrieden. Es würde zu wenig auf alternative Forschungsmethoden gesetzt, meinen die einen. Neue bürokratische Hürden würden aufgebaut, meinen die anderen.

3R-Prinzip bei Tierversuchen

Grundsätzlich sind in Europa Tierversuche schon seit Jahren geregelt: 2010 wurde vom Europäischen Parlament eine EU-Richtlinie zum Tierschutz in der Forschung (2010/63) verabschiedet, die europaweit einheitlich hohe Standards für die Zulassung von Tierversuchen und die Unterbringung und Betreuung von Tieren in der Forschung setzt.

Sie betont drei Grundsätze, die zur Sicherung des Tierschutzes in der Forschung eingehalten werden sollen und als „3R-Prinzip“ bezeichnet werden: die Reduzierung (Reduction) und Verfeinerung (Refinement) von tierexperimentellen Methoden sowie die Entwicklung von Ersatz- und Ergänzungsmethoden (Replacement) zum Tierversuch.

Im Juli 2013 wurde das deutsche Tierschutzgesetz novelliert und an die europäische Richtlinie angepasst. Doch es traten Lücken zutage, die insbesondere der Deutsche Tierschutzbund kritisiert hatte. Die EU-Kommission forderte die Bundesrepublik im Sommer 2019 auf, die Umsetzungsdefizite zu beseitigen. Dies geschah jetzt: Durch die im Mai novellierte Verordnung soll in Zukunft die Zulässigkeit von geplanten Tierversuchen in Deutschland noch strikter geprüft und überwacht werden.

Der Deutsche Tierschutzbund findet die vorgenommenen Änderungen allerdings immer noch unzureichend: „Der Gesetzentwurf trägt in keiner Weise zu einem stärkeren Schutz von Versuchstieren bei. Die Punkte, die wir seit Jahren kritisieren und anmahnen, werden bis auf wenige kosmetische Änderungen so belassen wie zuvor“, kritisierte Thomas Schröder, Präsident des Deutschen Tierschutzbundes. Es liege weiterhin im Ermessen des Antragstellers, ob ein Tierversuch als tatsächlich unerlässlich und ethisch vertretbar gelte.

Doch was ändert sich künftig? Der jüngsten Novellierung zufolge wird bei Tierversuchen bei der Arzneimittelzulassung oder zu diagnostischen Zwecken demnächst nicht nur eine Anzeige, sondern eine Genehmigung erforderlich sein. Darüber hinaus wird der Umfang der behördlichen Prüfung im Genehmigungsverfahren erweitert. Beispielsweise sieht das neue Gesetz detaillierter ausgestaltete Regelungen für die Kontrolle von Tierversuchseinrichtungen vor. So müssen Einrichtungen, in denen Tierversuche mit Primaten stattfinden, mindestens einmal jährlich kontrolliert werden. Zudem soll auch für Tierversuche, die zum Zweck der Aus-, Fort- und Weiterbildung erfolgen, künftig eine behördliche Genehmigung erforderlich sein.

Höherer Verwaltungsaufwand

Für deutsche Forscherinnen und Forscher führt die Anpassung des deutschen Rechts an die EU-Richtlinie zu mehr Verwaltungsaufwand. Beschrieben wird dies unter anderem in der Stellungnahme der Ständigen Senatskommission für tierexperimentelle Forschung der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG). „Voraussetzung für die Durchführung eines Tierversuches ist die Qualifikation des Personals sowie eine angemessene Einrichtung zur Haltung der Tiere vor, während und nach dem Versuch“, erklärt Prof. Dr. med. René H. Tolba, Direktor des Instituts für Versuchstierkunde und Prodekan für Forschung und wissenschaftlichen Nachwuchs der Medizinischen Fakultät der RWTH Aachen, dem Deutschen Ärzteblatt.

„Zudem muss man genau die Unerlässlichkeit des Versuchs und die ethische Vertretbarkeit unter Berücksichtigung des aktuellen Wissensstandes darlegen“, berichtet der stellvertretende Vorsitzende der Ständigen Senatskommission für tierexperimentelle Forschung der DFG. Und man müsse erklären, dass der Versuchszweck nicht durch andere Methoden als den Tierversuch erreicht werden kann, wie beispielsweise Zellkulturen oder isolierte Organe. Zudem müsse die Art der Recherche beschrieben und bestätigt werden, dass es sich um keinen Doppel- oder Wiederholungsversuch handele.

Die Belastungen für die Tiere so gering wie möglich zu halten, ist für Tolba ein wichtiges Anliegen und eigentlich selbstverständlich. Zentrale Punkte sind für ihn die voraussichtliche Belastung für die Tiere (Intensität und Dauer von Schmerzen, Leiden oder Schäden) und die wissenschaftliche Begründung der Einstufung des Schweregrads des Versuches. Für nötig hält er aber auch klare Kriterien, nach denen ein Versuch möglicherweise abgebrochen wird – wenn zum Beispiel eine bestimmte Belastung für die Tiere überschritten wird. „Bei all dem spielen die 3R-Kriterien nach Russel und Burch (Replacement, Reducement and Refinement of Animal Experiments) eine wichtige Rolle. Dazu gehören auch detaillierte Angaben zur Durchführung, Beschreibung und Begründung von Maßnahmen, zur Anästhesie und Analgesie und Angaben dazu, welche Maßnahmen und Kontrollen zur tierärztlichen Versorgung der Tiere vorgesehen sind“, erklärt Tolba. Alle Genehmigungsanträge würden dahingehend von Tierschutzbeauftragten geprüft und dann an die Genehmigungsbehörde (zum Beispiel das Landesamt für Umwelt-, Natur- und Verbraucherschutz) gegeben.

Förderung von Alternativen

Im Fokus stehen aber auch Alternativmethoden. Ob sie infrage kommen, wird vor der Durchführung von Tierversuchen aufgrund der gesetzlichen Bestimmungen mehrfach überprüft: durch den Antragsteller, den Tierschutzbeauftragten, die Genehmigungsbehörde und auch durch eine Kommission für Tierversuche. Das Deutsche Zentrum zum Schutz von Versuchstieren (Bf3R), angesiedelt am Bundesinstitut für Risikobewertung in Berlin, koordiniert dabei bundesweit Bestrebungen zur Umsetzung und Förderung des 3R-Prinzips. Auf europäischer Ebene wird diese Aufgabe vom Europäischen Zentrum zur Validierung alternativer Methoden (EURL-ECVAM) in Rom übernommen.

„Einrichtungen, die Tierversuche durchführen, arbeiten und forschen auch parallel immer an tierversuchsfreien Methoden“, bestätigt Tolba. Sehr viele Ersatz- und Alternativmethoden würden an den Universitäten und Forschungseinrichtungen entwickelt und verfügbar gemacht. Beispiele dafür gebe es auch an der RWTH Aachen: lebende Lungenschnitte, isolierte Organperfusionen (Leber/Niere), künstliches Kaninchenohr oder künstliche Haut für Nahtübungen. Wenn es möglich ist, werden in vielen Forschungseinrichtungen Zelllinien verwendet, die aus Tieren oder aus menschlichem Gewebe gewonnen und dann im Labor weitergezüchtet wurden. Diese In-vitro-Verfahren werden insbesondere bei der Aufklärung von zellulären Prozessen oder in der Arzneimittelforschung bei der Untersuchung der Wirkung von Medikamenten auf den Stoffwechsel von Zellen genutzt. Dennoch können sie Tierversuche nicht immer vollständig ersetzen, vor allem, weil die Komplexität des Gesamtorganismus in den isolierten Systemen nicht vollständig nachgebildet werden kann (siehe dazu auch 3 Fragen an ...).

Grenzen von Alternativen

„Die Alternativmethoden stoßen immer dann an Grenzen, wenn es um Interaktion von mehreren Zellen geht oder auch um systemische Reaktionen wie zum Beispiel Entzündung, Abstoßung nach Organtransplantation oder auch Impfungen“, erläutert Tolba. Denn der Körper von Menschen und Tieren besteht aus mehr als 200 unterschiedlich ausdifferenzierten Zelltypen, deren Zusammenspiel in Organen und Gewebeverbänden koordiniert wird. Erst in dieser Komplexität können sich Wirkungen entfalten oder umgekehrt gemindert werden oder durch Abbauprodukte Schäden entstehen.

Auch der Genehmigung der ersten klinischen Tests der COVID-19-mRNA-Impfstoffe an Menschen durch das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) sind Tierversuche vorausgegangen, hauptsächlich an Mäusen und Ratten. Der Wissenschaftsinitiative „Tierversuche verstehen“ zufolge wurden dabei die Fähigkeit zur Auslösung einer Immunantwort (Immunogenität), die Dosierung und das Impfschema sowie mögliche Nebenwirkungen untersucht. Solche Daten aus Tierversuchen seien eine Voraussetzung für die Zulassung eines Impfstoffs, auf die sich mehr als 20 internationale Regulierungsbehörden bereits im März 2020 verständigt hätten, darunter die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA, die europäische Arzneimittelagentur EMA, die Welt­gesund­heits­organi­sation WHO und auch das deutsche Paul-Ehrlich-Institut. In späteren Phasen der Impfstofftestung sind auch Tierversuche mit Rhesusaffen durchgeführt worden, da diese natürlicherweise empfänglich für eine Infektion mit SARS-CoV-2 sind und auch ähnliche Krankheitssymptome wie Menschen entwickeln.

Neben dem mRNAbasierten Impfstoff von BioNTech/Pfizer (Mainz) wurde auch der CureVac-Impfstoff (Tübingen) an geimpften und dann gezielt infizierten Rhesusaffen getestet. Die Impfstoffe schützten die Affen vor Erkrankung. Foto: Friso Gentsch/dpa
Neben dem mRNAbasierten Impfstoff von BioNTech/Pfizer (Mainz) wurde auch der CureVac-Impfstoff (Tübingen) an geimpften und dann gezielt infizierten Rhesusaffen getestet. Die Impfstoffe schützten die Affen vor Erkrankung. Foto: Friso Gentsch/dpa

Allerdings kamen in der SARS-CoV-2-Forschung auch verschiedenste Alternativmethoden zu Tierversuchen zum Einsatz. So entwickelten Wissenschaftler am Korea Advanced Institute of Science and Technology in Daejeon bereits im Oktober 2020 eine dreidimensionale Kulturtechnik für humane Alveolarzellen Typ 2 (hAT2-Zellen) aus primärem menschlichen Lungengewebe, um die Pathogenese der Infektion zu charakterisieren.

Diese „Mini-Lungen“ nutzten sie für die Untersuchung der Infektionsantwort auf SARS-CoV-2. Mittels bildgebungsbasierter Analysen und Einzelzell-Transkriptom-Profiling stellten sie eine schnelle Virusreplikation und die erhöhte Expression von interferonassoziierten und proinflammatorischen Genen in infizierten hAT2-Zellen fest. Dies wies auf eine robuste endogene angeborene Immunantwort hin. Die Studie erlaubte somit einen Einblick in die Pathogenese von SARS-CoV-2, aber auch in die Anwendungsmöglichkeiten definierter dreidimensionaler hAT2-Kulturen als Modelle für Atemwegserkrankungen (1).

Berichte aus Wuhan zeigten schon früh, dass ein signifikanter Anteil der COVID-19-Patienten neurologische Symptome aufweist. Um zu untersuchen, ob das Virus neurotrop ist, zogen Wissenschaftler der Johns Hopkins University School of Medicine in Baltimore ein von menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) abgeleitetes BrainSphere-Modell heran. Dieses hatten sie zuvor auch schon für Infektionsstudien mit Zika-, Dengue-, HIV- und John-Cunningham-Viren verwendet.

SARS-CoV-2 verwendet das transmembranäre Enzym ACE2 als Rezeptor, um in die Wirtszellen zu gelangen. Unterstützt wird der Zelleintritt durch die zelluläre Protease TMPRSS2 und andere Proteasen. In ihrem BrainSphere-Modell konnten die US-Forscher die Expression des ACE2-Rezeptors nachweisen. TMPRSS2 dagegen nicht. Nach sechsstündiger Inkubation der BrainSpheres mit SARS-CoV-2 erwies sich ein Teil der Nervenzellen als infiziert. Zudem konnte per PCR nachgewiesen werden, dass sich die Coronaviren in den BrainSpheres replizierten – für die Forscher ein eindeutiger Hinweis auf den Neurotropismus von SARS-CoV-2 (2).

Zahlreiche neue Möglichkeiten

Über welche Mechanismen SARS-CoV-2 das Gehirn von Patienten mit COVID-19 erreicht und wie das Immunsystem in diesem Fall auf das Virus reagiert, untersuchten an der Berliner Charité Wissenschaftler an post mortem entnommenen Gewebeproben. Ihre Ergebnisse zeigten, dass SARS-CoV-2 offenbar über Nervenzellen in der Riechschleimhaut in das Gehirn gelangt. Es scheint neuroanatomischen Strukturen zu folgen und definierte neuroanatomische Bereiche zu durchdringen, einschließlich des primären Atmungs- und Herz-Kreislauf-Kontrollzentrums in der Medulla oblongata (3).

Eine große Herausforderung in der Versorgung von COVID-19-Patienten stellt weiterhin das Fehlen einer wirksamen antiviralen Therapie dar. Um neue Therapieziele zu finden, setzte eine Arbeitsgruppe der Universität Tübingen auf einen computergestützten Ansatz. Sie entwickelten ein genomweites Stoffwechselmodell von Wirt und Virus mit menschlichen Alveolarmakrophagen und SARS-CoV-2. Auf diesem Weg gelang es ihnen, das Enzym Guanylatkinase (GK1) als ein potenzielles Therapieziel zu identifizieren. Das Ausschalten von GK1 reduzierte das Viruswachstum auf null, ohne den Wirt zu beeinflussen. Da GK1-Inhibitoren in der Literatur beschrieben sind, schlagen die Wissenschaftler vor, ihre mögliche therapeutischen Wirkung bei SARS-CoV-2-Infektionen in In-vitro-Experimenten zu verifizieren (4).

Aufnahme eines Minidarm-Organoids, das mit SARSCoV- 2 infiziert wurde. Die roten Bereiche zeigen das virale N-Protein, grün ist der Epithelmarker E-cadherin, die Zellkerne sind blau. Foto: Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I
Aufnahme eines Minidarm-Organoids, das mit SARSCoV- 2 infiziert wurde. Die roten Bereiche zeigen das virale N-Protein, grün ist der Epithelmarker E-cadherin, die Zellkerne sind blau. Foto: Universitätsklinik Ulm, Klinik für Innere Medizin I

Ein weiteres Organ, von dem mittlerweile bekannt ist, dass es von SARS-CoV-2 angegriffen werden kann, ist der Darm. Forscher am Universitätsklinikum Ulm untersuchten deshalb die Infektion von humanen, aus pluripotenten Stammzellen hergestellten Darmorganoiden mit SARS-CoV-2. Dabei testeten sie auch, ob die Medikamente Remdesivir, Famotidin und der Fusionsinhibitor EK1 in der Lage sind, die Infektion dieser Zellen zu verhindern.

Sie berichten, dass die „Minidärme“ aus dem Labor dem menschlichen Dünndarm sehr nahe gekommen seien. Sie hätten unter anderem über große Mengen der notwendigen Andockstellen ACE2 und TMPRSS2 verfügt. Diese wurden in nahezu allen ausdifferenzierten Zelltypen der Organoide exprimiert, darunter auch in den hormonbildenden enteroendokrinen Zellen und den für die Immunabwehr wichtigen Paneth-Zellen. Eine Ausnahme bildeten hier nur die schleimproduzierenden Becherzellen. In der Folge konnten auch alle Zelltypen, bis auf die Becherzellen, von SARS-CoV-2 infiziert werden. Remdesivir und EK1 waren in der Lage, die Infektion zu blockieren, nicht aber Famotidin.

Mehrwert über Corona hinaus

Die Studie lieferte damit wichtige Informationen, um die Magen-Darm-Symptomatik und die hohe Viruslast im Stuhl von COVID-19-Kranken zu erklären. Der Verdauungstrakt bietet SARS-CoV-2 ausreichend Rezeptoren, um verschiedene Zelltypen zu infizieren. Der daraus resultierende Verlust spezialisierter Darmzellen kann zu Krankheitszeichen wie Durchfall und Übelkeit führen. Weiterhin zeigte die Untersuchung, dass sich Medikamente anhand von Darmorganoiden testen lassen. Die Forscher gehen deshalb davon aus, dass die „Minidärme“ über die Coronavirusforschung hinaus einen Mehrwert haben (5).

Nadine Eckert, Dr. med. Eva Richter-Kuhlmann

Tierversuche im Medizinstudium

Eingriffe bei Tieren zur Aus-, Fort- und Weiterbildung von Ärztinnen und Ärzten sind Tierversuchen rechtlich gleichgestellt. Davon abgegrenzt wird im Tierschutzgesetz jedoch die Nutzung von toten Tieren oder Teilen von getöteten Tieren zu Ausbildungszwecken, beispielsweise durch Erwerb von Organen auf dem Schlachthof. Diese Abgrenzung würde in der Debatte um Tierversuche aber oft nicht vorgenommen, erklärt der Medizinische Fakultätentag (MFT). Fakt sei: An den meisten deutschen Medizinischen Fakultäten würden keine Tierversuche mehr in der Lehre vorgenommen. Dies bestätigt auch Prof. Dr. med. René H. Tolba, Prodekan für Forschung und wissenschaftlichen Nachwuchs der Medizinischen Fakultät der RWTH Aachen. „Wenn in einem Kurs der vergleichenden Anatomie für Wirbeltiere gemäß dem 3R-Prinzip eine Ratte oder Maus – wohlgemerkt freiwillig – seziert werden kann, ist dies kein Tierversuch“, erläutert er. Diese Tiere stammten aus einem anderen Versuch und würden nicht extra für den Lehrkurs getötet.

Auch eine Umfrage des MFT an 37 Standorten der Hochschulmedizin aus dem Jahre 2016 zeigt: An lediglich zwei Standorten sind Tierversuche – im Sinne reiner Ausbildungseingriffe –Teil des Medizinstudiums, davon nur an einem Standort obligatorisch im vorklinischen Abschnitt und an einem Standort freiwillig im klinischen Abschnitt des Medizinstudiums.


Foto: privat
Foto: privat

3 Fragen an . . .

Prof. Dr. med. Tobias Lange, Zentrum für Experimentelle Medizin am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Werden Tierversuche nur unternommen, wenn keine Alternativmethoden verfügbar sind und werden diese ausreichend erforscht?

In meinem Umfeld habe ich den Eindruck, dass äußerst verantwortungsvoll mit dem Thema umgegangen wird, dass Kontrollmechanismen greifen und die Würde des Versuchstiers geachtet wird. Ob Alternativmethoden verfügbar sind, liegt maßgeblich am Forschungsthema. In unserem Bereich der Krebsforschung haben wir aktiv an der Entwicklung von Ersatzmethoden mitgewirkt (Gewebekultur).

Wo stoßen die Alternativmethoden in Ihrem onkologischen Forschungsbereich an die Grenzen?

Forschungen zum Primärtumorwachstum sind bedingt auch in Gewebekultur oder 3-D-Zellkulturmodellen (Organoidkultur) aussagekräftig. Spätestens jedoch, wenn es um die hämatogene Metastasierung geht, sind Tierversuche leider immer noch unumgänglich, da die Biologie der Metastasierung extrem komplex ist. Wir sehen in unseren Analysen, dass Daten aus Zellkulturexperimenten, die einzelne Schritte der Metastasierung simulieren (Migration oder Invasion von Tumorzellen, verankerungsloses Wachstum, dynamische Adhäsion an Endothelzellen), mit Daten aus Metastasierungstierversuchen nur selten übereinstimmen.

Wie hat sich die Pandemie auf Ihren Forschungsbereich ausgewirkt?

Es gab auch einen Lockdown im Tierstall, sodass nur noch eine Erhaltungszucht durchgeführt werden konnte. In der Zeit war es also nicht möglich, ausreichend viele Mäuse zu züchten, um Tierversuche durchführen zu können.

1.
Youk J, Kim T, Evans KV, et al.: Three-Dimensional Human Alveolar Stem Cell Culture Models Reveal Infection Response to SARS-CoV-2. Cell Stem Cell 2020; 27 (6): 905–19 CrossRef MEDLINE PubMed Central
2.
Bullen CK, Hogberg HT, Bahadirli-Talbott A, et al.: Infectability of human BrainSphere neurons suggests neurotropism of SARS-CoV-2. ALTEX – Alternatives to animal experimentation 2020; 3 (4), 665–71 CrossRef MEDLINE
3.
Meinhardt J, Radke J, Dittmayer C, et al.: Olfactory transmucosal SARS-CoV-2 invasion as a port of central nervous system entry in individuals with COVID-19. Nature Neuroscience 2021; 24: 168–75 CrossRef MEDLINE
4.
Renz A, Widerspick L, Dräger A: FBA reveals guanylate kinase as a potential target for antiviral therapies against SARS-CoV-2. Bioinformatics 2020; 36 (Suppl 2): i813–21 CrossRef MEDLINE PubMed Central
5.
Krüger J, Groß R, Conzelmann C, et al.: Drug Inhibition of SARS-CoV-2 Replication in Human Pluripotent Stem Cell-Derived Intestinal Organoids. Cell Mol Gastroenterol Hepatol 2021; 11 (4): 935–48 CrossRef MEDLINE PubMed Central
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3.Meinhardt J, Radke J, Dittmayer C, et al.: Olfactory transmucosal SARS-CoV-2 invasion as a port of central nervous system entry in individuals with COVID-19. Nature Neuroscience 2021; 24: 168–75 CrossRef MEDLINE
4.Renz A, Widerspick L, Dräger A: FBA reveals guanylate kinase as a potential target for antiviral therapies against SARS-CoV-2. Bioinformatics 2020; 36 (Suppl 2): i813–21 CrossRef MEDLINE PubMed Central
5.Krüger J, Groß R, Conzelmann C, et al.: Drug Inhibition of SARS-CoV-2 Replication in Human Pluripotent Stem Cell-Derived Intestinal Organoids. Cell Mol Gastroenterol Hepatol 2021; 11 (4): 935–48 CrossRef MEDLINE PubMed Central

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