COVID-19 in der Neurologie: Das klinische Bild wird präziser

Die Auswirkungen der SARS-CoV-2-Infektion auf das Nervensystem sind mannigfaltig und betreffen nicht nur die Akutphase. Viele Betroffene leiden unter Langzeitfolgen – auch solche mit nur milden COVID-19-Verläufen.

Foto: picture alliance Zoonar Alexander Limbach

Erkrankungen mit dem neuartigen SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome Coronavirus 2) wurden erstmals im Dezember 2019 in der Region Hubei in China beschrieben; am 11. März 2020 hat die WHO die „Coronavirus disease 2019“ (COVID-19) zur Pandemie erklärt. Sehr bald wurde bekannt, dass über 80 % der stationären Patienten eine Lymphopenie aufwiesen und erhöhte Laborwerte (CRP, LDH, AST, D-Dimere, Ferritin). Diese sowie eine Thrombozytopenie weisen auf einen ungünstigen Verlauf hin – genauso wie schwere neurologische Manifestationen und Komplikationen.

Häufigkeit neurologischer Manifestationen

Anosmie und Ageusie sind bei COVID-19 pathognomonisch und treten häufig auf (1), auch als Erstsymptome. Die Anosmie entsteht zum Teil direkt durch virale Invasion in den Bulbus olfactorius, aber auch indirekt durch lokale Entzündung, mikrovaskuläre Schäden und Hypoperfusion. Die Anosmie normalisiert sich meistens schnell wieder und geht (wie auch Kopfschmerz) mit einer günstigeren Prognose einher (2, 3). In einer Studie mit mehr als 1 000 Patienten kam es bei Riechstörungen signifikant seltener zur Hospitalisierung (OR 0,69) oder Intensivtherapie (OR 0,38) (2). In 20 % der Fälle persistierte die Anosmie länger als 5 Monate. Bei diesen Patienten ließen sich MR-tomografisch Veränderungen des Bulbus olfactorius nachweisen (4, 5). Daten zur Therapie mit Kortikoid-Nasenspray sind widersprüchlich (6).

Schwere neurologische Komplikationen sind bei jüngeren ambulanten Patienten selten (ca. 1 %). In einer Studie aus Singapur waren nur 90 von 47 572 Patienten von neurologischen Manifestationen betroffen (> 98 % Männer) (7). Am häufigsten waren dabei zerebrovaskuläre Komplikationen (n = 25; darunter 19 zerebrale Ischämien), Erkrankungen des peripheren Nervensystems (n = 7; z. B. Guillain-Barré-Syndrom, Fazialisparesen), Enzephalitis und Enzephalomyelitis (n = 4), sowie autonome Störungen (n = 4; Hyperhidrose, Orthostase, Pupillotonie).

Bei stationär behandelten Patienten sind neurologische Manifestationen häufiger und zeigen eine schlechtere Prognose an. Vorrangig sind dies Enzephalopathien, Enzephalomyelitiden und zerebrovaskuläre Komplikationen. In einer prospektiven Studie aus New York (8) mit fast 5 000 stationären COVID-19-Patienten hatten 13,5 % schwere neurologische Komplikationen, die Mortalität war dabei um 38 % erhöht (HR 1,38).

Eine prospektive Untersuchung von 102 Patienten der Universitätsklinik Essen (9) zeigte bei 23,5 % schwere neurologische Symptome mit erhöhter Mortalität. Auffällig war, dass über 80 % dieser schwer Erkrankten neurologische Vorerkrankungen hatten.

Eine Studiengruppe aus UK erstellte im Rahmen wöchentlicher multidisziplinärer COVID-19-Konferenzen bei hospitalisierten Patienten 4 neurologische Diagnosegruppen. Dies waren Enzephalopathien, inflammatorische ZNS-Syndrome, ischämische Schlaganfälle und peripher-neurologische Störungen (10).

Dass auch bei Kindern und Jugendlichen schwere neurologische Manifestationen vorkommen, belegt eine Studie aus den USA (11) mit 1 695 Patienten unter 21 Jahren. 22 % hatten eine neurologische Beteiligung (88 % transiente Symptome, 12 % lebensgefährliche mit schlechtem Outcome: am häufigsten schwere Enzephalopathien und Schlaganfälle). Auch hier traten neurologische Manifestationen häufiger bei neurologischer Vorerkrankung (neuromuskulär, Epilepsie, Autismus, Entwicklungsstörungen) auf.

Enzephalitis, Enzephalopathie und Myelitiden

Enzephalopathien, Enzephalitiden und Myelitiden können bei COVID-19 auftreten. Bei den Pathomechanismen spielen besonders Hypoxie und die Virus-getriggerte systemische Hyperinflammation (Überaktivierung des Immunsystems mit Zytokin-Sturm) eine Rolle. Dabei sind Biomarker wie IL-2, IL-6, IL-7, GCSF und TNF-alpha erhöht. Der Anstieg pro-inflammatorischer Zytokine und die Permeabilitätserhöhung der Blut-Hirn-Schranke gehen mit der Aktivierung von Mikroglia, Exzitotoxizität, Endothelschäden und zerebraler Perfusionsstörung einher.

Zwar werden auch in Nervenzellen Viruspartikel nachgewiesen, jedoch gilt die direkte neuronale Schädigung durch die Invasion von SARS-CoV-2 als sehr selten. Der Nachweis von Virus-RNA im Liquor kommt zwar vor (12), in der großen Mehrzahl der neurologischen Manifestationen gelingt er aber nicht. Enzephalopathien (klinisch meist Delir mit Unruhe und Verwirrtheit) finden sich bei ca. 10 % der hospitalisierten COVID-19-Patienten; bei Intensivpatienten sind es mehr als 2 Drittel.

Eindeutige Zeichen einer Neuroinflammation mit Aktivierung von Immun- und Barrierezellen im Gehirn hat ein Forscherteam der Universität des Saarlandes und der Stanford University nachgewiesen. Sie haben die Gewebeproben aus dem Frontallappen sowie dem Plexus choroideus von acht an Covid-19 und 14 verstorbenen Kontrollpatienten analysiert. Durch Hochdurchsatz-Einzelzellsequenzierung stellte man fest, dass die Mikroglia der Covid-Patienten stark aktiviert waren. Außerdem wies man aktivierte T-Zellen nach, die vom Blut ins Gehirn gewandert sind (13).

Im zerebralen MRT (14, 15) zeigt sich oft eine diffuse Leukenzephalopathie mit konfluierenden T2- Hyperintensitäten und Mikroblutungen. Häufig sind auch subklinische Ischämien und umschriebene Kontrastmittelanreicherungen.

Autoimmunvermittelt können Autoimmunenzephalitiden (unter dem Bild des nonkonvulsiven Status epilepticus) und Enzephalomyelitiden (unter dem Bild der akuten disseminierten Enzephalomyelitis, ADEM) auftreten. Im MRT werden große, teils Kontrastmittel-affine Läsionen im Marklager, den Basalganglien und im Hirnstamm beschrieben, oft mit Einblutungen (akute hämorrhagische Leukenzephalitis) (16, 17). Aufgrund der Genese erfolgt die Therapie mit Kortikoiden, intravenösen Immunglobulinen (IVIG) oder Plasmapherese.

Paraklinisch sind die Neurofilamente erhöht; der Nachweis spezifischer Autoantikörper gegen ZNS-Gewebe (Yo-, Myelin- und NMDA-Rezeptor-AK) wird beschrieben (18). In murinem Hirngewebe ließ sich mit indirekter Immunfluoreszenz eine IgG-Bindung gegen astrozytäre Proteine, Gefäßendothel, perinukleäre Antigene oder Neuropil der Basalganglien, Hippocampus sowie Bulbus olfactorius zeigen.

Der Liquor zeigt oft eine leichte Schrankenfunktionsstörung und Entzündungszeichen, aber praktisch immer eine negative Virus-PCR (18), was eine indirekt inflammationsvermittelte Affektion des ZNS nahelegt. Etwa 20 % der hocheffektiv Virus-neutralisierenden SARS-CoV-2-Antikörper binden an zerebrale Strukturen – als kreuzreaktive Antikörper im Sinne einer molekularen Mimikry.

Schlaganfall und COVID-induzierte Gerinnungsstörung

Schlaganfälle sind bei COVID-19 zwar deutlich häufiger als beispielsweise bei Influenza, jedoch mit 0,5 %–2 % insgesamt selten – Ischämien treten dabei ungefähr 7-mal häufiger auf als Blutungen. Auch jüngere, zuvor gesunde Patienten können betroffen sein; die Schlaganfälle können Erstmanifestation der Infektion sein (19). Sie sind meist schwerer (20) als Non-COVID-Schlaganfälle (NIHSS 19 versus 8) und haben eine schlechtere Prognose (Mortalität 64 % vs. 9,3 %) (21).

Pathogenetisch geht man von einer inflammatorischen Hyperkoagulopathie aus, die auch ohne relevante Gefäßrisikofaktoren oder Lungensymptomatik möglich ist und oft zum Verschluss großer, hirnversorgender Arterien führt. Bei schweren respiratorischen Verläufen, meist bei älteren Patienten mit vaskulären Risikofaktoren, treten aber auch kryptogene und subklinische Schlaganfälle auf (22, 23).

Insgesamt hat die COVID-19-Koagulopathie Ähnlichkeiten mit der disseminierten intravasalen Gerinnungsstörung (DIC) (24): Es kommt zur Thrombozytopenie und zu erhöhten D-Dimeren – in 43 % bei leichter Erkrankung, in 60 % bei Intensivpatienten (Werte > 2,0 mg/l sind prädiktiv für die Mortalität). Zwar wurden Viruspartikel in Endothelzellen nachgewiesen (25). Entscheidend ist aber die überschießende Immunantwort, welche zu einer Endothelitis mit intravaskulärer Thrombusbildung führt.

Es gibt Hinweise auf eine gesteigerte Thrombozyten-Gefäßwand-Interaktion durch Multimere des von Willebrand-Faktors bei ADAMTS13-Mangel im Sinne einer thrombotischen Mikroangiopathie. Eine verlängerte partielle Thromboplastinzeit wird als Hinweis darauf gewertet, dass auch das häufig nachweisbare Lupus-Antikoagulans und der Antiphospholipid-Antikörper eine Rolle spielen (26).

Spontane intrazerebrale Blutungen bei SARS-CoV-2-Infektion (27) treten unabhängig von einer vorbestehenden Hypertonie auf und treffen eher jüngere Patienten als sonst (im Mittel 54 vs. 70 Jahre).

Zu den selteneren Manifestationen zählen Dissektion, Vaskulitis und das posteriore reversible Encephalopathie-Syndrom (PRES).

Hirnvenen- und Sinusthrombosen bei SARS-CoV-2-Infektion treten bis zu 3 Wochen nach Beginn der Infektion auf und haben eine erhöhte Mortalität (28, 29).

Vakzine-induzierte immunogene thrombotische Thrombozytopenie

Eine autoimmun vermittelte Hyperkoagulabilität scheint ein entscheidender Mechanismus auch bei den impfassoziierten Sinusthrombosen zu sein. Die Vakzine-induzierte immunogene thrombotische Thrombozytopenie (VITT) wurde inzwischen als neues Krankheitsbild nach Impfung mit rekombinanten adenoviralen Vektorimpfstoffen beschrieben (30). Dabei wurden plättchenaktivierende Antikörper gegen Plättchenfaktor 4 (PF4) nachgewiesen. Möglicher Trigger für die PF4-reaktiven Antikörper könnte freie DNA in der Vakzine sein.

Wenn später als 3 Tage nach der Impfung Schwindel, Kopfschmerzen oder Sehstörungen auftreten, sollte eine weitere Diagnostik erfolgen. Bei Nachweis einer Thrombozytopenie muss mittels eines Elisa-Tests nach Antikörpern gegen den PF4-Heparin-Komplex gezielt gesucht werden. Der Nachweis der Sinusthrombose erfolgt mittels MRT oder CT, jeweils mit Venendarstellung. Zur Behandlung werden hoch dosiert intravenöse Immunglobuline (IVIG) empfohlen.

Insgesamt überwiegt der Nutzen der Impfung das VITT-Risiko deutlich. Vorsicht ist vor allem bei Frauen und jüngerem Lebensalter geboten.

Neuromuskuläre Manifestationen und peripheres Nervensystem

Bei 40–70 % der COVID-19-Patienten kommt es zu Myalgien und Fatigue, oft mit einer HyperCKämie. Bei intensivpflichtigen Patienten muss eine „ICU-acquired weakness“ (ICUAW) mit Kombination von Critical-illness-Myopathie und -Polyneuropathie abgegrenzt werden von einem Guillain-Barré-Syndrom (GBS), welches bereits wenige Tage nach den ersten respiratorischen Symptomen auftreten kann (31).

Der Kausalzusammenhang zwischen SARS-CoV-2 und GBS gilt bislang als nicht gesichert. Im Liquor war die Virus-PCR praktisch immer negativ, meist wurden keine Anti-Gangliosid-Antikörper nachgewiesen (31). Die Therapie des GBS erfolgt standardmäßig mit IVIG oder Plasmapherese.

Auch die Miller-Fisher-Variante des GBS, Hirnnerven-Neuritiden und Plexopathien wurden bei SARS-CoV-2 beschrieben. Periphere Fazialisparesen können auftreten und womöglich das einzige Symptom der Infektion sein (32, 33, 34).

Fazialisparesen und GBS wurden auch in zeitlichem Zusammenhang mit der Impfung gegen SARS-CoV-2 – vor allem mit mRNA-Impfstoffen – beobachtet.

COVID-19-Therapie

Bei stationärer Aufnahme wird heute für COVID-19-Patienten standardmäßig eine prophylaktische Antikoagulation empfohlen. Darunter ist die Mortalität signifikant niedriger als ohne Antikoagulation (HR 0,73) (35). Eine höhere Dosierung wird bei Hochrisikopatienten diskutiert. Patienten, die präklinisch bereits antikoaguliert waren, hatten ein niedrigeres Risiko für den Endpunkt „Intensivpflichtigkeit und/oder Tod“ (aHR 0,76) (36).

Diskutiert wird, wie lange die prophylaktische Antikoagulation durchgeführt werden sollte, denn mehrere Studien zeigen auch noch in den Monaten nach einer durchgemachten SARS-CoV-2-Infektion ein erhöhtes Thromboembolierisiko (37, 38).

Die Therapie mit Dexamethason führt zu einer Senkung der Mortalität um 30 % (39), wobei der Zeitpunkt des Behandlungsbeginns entscheidend ist. Die Therapie sollte bei Sauerstoffbedarf und Luftnot begonnen werden (SpO2 < 90 %, Atemfrequenz > 30/min); bei beatmungspflichtigem ARDS war der Nutzen nicht mehr signifikant.

Monoklonale Antikörper gegen Interleukin 1 (Anakinra) oder 6 (Tocilizumab) haben vermutlich ein noch engeres Zeitfenster. Die Wirksamkeit von antiviralen Substanzen wie Remdesivir (40) und Hydroxychloroquin (41) konnte in größeren Studien nicht belegt werden – die WHO empfiehlt aktuell die Anwendung daher nicht.

Long-COVID-Syndrom und Post-COVID-Syndrom

Bleiben Beschwerden nach überstandener COVID-19-Erkrankung länger als 4 Wochen bestehen (42, 43, 44, 45, 46, 47, 48), spricht man von Long-COVID-Syndrom, bei SARS-CoV-2-assoziierten Manifestationen mehr als 3 Monate nach dem akuten Infekt vom Post-COVID-Syndrom. Nicht neurologische Langzeitsymptome sind oft belastungsabhängig wie Husten, Dyspnoe sowie Störungen von Herzfrequenz und -rhythmus.

Neurologische Langzeitbeschwerden umfassen Dysosmie und Dysgeusie, Kopf- und Muskelschmerzen, Gedächtnisprobleme, Angst oder Schlafstörungen. Das Neuauftreten von Schlaganfällen, Neuromyopathien oder einer Enzephalomyelitis nach SARS-CoV-2-Infektion ist möglich (49). Die häufige beklagte Fatigue-Symptomatik ist vermutlich pulmonal und psychosomatisch mitbedingt; es gibt jedoch auch Hinweise auf eine neuroimmunologische Komponente.

Neurokognitive Einschränkungen stellen eine Indikation zur neuropsychologischen Testung, MRT-Diagnostik und ggf. Bestimmung antineuronaler Antikörper im Liquor dar. Eine PET-Studie (50) zeigte eine signifikante Korrelation schlechter Leistungen in Neurokognitionstests und einem frontoparietalen Glukose-Hypometabolismus. Mit Normalisierung des Hirnstoffwechsels besserte sich auch die Neurokognition.

Für das Gesundheitssystem stellen die neuropsychiatrischen Folgen der SARS-CoV-2-Pandemie eine erhebliche Herausforderung dar (51). Systematische COVID-19-Registerstudien müssen die für die Langzeitfolgen verantwortlichen Mechanismen weiter erforschen. Zur Therapie von Long- und Post-COVID sind kontrollierte Studien erforderlich. Interventionen gilt es zu überprüfen und im Gesundheitssystem so zu implementieren, dass ein möglichst großer Anteil der Betroffenen geeignete Hilfe erfährt.

Da Rehabilitationseinrichtungen, die spezialisierte fachärztliche Versorgung und der konventionelle Psychotherapiemarkt bereits jetzt überlastet sind, ist es entscheidend, gemeinsam mit Hausärztinnen und Hausärzten neue Versorgungskonzepte zu erarbeiten. Heute ist dabei noch völlig unklar, ob neurodegenerative Spätfolgen wie Parkinson oder Demenz nach SARS-CoV-2 zu möglichen langfristigen Problemen werden könnten.

DOI: 10.3238/PersNeuro.2021.07.12.02

Prof. Dr. med. Peter Berlit

Generalsekretär der Deutschen Gesellschaft für Neurologie

Interessenkonflikt: Der Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2721

Häufiger schwere Schlaganfälle bei COVID-19

Schlaganfälle sind eine seltene Komplikation von COVID-19, die laut einer internationalen Studie in Stroke (2021; DOI: 10.1161/STROKEAHA.120.032927) jedoch häufig bei jüngeren Patienten auftritt und zu einer schweren Schädigung des Gehirns führt. Erste Berichte einer Klinik aus China, wo bei etwa 5 % aller hospitalisierten COVID-19-Patienten ein Schlaganfall diagnostiziert wurde, haben die Neurologen alarmiert. Ein Team um Ramin Zand vom Geisinger Neuroscience Institute in Danville/Pennsylvania initiierte die „Multinational COVID-19 Stroke Study“, die seither Daten zu neurologischen Komplikationen gesammelt hat.

Die im August letzten Jahres in EBioMedicine (2021; DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.102939) veröffentlichten Ergebnisse deuteten zunächst auf eine Entwarnung hin. Von den damals in 99 Schwerpunktkliniken in 11 Ländern behandelten 17 799 Patienten hatten 156 (0,9 %) einen Schlaganfall erlitten. Darunter waren 123 (79 %) ischämische Schlaganfälle, 27 (17 %) intrazerebrale oder Subarachnoidalblutungen und 6 (4 %) Sinusthrombosen. Die Häufigkeit war demnach nicht wesentlich höher als bei anderen Viruserkrankungen mit schweren Verläufen.

Eine genaue Analyse von mittlerweile 432 Schlaganfällen zeigt jedoch, dass es Unterschiede zu Schlaganfällen mit anderem Hintergrund gibt. Von den 283 ischämischen Schlaganfällen wurden 124 (44,5 %) durch eine Verlegung der großen Hirnarterien verursacht. Normalerweise beträgt der Anteil dieser „Large vessel occlusions“ (LVO) nur 24 %–38 %. LVO hinterlassen in der Regel große Schäden im Gehirn, wenn sie überhaupt überlebt werden. LVO sind allerdings häufiger einer mechanischen Thrombektomie zugänglich. Erfolgt diese rechtzeitig, können schwere Behinderungen vermieden werden.

Eine weitere Besonderheit von SARS-CoV-2 scheint ein höherer Anteil von jüngeren Patienten zu sein. In der Kohorte der hospitalisierten COVID-19-Patienten waren 46 % unter 65 Jahre und 36 % sogar unter 55 Jahren. In diesem Alter sind ischämische Schlaganfälle selten. Eine häufigere Ursache bei jüngeren Patienten sind rupturierte Hirnaneurysmen, die eine Subarachnoidalblutung auslösen. Bei 69,5 % der COVID-19-Patienten mit Subarachnoidalblutung wurden jedoch keine Hirnaneurysmen gefunden, sodass die Blutungen andere Ursachen haben müssen. Welche, ist derzeit unklar.

Bei insgesamt 18 Patienten wurde der Schlaganfall durch eine zerebrale Venen- und Sinusthrombose (CVST) ausgelöst. Eine CVST kann in seltenen Fällen auch als Komplikation nach einer Impfung mit vektorbasierten Impfstoffen von AstraZeneca oder Johnson & Johnson auftreten. Ähnlich wie bei den Impfkomplikationen wurde die CVST vor allem bei jüngeren und weiblichen Patienten beobachtet. Das Durchschnittsalter betrug 51 Jahre. 25 % waren unter 40 Jahre. Der Frauenanteil betrug 61 %.

Rüdiger Meyer

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