ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Onkologie 2/2021Chronisch Lymphatische Leukämie: Head-to-Head-Vergleich von zwei BTK-Inhibitoren

SUPPLEMENT: Perspektiven der Onkologie

Chronisch Lymphatische Leukämie: Head-to-Head-Vergleich von zwei BTK-Inhibitoren

Dtsch Arztebl 2021; 118(26): [14]; DOI: 10.3238/PersASCO.2021.07.02.07

Gulden, Josef

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Foto: picture-alliance, OKAPIA KG
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Acalabrutinib ist dem bisherigen Standard Ibrutinib bezüglich des progressionsfreien Überlebens gleichwertig – bei geringerem Risiko für kardiotoxische Nebenwirkungen.

Inhibitoren der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) haben dazu beigetragen, maligne B-Zell-Erkrankungen besser behandelbar zu machen. Die erste zugelassene Substanz aus dieser Gruppe, Ibrutinib, hat die Therapie insbesondere der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) profunde verändert, aber sie hat auch Nebenwirkungen, die nicht zu vernachlässigen sind. Für Nachfolgesubstanzen ist es daher einerseits wichtig, mindestens die gleiche Wirksamkeit aufzuweisen, andererseits sollten sie weniger Toxizitäten verursachen. Zweifelsfrei nachweisen lässt sich so etwas nur in direkten Head-to-head-Vergleichsstudien, und eine erste solche Studie, in der Ibrutinib gegen den Zweitgenerations-BTK-Inhibitor antrat, wurde nun beim ASCO-Kongress vorgestellt.

Brutons-Tyrosinkinase (BTK) ist eine zentrale Station im Signalweggeflecht, das vom B-Zell-Rezeptor ausgeht und stellt einen kritischen Faktor für Proliferation und Überleben von B-Zell-Malignomen wie der CLL dar. Die Einführung des irreversiblen BTK-Inhibitors Ibrutinib war daher einen Meilenstein, er ist mittlerweile auch in der Erstlinie zugelassen; darüber hinaus kann die Substanz beim vorbehandelten Mantelzell-Lymphom und beim Morbus Waldenström eingesetzt werden.

Acalabrutinib versus Ibrutinib

Allerdings hat sich bereits in den Zulassungsstudien gezeigt, dass Ibrutinib mit Nebenwirkungen assoziiert ist; kardiovaskuläre Toxizitäten (Vorhofflimmern) können – insbesondere bei kardial vorbelasteten Patienten – nicht selten zum Therapieabbruch führen. Darüber hinaus ist die Spezifität von Ibrutinib für BTK nicht sehr ausgeprägt: Die Bindung an anderen Kinasen wird für eine Reihe weiterer Nebenwirkungen verantwortlich gemacht.

Aus der zweiten Generation von BTK-Inhibitoren ist Acalabrutinib bereits in der Klinik angekommen: Der Inhibitor ist zugelassen für die vorbehandelte, aber auch neu diagnostizierte CLL und hat sich zumindest in vitro als selektiver für die Bruton-Tyrosinkinase erwiesen als Ibrutinib.

In der Phase-3-Studie ELEVATE-RR wurden beide Substanzen daher direkt miteinander verglichen, und zwar bei vorbehandelten Patienten mit CLL und zytogenetischen Hochrisikoanomalien wie 17p-Deletion und 11q-Deletion. Insgesamt 533 Patienten wurden randomisiert, entweder 100 mg Acalabrutinib 2-mal täglich oder 420 mg Ibrutinib 1-mal am Tag zu erhalten.

Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben. Nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 40,9 Monaten waren die Resultate bezüglich dieses Endpunkts mit median 38,4 Monaten in beiden Armen exakt gleich (HR 1,00; 95-%-KI 0,79–1,27); das galt mehr oder weniger für alle untersuchten Subgruppen. Statistisch überlegen war Acalabrutinib in erster Linie bei der Häufigkeit von Vorhofflimmern aller Schwergrade (9,4 % vs. 16,0 %; p = 0,023). Das galt auch für Patienten, bei denen anamnestisch solche Ereignisse nicht dokumentiert waren (6,2 % vs. 14,9 %).

Vorhofflimmern vom Grad ≥ 3 war unter Acalabrutinib mit 4,9 % versus 3,8 % etwas, aber nicht signifikant häufiger. Die Ergebnisse bei anderen sekundären Endpunkten wie der Häufigkeit von Infektionen vom Grad 3 oder höher (30,8 % vs. 30,0 %) oder von Richter-Transformationen (3,8 % unter Acalabrutinib vs. 4,9 % unter Ibrutinib) waren vergleichbar. Beim Gesamtüberleben ist der Medianwert in keiner der beiden Gruppen erreicht, im Acalabrutinibarm sind 23,5 %, im Ibrutinibarm 27,5 % der Patienten verstorben (HR 0,82; 95-%-KI 0,59–1,15).

Überlegen war Acalabrutinib bei einigen weiteren Nebenwirkungen wie Hypertonus (9,4 % vs. 23,2 %), Arthalgien (15,8 % vs. 22,8 %) und Diarrhö (34,6 % vs. 46,0 %), während es bei Kopfschmerzen (34,6 % vs. 20,2 %) und Husten (28,9 % vs. 21,3 %) etwas schlechter abschnitt. Bei 14,7 % der Patienten im Acalabrutinib- gegenüber 21,3 % im Ibrutinibarm führten Nebenwirkungen zum Abbruch der Behandlung. Blutungsereignisse, die bei der Behandlung mit Ibrutinib Aufmerksamkeit verdienen, traten unter Acalabrutinib deutlich seltener auf (38,0 % vs. 51,3 %), wobei bei den Ereignissen vom Grad ≥ 3 kein Unterschied erkennbar war (3,8 % vs. 4,6 %).

DOI: 10.3238/PersASCO.2021.07.02.07

Josef Gulden

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Quelle: J Clin Oncol 39, 2021: DOI: 10.1200/JCO.2021.39. 15_suppl.7500 .
1.Quelle: J Clin Oncol 39, 2021: DOI: 10.1200/JCO.2021.39. 15_suppl.7500 .

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