ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Onkologie 2/2021Inoperables malignes Melanom: Relatlimab wird Option für die Erstlinie

SUPPLEMENT: Perspektiven der Onkologie

Inoperables malignes Melanom: Relatlimab wird Option für die Erstlinie

Dtsch Arztebl 2021; 118(26): [16]; DOI: 10.3238/PersASCO.2021.07.02.08

Siegmund-Schultze, nat Nicola

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Phase-2/3-Studie RELATIVITY-047: Der Anti-LAG-3-Antikörper Relatlimab hat sich in Kombination mit Nivolumab im Vergleich zu Nivolumab allein bei Patienten mit zuvor unbehandeltem metastasiertem oder nichtresezierbarem Melanom bewährt.

Der neue Immuncheckpoint-Inhibitor Relatlimab verlängert in Kombination mit Nivolumab das progressionsfreie Überleben von Patienten mit fortgeschrittenem nichtresezierbarem oder metastasiertem Melanom klinisch relevant im Vergleich zur Nivolumab-Monotherapie: nämlich von 4,6 Monaten auf 10,1 Monate (Nivolumab-Mono vs. duale Checkpoint-Inhibition). „Es ist die erste randomisierte Phase-3-Studie, in der die Inhibition des Lymphozytenaktivierungsgens 3 als neue therapeutische Strategie für die Behandlung von Malignompatienten validiert wird,“ so Prof. PhD Evan Lipson vom Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center am Johns Hopkins Hospital in Baltimore, Erstautor der Studie. „Die Daten lassen den Schluss zu, dass die Kombination aus Relatlimab und Nivolumab für Patienten mit nichtresezierbarem oder metastasiertem malignem Melanom eine neue Option ist.“

Das kutane maligne Melanom ist der Hauttumor mit der höchsten Metastasierungsrate und für mehr als 90 % aller Sterbefälle an Hauttumoren verantwortlich. Immuntherapien und biomarkeradaptierte Behandlungen haben die Prognose für Patienten mit malignem Melanom der Stadien 3 und 4 wesentlich verbessert. Hatte die durchschnittliche Lebenserwartung bei nichtresektabler Erkrankung in der Dacarbazin-Ära bei 6 bis 9 Monaten gelegen, so lässt sie sich mit CheckpointInhibitoren (CPI) auf 23 bis 25 Monate erhöhen.

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LAG-3-Expression gemeinsam mit PD-1 oder sequenziell

Die bislang verfügbaren CPI sind gegen CTLA4 oder PD-1/PD-L1 gerichtet. Mit dem Lymphozytenaktivierungsgen 3 (LAG-3) gibt es nun einen 3. Signalweg, dessen Hemmung einen klinischen Nutzen hat. LAG-3 wird gemeinsam mit PD-1 oder sequenziell zu PD-1 in Tumoren mit T-Zell-Invasion exprimiert. Relatlimab ist ein gegen LAG-3 gerichteter Antikörper der Klasse IgG4. Der LAG-3-Antikörper rekonstituiert die Effektorfunktionen erschöpfter T-Lymphozyten und stimuliert auf diese Weise die Immunantwort gegen den Tumor.

RELATIVITY-047 ist eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte Phase-2/3-Studie, an der deutsche akademische Zentren beteiligt sind. Es wurden 714 Patienten mit unbehandeltem, nichtresezierbarem und metastasiertem Melanom in 2 Gruppen randomisiert:

Eine Gruppe erhielt eine Fixkombination aus dem Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab (480 mg) plus Relatlimab (160 mg; RELA + NIVO) i.v. alle 4 Wochen und eine 2. Gruppe Nivolumab alleine (480 mg alle 4 Wochen). Es wurde nach LAG-3-, PD-1-Expression, BRAF-Status und nach M-Stadium (AJCC v8) stratifiziert. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) nach den RECISTv1.1-Kriterien. Das mediane Follow-up betrug 13,2 Monate.

Unter dualer Checkpoint-Inhibition lag das mediane PFS bei 10,1 Monaten, und dies war signifikant länger als in der NIVO-Mono-Gruppe mit median 4,6 Monaten (Hazard Ratio für Progress: 0,75; p = 0,0055). Den 12-Monats-Zeitraum überlebten 47,7 % im Therapiearm RELA + NIVO progressionsfrei und 36,0 % im Monotherapiearm. Ein Vorteil durch die CI-Kombinationstherapie ergab sich für RELA + NIVO über alle präspezifizierten Subgruppen hinweg.

Therapieassoziierte unerwünschte Effekte von Grad 3–4 traten häufiger bei dualer Checkpoint-Inhibition auf als bei NIVO-Monotherapie, nämlich zu 18,9 vs. 9,7 % (2-fach- vs. Monotherapie). 8,5 % der Patienten im RELA + NIVO-Arm mussten die Behandlung wegen unerwünschter Effekte unterbrechen und 3,1 % im NIVO-Arm. Es gab 3 therapieassoziierte Todesfälle bei der Kombinationsbehandlung und 2 bei NIVO-Monotherapie.

„Die Toxizität der CPI-Kombinationstherapie gegenüber Nivolumab alleine wird sich managen lassen“, kommentierte Prof. Jason J. Luke vom Hillman Cancer Center der University of Pittsburgh. „Relatlimab plus Nivolumab ist ein neuer Standard für die systemische Erstlinienbehandlung dieser Patienten“, so Luke. „Speziell bei raschem Progress, bei hohen LDH-Werten, bei Hirn-, Leber- oder Knochenmetastasen und ‚bulky disease‘ ist die neue Dualtherapie zu erwägen.“ Für den LAG-3-Antikörper wird ein Synergismus mit der PD-1-Hemmung vermutet.

DOI: 10.3238/PersASCO.2021.07.02.08

Dr. rer. nat Nicola Siegmund-Schultze

1.JCO 2021; DOI: 10.1200/JCO.2021. 39.15_suppl.9503

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