ArchivDeutsches Ärzteblatt29-30/2021Jahrhundertprojekt Insulinforschung: Lohn der Hartnäckigkeit – als Insulin zum Medikament wurde

MEDIZINREPORT

Jahrhundertprojekt Insulinforschung: Lohn der Hartnäckigkeit – als Insulin zum Medikament wurde

Schlenger, Ralf L.; Lenzen-Schulte, Martina

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Am 27. Juli 1921 gelang ein Experiment, das als der entscheidende Schritt dafür angesehen wird, Insulin therapeutisch zu nutzen. Diabetes mellitus, bis dahin ein sicheres Todesurteil, wurde behandelbar.

Charles Best (l.) und Frederick Banting (r.) 1921: Es war ihr Extrakt, der am Ende das Rennen machte im Wettlauf um eine Therapie des Diabetes mellitus. Im Bild ist auch die legendäre Hündin Marjorie, die 70 Tage mit „Isletin“ überlebte. Foto: NovoNordisk
Charles Best (l.) und Frederick Banting (r.) 1921: Es war ihr Extrakt, der am Ende das Rennen machte im Wettlauf um eine Therapie des Diabetes mellitus. Im Bild ist auch die legendäre Hündin Marjorie, die 70 Tage mit „Isletin“ überlebte. Foto: NovoNordisk

Die Medizingeschichte will es, dass wir die Entdeckung des Insulins zwei ebenso hartnäckigen wie glückhaften Forschern zuschreiben: dem kanadischen Chirurgen Frederick Grant Banting (1891–1941) und seinem Assistenten Charles Herbert Best (1899–1978). Einem laborunerfahrenen Arzt mit cholerischem Temperament und einem zeichnenden Medizinstudenten gelang während eines Sommers konzentrierter Arbeit, was zahlreiche – darunter erfahrenere – Forscher nicht schafften: die Extraktion einer injizierbaren, blutzuckersenkenden Substanz aus der Bauchspeicheldrüse.

Was Banting, von einem Fachartikel inspiriert, für seine Idee hielt, war nicht neu: Das operative Abbinden des D. pancreaticus beim Hund sollte die azinösen Pankreaszellen zur Selbstverdauung bringen. Unbeschadet sollten jene Inselzellen bleiben, in denen man die Substanz zur Blutzuckersenkung vermutete. Das intakte Inselzellgewebe sollte einem anderen, pankreatektomierten Tier implantiert werden, um dessen Wirkung auf die Urinzuckerausscheidung zu testen.

Diese anfängliche Arbeitshypothese notierte Banting im Oktober 1920. Er überzeugte den renommierten Stoffwechselforscher Prof. John MacLeod von der Universität Toronto, der ihm ein kleines Labor, einen Assistenten und zehn Versuchshunde zur Verfügung stellte (1). Er scheiterte zunächst, die Tiere starben bis auf zwei. Banting verkaufte sein Auto für neue Tiere.

Am 27. Juli 1921 gelang es ihnen, das Pankreas eines Hundes zu entnehmen, das sie zerkleinerten und mit Ringerlösung extrahierten. Der Tierversuch am selben Tag zeigte, dass die entscheidende Hürde genommen war: genug Wirkstoff zu gewinnen, der vom Abbau durch Proteasen verschont blieb. Die intravenöse Injektion des Extraktes senkte den Blutzucker eines pankreatektomierten Hundes binnen zwei Stunden erheblich. Dieser überlebte mit „Isletin“ wenige Tage. Bekannt wurde später die Hündin Marjorie, die mit einem verbesserten Extrakt 70 Tage überlebte – ein deutlicher Beweis für die Wirksamkeit. Das war vor 100 Jahren.

Insulin hat viele Väter

Bereits Mitte des 19. Jahrhunderts vermuteten etliche Forscher die Ursache des Diabetes mellitus im Pankreas. In Straßburg hatten Josef von Mering (1849–1908) und Oskar Minkowski (1858–1931) bei Fettstoffwechselexperimenten 1889 zufällig bemerkt, dass ein pankreatektomierter Hund Diabetes entwickelte. Die Injektion von Pankreaspulver kurierte ihn jedoch nicht.

1869 hatte in Berlin der Pathologe und Physiologe Paul Langerhans erstmals die nach ihm benannten „Inselzellen“ beschrieben. Tierversuche ließen vermuten, das hier der Schlüssel zur Zuckerkontrolle lag: Nach Abbinden des D. pancreaticus atrophierte das exkretorische Pankreas, ohne dass es zur Glukosurie kam. Um 1900 experimentierten daher weltweit Forscher mit dem Pankreas, trennten Inselzellen ab und gewannen obskure Extrakte, die sie Tieren spritzten (1).

Hervorheben muss man drei, die bis heute nach Ansicht mancher Historiker unzureichend gewürdigt wurden: Eugène Gley, Nicolae Paulescu und Georg Zülzer. Ihnen sei unabhängig voneinander die Entdeckung des Insulins eher zuzuschreiben als Banting und Best, die stets – so auch heute – dafür gefeiert werden. Der Insulin-Nobel-Laureat John MacLeod hat die prioritären Verdienste der drei europäischen Forscher im Nachhinein bestätigt (3).

Ein Kind im Koma: Auch heute wäre es nichts anderes als ein verzweifelter Heilversuch: die erste Insulininjektion für einen Patienten. Leonard Thompson vor seiner Therapie auf dem Arm der Mutter (l.), später als Junge im Schnee (r.). Fotos: NovoNordisk
Ein Kind im Koma: Auch heute wäre es nichts anderes als ein verzweifelter Heilversuch: die erste Insulininjektion für einen Patienten. Leonard Thompson vor seiner Therapie auf dem Arm der Mutter (l.), später als Junge im Schnee (r.). Fotos: NovoNordisk

Versiegelte Forschung

In Paris senkte 1894 der französische Physiologe und Endokrinologe Eugène Gley (1857–1930) mit Pankreasextrakt eines Schlachttiers den Blutzucker eines pankreatektomierten Hundes und besserte die Symptome. Um zu unterscheiden, ob er dies dem exokrinen oder endokrinen Gewebe verdankte, wiederholte er die Injektion mit isoliertem Inselgewebe – mit Erfolg. Damit war er Banting und Best eigentlich 27 Jahre voraus (1). Mangels finanzieller Mittel ging Gley der Spur nicht weiter nach und hinterlegte seine Beobachtungen 1905 in einem versiegelten Umschlag bei der „Société Française de Biologie”, zu öffnen nur auf sein Geheiß. Als Banting und Best ihre Resultate 17 Jahre später publizierten, realisierte Gley, dass er „Insulin“ entdeckt hatte, ohne es zu wissen (4).

In Bukarest experimentierte der rumänische Professor für Physiologie, Nicolae Paulescu (1869–1931), um 1916 ebenfalls mit Pankreasextrakten, unterbrochen vom 1. Weltkrieg. Von April bis Juni 1921 – Banting und Best standen da in Toronto noch am Anfang – veröffentlichte Paulescu mehrere Arbeiten bei der Gesellschaft für Biologie in Bukarest (5). Seinen antidiabetischen Pankreasextrakt nannte er „Pancrein“, das Herstellungsverfahren ließ er am 10. April 1922 in Rumänien patentieren. Den Schritt, Pancrein am Menschen zu testen, ging Paulescu jedoch nicht.

Dies hatte sich aber 1908 der deutsche Internist und Kinderarzt Georg L. Zülzer (1870–1949) mit einem alkoholischen Extrakt aus Kälberpankreas getraut. Sein am Tier erfolgreiches „Acomatol“ besserte den Zustand eines schon komatösen, todgeweihten Diabetikers immerhin kurzzeitig, bevor er starb. Unklar blieb woran, die Symptome ähnelten einer Hypoglykämie. Der „Zülzer-Extrakt“ galt deswegen als ungeeignet für Diabetiker.

Zülzer gab nicht auf, ließ sein Pankreaspräparat 1912 in den USA patentieren und gewann in Deutschland die Pharmafirma Roche für die Produktion: Im Sommer 1914 entstand in Grenzach/Baden ein sehr wirksamer Extrakt. Doch im Vorstand von Roche wurde das Potenzial des Präparates völlig verkannt, die Produktion gestoppt (6).

Der erste Mensch, dem Insulin schließlich 1922 das Leben rettete, war der 13-jährige, diabeteskranke, präkomatöse Leonard Thompson. Er lag seit vier Wochen im Stadtkrankenhaus von Toronto und wog keine 30 kg mehr. Das Siechtum des Kindes vor Augen wagte man am 11. Januar den Behandlungsversuch. Dabei verwehrte die Klinik Banting, seinen Extrakt selbst zu injizieren, weil dieser kein praktizierender Arzt war. Also spritzte der Diensthabende dem Jungen in jede Pobacke 7,5 ml des Extraktes, beschrieben als „dicker brauner Schleim“. Der verursachte einen sterilen Abszess, senkte Leonards Blutzucker (580 mg/dl) aber um ein Viertel. Zwei Wochen später beseitigte eine zweite Serie von Injektionen Ketoazidose, Glukosurie und Hyperglykämie (von 520 mg/dl auf 120 mg/dl) (1). Leonard lebte noch 14 Jahre mit Rinderpankreasextrakt, er starb an Pneumonie.

Einen ganz entscheidenden Anteil am Erfolg bei der zweiten Applikation ist dem Biochemiker im Team, James B. Collip (1892–1965), zuzuschreiben. Er hatte mittels fraktionierter Eiweißfällung mit hochprozentigem Alkohol den Extrakt besser verträglich und effektiver gemacht (2). Nicht unerwähnt bleiben sollte auch Clark Noble, Arzt und Freund des Medizinstudenten Best: Die beiden hatten im Mai 1921 eine Münze geworfen, um zu entscheiden, wer Banting assistieren durfte; Noble verlor und verpasste Weltruhm.

The winner takes it all

Den Nobelpreis erhielt allerdings auch Best nicht. In einer umstrittenen Entscheidung wurde der 1923 „für die Entdeckung des Insulins“ Banting und MacLeod – er hatte als Chef Labor und Hunde gestellt – zugesprochen (7). Die Laureaten entschieden, ihr Preisgeld mit den übergangenen Teamkollegen Best und Collip zu teilen. Kommilitone Noble, der in zahlreichen Publikationen beträchtlich zur Charakterisierung der Insulinwirkung beigetragen hatte, etwa zur Reversibilität der Nebenwirkungen durch Glucose, ging leer aus und geriet in Vergessenheit (8). Auch Paulescu, der schon früher Pankreaspräparate patentiert hatte, wurde übergangen.

Banting und Best gebührt indes Anerkennung, weil sie keine Vermarktungsrechte beanspruchten – in einer Welt, die nach der „Wunderdroge“ Insulin hungerte. Es gab keine Heilung. Erkrankte hatten eine Lebenserwartung von einem, maximal zwei Jahren. Es war daher das erklärte Ziel von Banting und Best, die lebensrettende Therapie so schnell und so breit wie möglich verfügbar zu machen.

Leben retten statt Geld machen

Die beiden sicherten sich 1923 zwar das Patent auf ihren Extrakt und seine Herstellung, übertrugen es aber für einen Dollar (!) der Universität von Toronto (9). Die detaillierte Publikation und Freigabe des Produktionsprozesses an jedermann solle ein profitables Monopol verhindern, schrieben sie an deren Präsidenten. Sie wollten sicherstellen, dass ausgewählte Patentnutzer den Pankreasextrakt in der notwendigen Qualität herstellen konnten. Ihr Patent verstanden sie nicht als Einhegung, sondern im Gegenteil als Gewährung von Nutzungsrechten. Nur dadurch konnte Insulin noch im Jahr seiner (offiziellen) Entdeckung seinen klinischen Siegeszug starten.

Eli Lilly & Co, die Banting und Best für die großtechnische Produktion hinzuzogen, brachten in Toronto 1923 das Insulinpräparat „Iletin“ auf den Markt. In Deutschland stellten die Farbwerke Hoechst Ende 1923 „Insulin Hoechst“ aus Kälber- und Rinderpankreata vor. Im November 1923 empfahl das Deutsche Insulin-Komitee ein Präparat der Firma Bayer in Elberfeld für die großtechnische Produktion (10). In Kopenhagen gründete der dänische Pharmakologe Hans Christian Hagedorn 1923 das Nordisk Insulinlaboratorium. Firmen wie Novo und Nordisk (Fusion 1989) wurden mit Insulinprodukten groß – und reich.

Denn das Vermächtnis von Banting & Best erfüllte sich nur halb. Die schrittweisen Innovationen der Folgezeit verbesserten fraglos die Therapie. Sie machten jedoch auch aus dem Extrakt von 1923 eine Insulinfamilie, deren Nachwuchs nun durch weniger uneigennützige Patente geschützt ist. Das Re-Patentieren von abgewandelten Molekülen ist inzwischen eine im modernen Pharmamarketing beliebte Taktik, bekannt unter dem Namen „Evergreening“ (11).

Die Insuline der 1920er-Jahre waren recht einfache Extrakte aus Rinderpankreata. Sie enthielten weitere Hormone und Verunreinigungen mit der Gefahr von Immunreaktionen. Außerdem wirkten sie wie das heutige Normal-/Altinsulin nur rund sechs Stunden – die Gefahr von Hyper- und Hypoglykämie ist seit der ersten Insulinspritze in der Welt. Man suchte Wege, die Wirkdauer zu verlängern.

Verzögern, mischen, reinigen

Im Jahr 1936 gelang Hagedorn und seinem Team im Nordisk Insulinlaboratorium eine Retardierung durch Bindung an das Eiweiß Protamin. Das NPH-Insulin hatte eine intermediäre Wirkdauer von acht bis 14 Stunden. Drei Jahre später stellten Forscher in Toronto ein Protamin-Zink-Insulin mit 48 Stunden Wirkdauer her. Zink machte das Protamin-Insulin mischbar mit kristallinem, schnell wirkendem Insulin. Das ermöglichte Mischinsuline unterschiedlicher Wirkdauer, ebenso wie die ab 1945 verfügbaren, amorphen Lente-Zinkinsuline (1). Damit genügten ein oder zwei Injektionen täglich. Verzögerungsinsuline gewährten den Patienten größere Freiheiten – und den Herstellern neue Patente bis in die 1970er-Jahre (11).

Wie sich eine konventionelle Insulintherapie in den 1950er-Jahren anfühlte, schilderte Grit Ott, Mitbegründerin der bundesweiten Selbsthilfegruppe der „Insuliner“, dem Deutschen Ärzteblatt: „Die Einstellung erfolgte nur mit Depotinsulin einmal morgens, Altinsulin war nur für Krankenhäuser verfügbar. Alle vier Wochen wurde ein Blutzucker-Tagesprofil gemacht, aber die Ergebnisse dieser Messungen bekam man erst ein paar Tage später. Es gab Gewebereizungen und Lipodystrophien, vielleicht wegen der sehr langen Nadeln oder weil das Insulin noch nicht gut gereinigt war.“

Noch lange gingen Verunreinigungen in tierischen Insulinpräparate mit Nebenwirkungen wie anaphylaktischen Reaktionen, Insulinlipoatrophie und -dystrophie an der Injektionsstelle einher (12). In den frühen 1970er-Jahren kamen hochgereinigte Präparate als nächste patentfähige Innovationen auf den Markt, die Patienten mit Unverträglichkeiten weiterhelfen sollten. Aber nach wie vor wurde Insulin aus Schlachttieren gewonnen.

Der Bedarf war riesig: „Ein Schweinepankreas, das 27 mg Insulin barg, lieferte nach Aufreinigung 400 internationale Einheiten (IE) des Hormons. Bei einem Tagesbedarf von 40 IE brauchte ein einziger Diabetiker 14 600 IE pro Jahr, entsprechend 37 Schweinen“, rechnete Prof. Dr. Theodor Dingermann, emeritierter Professor für pharmazeutische Biologie der Universität Frankfurt a. M. auf einer Veranstaltung von Novo Nordisk vor (13). Die Knappheit machte erfinderisch. Hagedorn begab sich an Bord eines Walfangschiffes, wo es ihm tatsächlich gelang, Insulin aus den bis zu 50 kg schweren Pankreata der Meeressäugetiere zu isolieren. Das Ganze blieb jedoch experimentell und erwies sich als zu kostspielig für die praktische Nutzung.

Insulin vom größten Säugetier: Hier wird das Pankreas aus dem aufgehängten Wal geschnitten. H. C. Hagedorn hat selbst solche – nicht ungefährlichen – Maßnahmen auf einem Walfänger überwacht. Das Rohinsulin wurde nach der Rückkehr des Schiffes verarbeitet. Foto: Novo Nordisk History Collection „H.C. Hagedorn and Danish Insulin”.
Insulin vom größten Säugetier: Hier wird das Pankreas aus dem aufgehängten Wal geschnitten. H. C. Hagedorn hat selbst solche – nicht ungefährlichen – Maßnahmen auf einem Walfänger überwacht. Das Rohinsulin wurde nach der Rückkehr des Schiffes verarbeitet. Foto: Novo Nordisk History Collection „H.C. Hagedorn and Danish Insulin”.

Vom Schlachthof zum Genlabor

Gesucht wurde mithin nach der Alternative, Insulin mit seinen 51 Aminosäuren und zwei Peptidketten komplett synthetisch herzustellen. 1955 publizierte der britische Biochemiker Frederick Sanger in Oxford erstmals die vollständige Aminosäuresequenz des bovinen Insulins, seine Kollegin Dorothy M. Crowfoot-Hodgkin klärte die physikalische Struktur auf (Kasten). 1963 gelang dem Chemieprofessor Helmut Zahn und seinem Team in Aachen im Wettlauf mit chinesischen und amerikanischen Arbeitsgruppen die erste chemische Vollsynthese des Insulins. Allerdings standen die 223 (!) Syntheseschritte einer industriellen Produktion im Weg. Diesen Weg bereitete die Biotechnologie.

1975 produzierte Ciba-Geigy in Basel das erste rekombinante Humaninsulin. Drei Jahre später synthetisiert es die US-Firma Genentech mit E.coli-Bakterien. Bis zur Produktion im industriellen Maßstab dauerte es bis 1982 (1). Die Patente auf die rekombinanten Produkte und Techniken reichen bis ins 21. Jahrhundert (11). Deutschland, schon immer gentechnikskeptisch, erlaubte die rekombinante Herstellung von Humaninsulin erst 1998. Tierisches Insulin wird hier seit 2005 nicht mehr produziert.

Die Umstellung von tierischem auf humanes Insulin verlief indes bei vielen Patienten nicht problemlos. Die Wahrnehmung einer Hypoglykämie veränderte sich, sie verspürten signifikant weniger Warnsymptome wie Hunger, Schwitzen und Tremor (14). Sind mit der Abkehr von tierischen Produkten alle Probleme aus der Welt – die Bedarfsdeckung mit Insulin, die pharmakokinetischen Limitationen, die Immunogenität? Mitnichten. Auch 100 Jahre nach Entdeckung des Insulins ist die Nachahmung der fehlenden endogenen Insulinproduktion nicht perfekt. Die rekombinante Technologie erlaubt es aber, die Kinetik zu modifizieren, indem sie am Insulinmolekül einzelne Aminosäuren oder -reste austauscht.

So kommen in den 1990er-Jahren die Insulinanaloga auf: Bei den schneller als Humaninsulin und „ultrakurz“ wirkenden Analoga müssen Patienten praktisch keinen Spritz-Ess-Abstand mehr einhalten, Zwischenmahlzeiten können meist entfallen. Seit rund 2 Jahrzehnten wird die Analogapalette durch Basalinsuline mit immer längerer Wirkdauer ergänzt. Im Rückblick auf die Weiterentwicklungen zeigte sich, dass (fast) jede Variation die Therapie für Behandler und Patienten sicherer, einfacher oder auch nur angenehmer machte.

Und doch würden sich die Insulinentdecker Banting und Best im Grabe umdrehen, erführen sie, dass sich heute manche Patienten ihre Insulinrationen kaum leisten können, etwa in den USA. Wo der Monatsvorrat eines aktuellen Insulinpräparats 1 200 Dollar kosten kann, gründen sich Initiativen wie das „Open Insulin Project“, die an einer Eigenproduktion von Insulin arbeiten. Die „Bio-Hacker“ werfen den wenigen Insulinproduzenten vor, über Jahrzehnte synchron ihre Preise erhöht, zuletzt in wenigen Jahren verdoppelt zu haben (15). Schwindelnd hohe Insulinpreise und undurchsichtige Absprachen zwischen Industrie und Krankenversicherern waren Thema im US-Wahlkampf 2020 (16).

Am 29. Juni 2021 kündigte die Supermarktkette Walmart an, schnell wirkendes Insulin aspart von Novo Nordisk stark verbilligt unter eigener Marke in den USA anzubieten. ReliOn™ NovoLog® in der Durchstechflasche oder im Pen soll bis zu 75 % günstiger sein als das Original. Der Retail-Riese will das ReliOn™-Portfolio, das Diabetesartikel wie Blutzuckermessgeräte umfasst, in 5 000 eigenen und angeschlossenen Apotheken verkaufen.

Auf den Industriesymposien zum 100. Jubiläum sprachen die eingeladenen Diabetesexperten kaum von solchen Schattenseiten und der Kritik, die die Forschung um die Insuline auch hervorgerufen hat. Etwa von dem erloschenen Hype um die „Inhalation“. Insulin über die Lunge aufzunehmen, hat sich trotz großer Anstrengungen und Mühen schlicht nicht bewährt (Kasten).

Auch der Vorwurf, die Insulinanaloga könnten onkogen wirken und das Krebswachstum fördern, hat lange Zeit Patienten wie Experten gleichermaßen beschäftigt. Als das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) 2009 mit der Schlagzeile „Insulinanalogon Glargin steigert möglicherweise das Krebsrisiko“ Furore machte, löste das insbesondere hierzulande eine jahrelange und breite Debatte über die ungünstigen, wachstumsfördernden Eigenschaften nicht nur von Insulin Glargin (Lantus®), sondern der Analog-insuline insgesamt aus (18).

Die Registerstudie, auf die sich die deutschen Prüfer stützten, war zwar umstritten (19). Aber die Frage, ob von den mitogenen Eigenschaften der Analoga bei jahrelanger Therapie ein Risiko ausgehe, schwelte seinerzeit schon lange. Selbst Dr. Peter Kurtzhals, damals Vizepräsident von Novo Nordisk, wurde im Diabetes-Journal mit dem alarmierenden Satz „We don‘t know“ zitiert – als Antwort auf die Frage, ob Analoga karzinogen sein könnten (20). Inzwischen sind nach etlichen entlastenden Studien solche Vorwürfe weitgehend verstummt (21, 22, 23, 24). Allerdings sind die Nachwehen noch spürbar. Nach wie vor werden Studien publiziert, die den alten Verdacht ausräumen sollen, etwa im Hinblick auf Analoga-therapie und Brustkrebsrisiko (25).

In jüngster Zeit muss sich Insulin ganz anderer Kritik stellen. Während das Jahrhunderthormon Patienten mit Typ-1-Diabetes das Leben rette, so lautet die Anklage, könne es bei unüberlegtem Einsatz bei Typ-2-Diabetes der Gesundheit mehr schaden als nützen (26).

Seit Langem steht deshalb der Vorwurf im Raum, es würden nicht genügend Anstrengungen unternommen, eine Insulingabe bei Typ-2-Diabetes möglichst zu vermeiden oder doch hinauszuzögern. Denn im Gegensatz zu Typ-1-Diabetes mit versiegender Insulinproduktion, haben Personen mit Typ-2-Diabetes beständig zu hohe Blutinsulinspiegel. Seine Wirkung wird allerdings durch die Insulinresistenz abgeschwächt.

Vom Retter zur Reserve

„Was häufig aber übersehen wird, ist die Tatsache, dass es sich um eine selektive Insulinresistenz handelt“, erklärt Prof. Dr. med. Stephan Martin, Chefarzt für Diabetologie und Direktor des Westdeutschen Diabetes- und Gesundheitszentrums Düsseldorf. Daher sei nur die Glukose-senkende Wirkung von Insulin reduziert. Der hemmende Effekt des Hormons auf die Lipolyse sei dagegen unberührt, sodass Insulin ungebremst die Lipogenese fördere. Mit speziellen genetischen Analysen – Mendel‘schen Randomisierungsexperimenten – wurde nachgewiesen, dass eine endogene Hyperinsulinämie mit Adipositas, koronarer Herzkrankheit und auch einer erhöhten Mortalität assoziiert ist (27). Für die exogene Gabe hoher Insulinmengen beim Typ-2-Diabetes ist ebenfalls gezeigt, dass dies nicht nur zu einer deutlichen Gewichtszunahme führt, sondern auch mit einer erhöhten Mortalität assoziiert ist (26).

„Auch bei Insulin gilt das Prinzip, dass ein ‚zu viel des Guten‘ pathologisch wirken kann. Ich halte Insulin sogar für das Grundübel der Adipositas-Epidemie“, so Diabetologe Martin (28). Durch erhöhten Zuckerkonsum, aber auch wegen der Empfehlung einer fettreduzierten und somit kohlenhydratreichen Ernährung komme es zu einer Dauerstimulation von Insulin. Das Problem ist nun erkannt, in der aktuellen Nationalen Versorgungsleitlinie für Typ-2-Diabetes ist die Insulintherapie zur Reservetherapie degradiert worden (29). Die formidable Substanz kann – richtig indiziert – ungebrochen ihren Nutzen entfalten, ohne dass ein Schatten auf ihren 100. Geburtstag fallen muss. Ralf L. Schlenger,

Dr. med. Martina Lenzen-Schulte

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2921
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„Königin der Kristalle“

Dorothy Crowfoot Hodgkin, Foto: picture-alliance/dpa – PA
Dorothy Crowfoot Hodgkin, Foto: picture-alliance/dpa – PA

Dorothy Crowfoot Hodgkin gelang 1969 erstmals die Darstellung der physikalischen Struktur des Insulinmoleküls in Oxford. Die Biochemikerin hatte sich schon als junge Frau und Pionierin der Röntgen-Kristallografie von Biomolekülen in der wissenschaftlichen Community einen Namen gemacht. Mit 24 gelang es ihr zusammen mit ihrem akademischen Lehrer John Desmond Bernal, die reguläre Struktur von Proteinen plausibel zu machen.

Das Somerville College in Oxford, wo sie schon ihr Chemiediplom erworben hatte, bot der jungen Frau einen Job an, der sich für beide als Glücksgriff erwies. Für ihre drei Kinder erhielt sie bereits Mitte der 1940er-Jahre bezahlten Mutterschaftsurlaub, obwohl dieser offiziell erst 1975 in England eingeführt wurde. Insulin beschäftigte sie mehr als drei Jahrzehnte. 1935 erhielt sie eine frühe Ahnung vom kristallinen Aufbau des Insulins, aber die Auflösung gelang ihr erst 1969. Den Nobelpreis hatte die als „Königin der Kristalle“ bezeichnete Ausnahmeforscherin da schon erhalten – 1964, für die Aufklärung der Struktur von Vitamin B12 (1955). Zuvor war ihr mithilfe ihrer Methode bereits die Darstellung von Cholesterin und Penicillin gelungen. Sie war laut den Archiven des schwedischen Nobelkomitees zwischen 1950 und 1964 insgesamt achtmal für den Physik- und 24-mal für den Chemienobelpreis nominiert gewesen.

Auf dem Höhepunkt der Kampfhandlungen besuchte sie Vietnam und protestierte gegen diesen Krieg. Margeret Thatcher zählte in Somerville zu ihren Schülerinnen. Später motivierte Hodgkin die Premierministerin, sich mit Gorbatschow zu treffen. Sie blieb ihr Leben lang Sozialistin. Das Geld aus ihrem Nobelpreis spendete sie unter anderem für die Einrichtung einer Tagesstätte für die Kinder der Studenten und des Personals in Somerville (36).

Vom Winde verweht: Inhalatives Insulin setzte sich nicht durch

Am 18. Oktober 2007 nahm Pfizer Exubera® vom Markt – das war der Point of no Return für ein inhalierbares Insulin, das mehr beworben als beliebt war. Fast ein Jahrzehnt später erklärte im Januar 2016 die Firma Sanofi dem Partner MannKind, dass sie deren inhalatives Insulin Afrezza™ nicht mehr vertreiben wolle und die Kooperation beende. Beide Ereignisse markieren zwei Tiefpunkte in einer langen Reihe von Versuchen, das leidige Spritzen von Insulin zu umgehen und inhalative Insuline im Markt zu platzieren. Als Alternativen hatte man alle möglichen Applikationsformen – transdermal, oral, intranasal, intestinal und rektal – getestet. Eine erste Publikation zum inhalativen Insulin erschien bereits 1924. Das Insulinmolekül penetriert praktisch jede Mukosa, aber das meiste davon geht auf dem Weg in die Blutbahn verloren. Die verlässlichste und effektiveste Route blieb praktisch ein Jahrhundert lang die Injektion. Die Inhalation scheiterte hauptsächlich am Organ Lunge.

Die Nebenwirkung Husten wäre nicht das Schlimmste gewesen. Es zeigte sich jedoch, dass die Inhalation die Atemwege veränderte: Die exspiratorische Einsekundenkapazität FEV1 zeigte sich bei Exubera® bereits nach einer Woche Therapie beeinträchtigt. Ob dies reversibel war oder langfristig das Atemvolumen beeinträchtigen würde, ist letztlich nicht geklärt worden. Vermutet wurde, dass eine ohnehin vorgeschädigte, aber subklinische „diabetische Lunge“ demaskiert würde.

Der zweite Nachteil lag in der Antikörperbildung: In der immunologisch sehr aktiven Lunge formierten sich als Reaktion auf das Peptid deutlich mehr Antikörper als bei subkutaner Injektion. Obwohl es keine Dosis-Wirk-Beziehung gab, trug dies zum „Unbehagen“ bei, hieß es in einem der Editorials, die das Versagen analysierten. Drittens schließlich argwöhnte die Forschergemeinde, der potente Wachstumsfaktor Insulin könnte in der Lunge schlafende Karzinomzellen wecken oder überhaupt karzinogen wirken und Zellen maligne entarten lassen. Nicht zuletzt aus diesem Grund kam inhalatives Insulin für Raucher nicht infrage. Es war jedoch bei ihnen auch deshalb kontraindiziert, weil bei Rauchern die Absorption weit weniger berechenbar und folglich das Hypoglykämierisiko unkalkulierbar war. Noch 2019 wurde ein Update der FUSE-Studie veröffentlicht, die die Patienten nachkontrolliert, die einst mit der Exubera® -Therapie begonnen hatten. Fazit: Ein erhöhtes Risiko für Lungenkrebs kann nicht ausgeschlossen werden.

Auch wenn Anhänger der Idee vom inhalativen Insulin immer noch das Bild eines sich aus der Asche erhebenden „Rising Phoenix“ beschwören: Wenn über die Zukunft der Insuline debattiert wird, kommt dieses Thema nicht mehr vor. Und spätestens seit die Closed-Loop-Systeme das Piksen und Spritzen (fast ganz) überflüssig machen, wettet niemand mehr auf dieses tote Pferd (Quellen: 30–35).

1.
Vecchio I, Tornali C, Bragazzi NL, et al.: The Discovery of Insulin: An Important Milestone in the History of Medicine. Front Endocrinol (Lausanne) 2018; 9: 613 CrossRef MEDLINE PubMed Central
2.
de Leiva Hidalgo A, Brugués Brugués E, de Leiva Pérez A: From pancreatic extracts to artificial pancreas: history, science and controversies about the discovery of the pancreatic antidiabetiv hormone iV: Frederick Banting and Charles Best. Av Diabetol 2009; 25: 422–30.
3.
de Leiva Hidalgo A, Brugués Brugués E, de Leiva Pérez A: The True Banting and Best Story: The Priority Rule and the Discovery of the Antidiabetic Hormone. Jörgens V, Porta M (eds): Unveiling Diabetes – Historical Milestones in Diabetology. Front Diabetes. Basel, Karger, 2020; 29: 84–102 CrossRef
4.
Gley E. Action des extraits de pancréas sclérosés sur des chiens diabétiques (par extirpation du pancréas) CR Soc Biol 1922; 87:1322–5.
5.
Paulescu NC: Communications faites à la branche de Bucarest de la Société de Biologie (séance du 23 juillet 1921) Comptes-rendus de la Société de Biologie 1921; 85 (27): 555–8.
6.
Jörgens V: Prof. Georg Zülzer: dem Insulin-Pionier zum 150. Geburtstag! Diabetes-Journal, 2020; 69: 36–7.
7.
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1923. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2021. Sat. 26 Jun 2021. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1923/summary/.
8.
Wright JR: Almost famous: E. Clark Noble, the common thread in the discovery of insulin and vinblastine. CMAJ. 2002; 167 (12): 1391–6.
9.
United States Patent Office. United States patent no. 1,469,994; patented Oct. 9, 1923. Extract obtainable from the mammalian pancreas or from the related glands in fishes, useful in the treatment of diabetes mellitus, and a method of preparing it. University of Toronto Archives. A1982–0001.
10.
Sir Frederick Grant Banting/Charles Herbert Best. The Canadian Encyclopedia Plus© 1995. Artikel zusammengestellt von Albert Abrahamian https://web.archive.org/web/20120326235859/http://216.71.46.171/diabetesforum/biographie.htm.
11.
Greene JA, Riggs KR: Why is there no generic insulin? Historical origins of a modern problem. N Engl J Med. 2015; 372 (12): 1171–-5 CrossRef MEDLINE
12.
arznei-telegramm 1992 Nr. 1: 3–4. IM VERGLEICH: VOR- UND NACHTEILE VON HUMANINSULIN.
13.
Video-Livestream: „100 Jahre – Vergangenheit, Gegenwart und Zukunft der Therapie des Diabetes“, 14. April 2021. Veranstalter: Novo Nordisk.
14.
Scheidegger K: Intensivierte Insulintherapie pharma-kritik Jahrgang 10, Nr. 22/1988, S.88; Verweis auf W. Berger: Mitteilung an der Herbsttagung der Schweiz. Diabetesgesellschaft, St. Gallen, 29. Oktober 1988.
15.
Open Insulin Foundation https://openinsulin.org/.
16.
Postinett A: Wie Insulin in den USA günstiger werden soll. Handelsblatt 24. März 2020. https://www.handelsblatt.com/politik/international/weltgeschichten/postinett/weltgeschichte-wie-insulin-in-den-usa-guenstiger-werden-soll/25671154.html?ticket=ST-2300694-FT0F4BCkqnFJ0clitH9y-ap4 (last accessed on 5 Jul 2021).
17.
Supermarket News 19. Juni 2021 https://www.supermarketnews.com/health-wellness/walmart-offer-affordable-private-brand-insulin-products.
19.
Zylka-Menhorn V: Insulinanalogon Glargin und vermeintliches Krebsrisiko. Dtsch Arztebl 2009; 106(27): A-1394 / B-1186 / C-1154 VOLLTEXT
20.
Arzneimittel – Therapie – Kritik 37, 201–207 (2005): Insulinanaloga / Papier der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft. http://www.modernes-tierisches-insulin.de/files/Analogarisiken.pdf.
21.
Janghorbani M, Dehghani M, Salehi-Marzijarani M: Systematic review and meta-analysis of insulin therapy and risk of cancer. Horm Cancer. 2012; 3: 137–46 CrossRef MEDLINE
22.
Rosenstock J, Fonseca V, McGill JB,et al.: Similar risk of malignancy with insulin glargine and neutral protamine Hagedorn (NPH) insulin in patients with type 2 diabetes: findings from a 5 year randomised, open-label study. Diabetologia. 2009; 52: 1971–3 CrossRef CrossRef CrossRef
23.
Home PD, Lagarenne P: Combined randomised controlled trial experience of malignancies in studies using insulin glargine. Diabetologia 2009; 52: 2499–506 CrossRef MEDLINE PubMed Central
24.
ORIGIN Trial Investigators, Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR, Díaz R, et al.: Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med 2012; 367 (4): 319–28 CrossRef MEDLINE
25.
Bradley MC, Chillarige Y, Lee H, et al.: Similar Breast Cancer Risk in Women Older Than 65 Years Initiating Glargine, Detemir, and NPH Insulins. Diabetes Care. 2020 Apr; 43 (4): 785–92 CrossRef MEDLINE
26.
Kolb H, Kempf K, Röhling M, et al.: Insulin: too much of a good thing is bad. BMC Med. 2020; 18 (1): 224 CrossRef MEDLINE PubMed Central
27.
Zhao JV, Luo S, Schooling CM: Sex-specific Mendelian randomization study of genetically predicted insulin and cardiovascular events in the UK Biobank. Commun Biol. 2019; 2: 332 CrossRef MEDLINE PubMed Central
28.
Martin S,Kempf K, Rommelfanger J: Wie Insulin uns alle dick oder schlank macht. Verlag: Becker-Joest-Volk 2. Aufl. 2020.
29.
AWMF: Nationale Versorgungsleitlinie (S3) Typ-2-Diabetes 2021. https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/nvl-001m_S3_Typ_2_Diabetes_2021-03.pdf.
30.
Mathieu C, Gale EA. Inhaled insulin: gone with the wind? Diabetologia. 2008 Jan; 51 (1): 1–5 CrossRef MEDLINE
31.
Oleck J, Kassam S, Goldman JD. Commentary: Why Was Inhaled Insulin a Failure in the Market? Diabetes Spectr. 2016 Aug; 29 (3): 180–4 CrossRef MEDLINE PubMed Central
32.
Gatto NM, Koralek DO, Bracken MB, et al.: Lung Cancer-Related Mortality With Inhaled Insulin or a Comparator: Follow-Up Study of patients previously enrolled in Exubera Controlled Clinical Trials (FUSE) Final Results. Diabetes Care. 2019 Sep; 42 (9): 1708–15 CrossRef MEDLINE
33.
Inhaled human insulin: new drug. No short-term advantages, too many unknowns in the long term. Prescrire Int. 2006 Dec; 15 (86): 203–9.
34.
Heinemann L. Inhaled Insulin: Dead Horse or Rising Phoenix? J Diabetes Sci Technol. 2018 Mar; 12 (2): 239–42 CrossRef MEDLINE PubMed Central
35.
Heinemann L. The failure of exubera: are we beating a dead horse? J Diabetes Sci Technol. 2008 May; 2 (3): 518–29 CrossRef MEDLINE PubMed Central
36.
Ferry G: D. Crowfoot Hodgkin: The exceptional professor who solved the structure of insulin. Science Focus 7. 3. 2020. https://www.sciencefocus.com/science/dorothy-crowfoot-hodgkin-the-exceptional-professor-who-solved-the-structure-of-insulin/.
1.Vecchio I, Tornali C, Bragazzi NL, et al.: The Discovery of Insulin: An Important Milestone in the History of Medicine. Front Endocrinol (Lausanne) 2018; 9: 613 CrossRef MEDLINE PubMed Central
2.de Leiva Hidalgo A, Brugués Brugués E, de Leiva Pérez A: From pancreatic extracts to artificial pancreas: history, science and controversies about the discovery of the pancreatic antidiabetiv hormone iV: Frederick Banting and Charles Best. Av Diabetol 2009; 25: 422–30.
3.de Leiva Hidalgo A, Brugués Brugués E, de Leiva Pérez A: The True Banting and Best Story: The Priority Rule and the Discovery of the Antidiabetic Hormone. Jörgens V, Porta M (eds): Unveiling Diabetes – Historical Milestones in Diabetology. Front Diabetes. Basel, Karger, 2020; 29: 84–102 CrossRef
4.Gley E. Action des extraits de pancréas sclérosés sur des chiens diabétiques (par extirpation du pancréas) CR Soc Biol 1922; 87:1322–5.
5.Paulescu NC: Communications faites à la branche de Bucarest de la Société de Biologie (séance du 23 juillet 1921) Comptes-rendus de la Société de Biologie 1921; 85 (27): 555–8.
6.Jörgens V: Prof. Georg Zülzer: dem Insulin-Pionier zum 150. Geburtstag! Diabetes-Journal, 2020; 69: 36–7.
7.The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1923. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2021. Sat. 26 Jun 2021. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1923/summary/.
8.Wright JR: Almost famous: E. Clark Noble, the common thread in the discovery of insulin and vinblastine. CMAJ. 2002; 167 (12): 1391–6.
9.United States Patent Office. United States patent no. 1,469,994; patented Oct. 9, 1923. Extract obtainable from the mammalian pancreas or from the related glands in fishes, useful in the treatment of diabetes mellitus, and a method of preparing it. University of Toronto Archives. A1982–0001.
10.Sir Frederick Grant Banting/Charles Herbert Best. The Canadian Encyclopedia Plus© 1995. Artikel zusammengestellt von Albert Abrahamian https://web.archive.org/web/20120326235859/http://216.71.46.171/diabetesforum/biographie.htm.
11.Greene JA, Riggs KR: Why is there no generic insulin? Historical origins of a modern problem. N Engl J Med. 2015; 372 (12): 1171–-5 CrossRef MEDLINE
12.arznei-telegramm 1992 Nr. 1: 3–4. IM VERGLEICH: VOR- UND NACHTEILE VON HUMANINSULIN.
13.Video-Livestream: „100 Jahre – Vergangenheit, Gegenwart und Zukunft der Therapie des Diabetes“, 14. April 2021. Veranstalter: Novo Nordisk.
14.Scheidegger K: Intensivierte Insulintherapie pharma-kritik Jahrgang 10, Nr. 22/1988, S.88; Verweis auf W. Berger: Mitteilung an der Herbsttagung der Schweiz. Diabetesgesellschaft, St. Gallen, 29. Oktober 1988.
15.Open Insulin Foundation https://openinsulin.org/.
16.Postinett A: Wie Insulin in den USA günstiger werden soll. Handelsblatt 24. März 2020. https://www.handelsblatt.com/politik/international/weltgeschichten/postinett/weltgeschichte-wie-insulin-in-den-usa-guenstiger-werden-soll/25671154.html?ticket=ST-2300694-FT0F4BCkqnFJ0clitH9y-ap4 (last accessed on 5 Jul 2021).
17.Supermarket News 19. Juni 2021 https://www.supermarketnews.com/health-wellness/walmart-offer-affordable-private-brand-insulin-products.
18. Pressemitteilung IQWiG vom 26. Juni 2009 https://www.iqwig.de/presse/pressemitteilungen/pressemitteilungen-detailseite_10963.html
19.Zylka-Menhorn V: Insulinanalogon Glargin und vermeintliches Krebsrisiko. Dtsch Arztebl 2009; 106(27): A-1394 / B-1186 / C-1154 VOLLTEXT
20.Arzneimittel – Therapie – Kritik 37, 201–207 (2005): Insulinanaloga / Papier der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft. http://www.modernes-tierisches-insulin.de/files/Analogarisiken.pdf.
21.Janghorbani M, Dehghani M, Salehi-Marzijarani M: Systematic review and meta-analysis of insulin therapy and risk of cancer. Horm Cancer. 2012; 3: 137–46 CrossRef MEDLINE
22.Rosenstock J, Fonseca V, McGill JB,et al.: Similar risk of malignancy with insulin glargine and neutral protamine Hagedorn (NPH) insulin in patients with type 2 diabetes: findings from a 5 year randomised, open-label study. Diabetologia. 2009; 52: 1971–3 CrossRef CrossRef CrossRef
23.Home PD, Lagarenne P: Combined randomised controlled trial experience of malignancies in studies using insulin glargine. Diabetologia 2009; 52: 2499–506 CrossRef MEDLINE PubMed Central
24.ORIGIN Trial Investigators, Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR, Díaz R, et al.: Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med 2012; 367 (4): 319–28 CrossRef MEDLINE
25.Bradley MC, Chillarige Y, Lee H, et al.: Similar Breast Cancer Risk in Women Older Than 65 Years Initiating Glargine, Detemir, and NPH Insulins. Diabetes Care. 2020 Apr; 43 (4): 785–92 CrossRef MEDLINE
26.Kolb H, Kempf K, Röhling M, et al.: Insulin: too much of a good thing is bad. BMC Med. 2020; 18 (1): 224 CrossRef MEDLINE PubMed Central
27.Zhao JV, Luo S, Schooling CM: Sex-specific Mendelian randomization study of genetically predicted insulin and cardiovascular events in the UK Biobank. Commun Biol. 2019; 2: 332 CrossRef MEDLINE PubMed Central
28.Martin S,Kempf K, Rommelfanger J: Wie Insulin uns alle dick oder schlank macht. Verlag: Becker-Joest-Volk 2. Aufl. 2020.
29.AWMF: Nationale Versorgungsleitlinie (S3) Typ-2-Diabetes 2021. https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/nvl-001m_S3_Typ_2_Diabetes_2021-03.pdf.
30.Mathieu C, Gale EA. Inhaled insulin: gone with the wind? Diabetologia. 2008 Jan; 51 (1): 1–5 CrossRef MEDLINE
31.Oleck J, Kassam S, Goldman JD. Commentary: Why Was Inhaled Insulin a Failure in the Market? Diabetes Spectr. 2016 Aug; 29 (3): 180–4 CrossRef MEDLINE PubMed Central
32.Gatto NM, Koralek DO, Bracken MB, et al.: Lung Cancer-Related Mortality With Inhaled Insulin or a Comparator: Follow-Up Study of patients previously enrolled in Exubera Controlled Clinical Trials (FUSE) Final Results. Diabetes Care. 2019 Sep; 42 (9): 1708–15 CrossRef MEDLINE
33.Inhaled human insulin: new drug. No short-term advantages, too many unknowns in the long term. Prescrire Int. 2006 Dec; 15 (86): 203–9.
34.Heinemann L. Inhaled Insulin: Dead Horse or Rising Phoenix? J Diabetes Sci Technol. 2018 Mar; 12 (2): 239–42 CrossRef MEDLINE PubMed Central
35.Heinemann L. The failure of exubera: are we beating a dead horse? J Diabetes Sci Technol. 2008 May; 2 (3): 518–29 CrossRef MEDLINE PubMed Central
36.Ferry G: D. Crowfoot Hodgkin: The exceptional professor who solved the structure of insulin. Science Focus 7. 3. 2020. https://www.sciencefocus.com/science/dorothy-crowfoot-hodgkin-the-exceptional-professor-who-solved-the-structure-of-insulin/.

Kommentare

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metraut
am Dienstag, 27. Juli 2021, 17:25

Zahlreiche Fehler im Insulin-Artikel

Leider ist dieser Artikel inkomplett und schlecht recherchiert: Die Fotos aud Seite 1167 zeigen nicht den 15jährigen Leonard Thompsen, sondern ein 3jähriges Kind JL und ein anderes Kind (Lilly Museum/M. Bliss, The discovery of Insulin 1982). Eli Lilly produzierte NIE in Toronto, sondern immer in Indianapolis, IN, USA (S. 1168) und brachte ILETIN in den USA auf den Markt. Das erste rekombinante Humaninsulin wurde von der Firma Lilly auf den Markt gebracht (S. 1169). Ob die von wenigen Patienten bemerkten veränderten Zeichen der Hypoglykämie tatsächlich auf eine Insulinumstellung zurückzuführen sind, ist bis heute sehr umstritten. Günstigere Insuline gibt es in den USA u.a. bei Walmart seit langem (S. 1169). Die Diskussion über Kanzerogenität ist seit den Langzeitstudien eigentlcih erledigt und soll wohl nur erneut Zweifel säen!? Ob Insulin tatsächlich bei Menschen mit Typ 2 Diabetes sinnvoll ist oder nicht, ist seit der Entwicklung von GLP-1 Analoga weitgehend außer Frage, da diese Medikamente wegen vermindertem Hypoglykämierisiko, besserer Gewichtsreduktion und Verbesserung des kardiovaskulären Risikos sowieso vorzuziehen sind.

Michael Trautmann
CoI: Früher (bis 2012) wissenschaftlicher Mitarbeiter der Firma Lilly

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