ArchivDeutsches Ärzteblatt29-30/2021Fortgeschrittenes Endometriumkarzinom (EC): Erste Antikörpertherapie bei EC

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Fortgeschrittenes Endometriumkarzinom (EC): Erste Antikörpertherapie bei EC

Vollmer, Helga

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Die Immuntherapie mit Dostarlimab erweitert nun die Behandlung von rezidivierenden oder fortgeschrittenen Endometriumkarzinomen, die während oder nach einer platinbasierten Therapie progredient sind. Die Zulassung basiert auf der GARNET-Studie.

Dostarlimab (Jemperli®, GlaxoSmithKline, GSK) bekam kürzlich als erste und einzige Immuntherapie eine bedingte Marktzulassung von der Europäischen Zulassungsbehörde EMA zur Behandlung des rezidivierendem oder fortgeschrittenem Endometriumkarzinoms, das während oder nach einer platinbasierten Therapie progredient ist.

Das Endometriumkarzinom (EC) hat weltweit von allen Krebserkrankungen der Frau die dritthöchste Mortalität. Leitsymptom des EC im Frühstadium sind abnorme vaginale oder uterine Blutungen, Blutungen in der Postmenopause sowie zwischen der Menstruation bei prämenopausalen Frauen. Das Risiko, an EC zu erkranken, steigt mit zunehmendem Alter kontinuierlich bis etwa zum 80. Lebensjahr. Das EC tritt am häufigsten zwischen dem 75. und 79. Lebensjahr auf.

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In den meisten Fällen wird es diagnostiziert, wenn die 5-Jahres-Überlebensrate des lokal begrenzten EC 95 % beträgt. Im Spätstadium jedoch liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei nur noch 17 %. Prof. Dr. med. Frederik Marmé, Sektionsleiter der Konservativen Gynäkologischen Onkologie am Gynäkologischen Krebszentrum Rhein-Neckar in Mannheim, erläuterte auf einer GSK-Veranstaltung, dass die Prognose dann äußerst schlecht sei. Denn das rezidivierende oder fortgeschrittene EC spreche nur gering auf die zur Verfügung stehenden Therapieoptionen an, die Chance auf eine Einzelwirkstoff-Chemotherapie sinkt zusätzlich mit jeder weiteren Therapielinie.

In bis zu 30 % der Fälle weist das EC Defekte im Mismatch-Reparatur-System (dMMR) auf, zusätzlich eine hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) und es ist während oder nach einer platinbasierten Chemotherapie progredient. Es kommt zu einer vermehrten Expression des Programmed-cell-death-protein-Liganden 1 (PD-L1) auf den Malignomzellen, wodurch die körpereigene Immunantwort unterdrückt werden kann. Genau dort greift Dostarlimab an, der erste und bisher einzige in Europa seit April 2021 zugelassene PD-1-Antikörper (seit 15. Juni 2021 in der Lauer-Taxe gelistet). Er bindet sich mit hoher Affinität an den PD-1-Rezeptor und blockiert effektiv dessen Interaktion mit den Liganden PD-L1 und PD-L2.

GARNET-Studie als Nachweis

Wirksamkeit und Sicherheit von Dostarlimab wurden in der multizentrischen, nichtkontrollierten Phase-1- und -2-Studie GARNET untersucht. Dabei handelt es sich um eine offene Studie mit mehreren Parallelkohorten zur Evaluation von Dostarlimab als Monotherapie bei fortgeschrittenen soliden Tumoren, für die nur begrenzte weitere Therapiemöglichkeiten vorhanden sind.

Insgesamt wurden 515 Patientinnen untersucht, einschließlich 129 Patientinnen MSI-H (n = 41, 33 %) und Micorosatellite stability (MSS, n = 79, 63 %). 5 Patienten (4 %) hatten einen unbekannten Status. Alle erhielten alle 3 Wochen 500 mg Dostarlimab für 4 Zyklen intravenös, gefolgt von 1 000 mg alle 6 Wochen bis zur Progredienz.

Für die Wirksamkeitspopulation wurden die Daten von 108 Patientinnen mit rezidivierendem oder fortgeschrittenem dMMR/MSI-H-Endometriumkarzinom aus Kohorte A ausgewertet. Unter der Behandlung mit Dostarlimab wurde hier eine objektive Ansprechrate von 43,5 % beobachtet, die Krankheitskontrollrate betrug 55,6 %. Bei 10 % gab es ein vollständiges und bei 33 % ein partielles Ansprechen, bei 12 % eine Krankheitsstabilisierung. Die Wahrscheinlichkeit, anhaltend auf die Dostarlimab-Therapie anzusprechen, lag nach einem Jahr noch bei über 90 %.

Der Teil 2B von GARNET umfasst 5 Erweiterungskohorten:

  • Endometriumkarzinom mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR)/hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) (Kohorte A1),
  • Endometriumkarzinom mit Mismatch-Reparatur-Profizienz (MMRp)/stabilen Mikrosatelliten (MSS) (Kohorte A2),
  • nichtkleinzelliges Lungenkarzinom (Kohorte E),
  • nichtendometriale dMMR- und POLE-mutierte solide Tumoren (Kohorte F) und
  • platinresistentes Ovarialkarzinom ohne bekannte BRCA-Mutationen (Kohorte G).

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei etwa jeder 10. Patientin auftraten, waren: Anämie (25,6 %), Übelkeit (25,0 %) Diarrhoe (22,5 %), Erbrechen (18,4 %), Arthralgie (13,8 %), Pruritus (11,5 %), Hautausschlag (11,1 %), Fieber (10,5 %) und Hypothyreose (10,1 %). „Mit allen lässt sich gut leben“, lautete das Fazit von Marmé. Von einer Dosisreduktion aufgrund der der Nebenwirkungen rät Prof. Dr. med. Lars Hanker, stellvertretender Direktor der Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe an der Universität zu Lübeck, ab. Aufschub oder Abbruch wären dann besser. Helga Vollmer

Quelle: Virtueller Jemperli® Launch-Webcast „Immuntherapie mit Dostarlimab – eine neue Perspektive für Patientinnen mit Endometriumkarzinom“, 9. Juni 2021; Veranstalter: GlaxoSmithKline

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