ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Onkologie 3/2021Knochenmetastasen: Stellenwert von Biomarkern bei der Frühdiagnose

SUPPLEMENT: Perspektiven der Onkologie

Knochenmetastasen: Stellenwert von Biomarkern bei der Frühdiagnose

Dtsch Arztebl 2021; 118(33-34): [30]; DOI: 10.3238/PersOnko.2021.08.23.07

Rachner, Tilman D.; Hofbauer, Lorenz C.

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Die Forschung sucht nach gewebe- und blutbasierten Biomarkern der Osteoonkologie. Derzeit ist die routinemäßige Bestimmung von Knochenumbaumarkern zur Abschätzung eines ossären Metastasierungsrisikos nicht zu empfehlen.

Foto: Science Photo Library / Zephyr
Foto: Science Photo Library / Zephyr

Beim Mamma- und Prostatakarzinom kommt es im späteren Verlauf der Erkrankung in bis zu 80 % der Fälle zur Ausbildung von Knochenmetastasen. Diese ossären Läsionen können radiografisch sowohl osteolytisch (typischerweise beim Mammakarzinom) oder osteosklerotisch (typischerweise beim Prostatakarzinom) imponieren. In beiden Fällen ist das Auftreten von Knochenmetastasen mit einer erheblichen Verschlechterung der Lebensqualität und der Gesamtprognose der zugrunde liegenden Tumorerkrankung verbunden. Neben einer hohen sozioökonomischen Belastung führen tumoröse Knochenläsionen häufig zu Schmerzen und/oder Frakturen sowie anderen Komplikationen, die unter dem Oberbegriff skeletaler Ereignisse (SREs) subsumiert werden (1).

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Vor allem beim Mammakarzinom können Knochenmetastasen zum Teil noch viele Jahre nach einer eigentlich erfolgreichen Therapie auftreten. Das individuelle Risiko lässt sich allerdings auch weiterhin nur unzureichend abschätzen. Aufgrund ihrer hohen klinischen Bedeutung hat es in den letzten Jahren vermehrt Bestrebungen gegeben, die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten sowie den klinischen Verlauf von Knochenmetastasen anhand von Biomarkern besser abschätzen zu können.

Hierbei ist die Forschung an disseminierten Tumorzellen im Knochenmark (DTCs) von der klassischen Biomarkerforschung an Blut- und Gewebeproben getrennt zu betrachten. DTCs sind einzelne Krebszellen, welche sich bei Patienten ohne bekannte Knochenmetastasen zum Teil und in unterschiedlicher Frequenz im Knochenmark nachweisen lassen können. Der Nachweis von DTCs hat erwiesenermaßen Einfluss auf die Prognose betroffener Patienten (2).

Knochenumbaumarker

Die Bestimmung spezifischer Knochenumbaumarker erlaubt einen gewissen Aufschluss über die aktuelle und individuelle Aktivität des Knochenstoffwechsels. Während sogenannte Resorptionsmarker Ausdruck des durch Osteoklasten vermittelten Knochenabbaus sind, spiegeln Knochenaufbaumarker die Aktivität knochenbildender Osteoblasten wider (3).

Die Vorstellung, dass Knochenumbaumarker als Biomarker bei Knochenmetastasen Anwendung finden könnten, erscheint zunächst aus mehreren Gründen plausibel. Zum einen wird angenommen, dass ein Knochen mit hoher Umbauaktivität einen besonders „fruchtbaren“ Boden für metastasierende Krebszellen darstellt. Zudem kann bei bereits metastasierten Tumorleiden ein erhöhter Knochenumbau eine hohe Aktivität des Tumors im Knochen nahelegen. In den vergangenen Jahren haben daher mehrere Studien die Bedeutung von Knochenumbaumarkern zur Diagnose, Prognose und dem Therapieansprechen bei Knochenmetastasen untersucht.

In einer der größten Studien auf diesem Gebiet wurden der Formationsmarker P1NP sowie die Resorptionsmarker CTX und 1-CTP in 872 Patienten der AZURE-Studie zu Beginn untersucht (4). In AZURE wurde der adjuvante Einsatz von Zoledronsäure im nichtmetastasierten Mammakarzinom untersucht (5). In dieser Studie hatte jeder der untersuchten Umbaumarker einen prognostischen Einfluss auf das Auftreten von Knochenmetastasen im weiteren Verlauf, aber keinen Stellenwert in der Vorhersage von nichtossären Metastasen (4). Die stärksten Effekte zwischen erhöhten Umbaumarkern und dem Risiko für Knochenmetastasen war in diesem Fall bei P1NP zu beobachten.

Insbesondere für den Marker P1NP konnte auch in weiteren Studien eine prognostische Relevanz bestätigt werden. So war ein P1NP-Spiegel von über 75 ng/ml zum Ausgangszeitpunkt mit einem signifikant erhöhten Risiko für das Auftreten von Knochenmetastasen und einem schlechteren Gesamtüberleben vergesellschaftet (6).

In einer anderen Studie wurde die Bedeutung des Verlaufs der P1NP-Spiegel ein Jahr nach Therapiebeginn mit Clodronat untersucht (7). Damit konnte eindrücklich gezeigt werden, dass ein P1NP-Anstieg von > 20 % (im Vergleich zu stabilen oder fallenden Werten) mit einem signifikant erhöhten Risiko für das Auftreten von Knochenmetastasen assoziiert war (7). Ein Ausschluss aller Patienten, die innerhalb der ersten 2 Studienjahre Knochenmetastasen erlitten, hatte keinen Einfluss auf die Signifikanz der Ergebnisse. Somit konnte ausgeschlossen werden, dass der beobachtete Unterschied in den Gruppen durch bereits vorhandene, aber noch nicht detektierte Metastasen im Knochen verursacht wurde (7).

In weiteren Studien konnte auch anderen Knochenumbaumarkern, wie zum Beispiel das im Urin bestimmte N-Terminale Telopeptid des Typ-I-Kollagens (uNtx), eine prognostische Bedeutung für das Auftreten von SREs unter laufender Therapie mit Bisphosphonaten nachgewiesen werden (8).

RANKL/OPG-System

Receptor Activator of NF-κB Ligand (RANKL) ist ein Schlüsselprotein in der Regulation der Osteoklastenfunktion. Osteoprotegerin (OPG) bindet und hemmt RANKL. Das RANKL/OPG-System hat daher einen entscheidenden Einfluss auf den Knochenstoffwechsel (9). Neben seiner Bedeutung in der Pathophysiologie der Osteoporose ist ein gestörtes RANKL-OPG-Verhältnis auch bei Knochenmetastasen vorzufinden. Es gibt zudem vorklinische Daten, die darauf hindeuten, dass hohe RANKL-Spiegel auch die Migration von Krebszellen zum Knochen beeinflussen (10).

Erhöhte RANKL-Spiegel finden sich im Serum beim ossär metastasierten Mammakarzinom (11). Interessanterweise konnte im Prostatakarzinom eindrücklich gezeigt werden, dass sowohl die RANKL-Spiegel als auch die OPG-Spiegel im Blut stark mit den RANKL- und OPG-Werten im Knochenmark korrelieren, was die RANKL-Bestimmung im Serum als Ausdruck der RANKL-Aktivität im Knochen zunächst als sinnvoll erscheinen lässt (12).

Kürzlich konnten auch erhöhte RANKL-Spiegel im Serum bei Patientinnen mit Mammakarzinom gezeigt werden, wenn diese bei der Diagnosestellung positiv für DTCs war. Ferner waren besonders hohe RANKL-Spiegel (oberste Quartile) mit einem signifikant erhöhten Risiko für das Auftreten von Knochenmetastasen im weiteren Verlauf der Erkrankung assoziiert (13).

Einschränkend ist zu sagen, dass die Streuung der RANKL-Spiegel von Patient zu Patient recht variabel erscheint, was einen – theoretisch – routinemäßigen Einsatz erschweren würde. Weitere Studien sind hier notwendig, um die prognostische Relevanz von RANKL weiter zu verifizieren.

Weitere Biomarker im Blut

Es gibt eine vielfältige Reihe an potenziellen weiteren blutbasierten Biomarkern, welche in der Vergangenheit für ihr Potenzial bei Knochenmetastasen untersucht wurden (14). So konnten u. a. proinflammatorische Zyotkinen (insbesondere IL-1β) eine prädiktive Fähigkeit zur Identifikation von Hochrisikokonstellationen zugeschrieben werden (15). Auch unterschiedlichen MicroRNAs (u. a. miR-218, miR-126, miR-206 und miR-335) wurde eine prognostische Bedeutung in der Prädiktion, Diagnose und Prognose ossär metastasierter Tumorleiden zugeteilt (14). Sämtliche Studien beruhen allerdings auf relativ kleinen Kohorten, sodass hier weitere Validierungsverfahren notwendig sind, um eine abschließende Bewertung vornehmen zu können.

Weitere Biomarker im Gewebe

Neben den Untersuchungen an liquiden Biomarkern, gibt es Untersuchungen zur Identifikation neuer Biomarker für das Auftreten von Knochenmetastasen in Tumorgewebe. Im Rahmen einer umfangreichen Identifikationsstudie wurde der Transkriptionsfaktor MAF als prognostischer Marker für das Auftreten von Knochenmetastasen identifiziert (16). Auch Krebszelllinien mit einer MAF-Überexpression metastasierten in Tiermodellen häufiger in den Knochen (16).

Durch den Einsatz adjuvanter Bisphosphonate ist ein Überlebensvorteil und ein reduziertes Auftreten von Knochenmetastasen für postmenopausale Frauen mit Mammakarzinom gut belegt (17). Interessanterweise konnte in einer retrospektiven Analyse der AZURE-Studie gezeigt werden, dass das Ansprechen auf Zoledronsäure bei Frauen vor der Menopause signifikant abhängig vom MAF-Status war (18).

Insbesondere zeigte sich hierbei, dass prämenopausale Patientinnen mit MAF-positiven Tumoren ein fast 7-fach erhöhtes Risiko für das Auftreten extraskeletaler Ereignisse aufwiesen und in dieser Gruppe die Sterblichkeit deutlich erhöht war (HR 2.27; 95-%-KI 1.04–4.93) (18). Die Ursache für diesen unerwarteten Effekt bleibt unklar, bestärkt aber das Argument, die Empfehlung des adjuvanten Einsatzes von Bisphosphonaten bei postmenopausalen Frauen nicht unüberlegt auf prämenopausale Patientinnen zu übertragen.

In einer anderen Studie wurde die Kombination von zwei weiteren Biomarkern als potenzielle Kandidaten für die Diagnose und den Behandlungsverlauf bei Knochenmetastasen untersucht. CAPG (macrophage-capping protein) und GIPC1 (PDZ domain-containing protein GIPC1) waren beide in ossär metastasierten Krebszellen erhöht. Ferner konnte in Gewebeanalysen gezeigt werden, dass vor allem die kombinierte Expression der beiden Proteine im Tumorgewebe mit einem signifikant erhöhten Risiko für Knochenmetastasen assoziiert war (19).

In den oben genannten Fällen stehen umfangreiche klinische Validierungen der genannten Ergebnisse jedoch noch aus, insbesondere der Nachweis, dass im Serum gemessene Veränderungen dieser Parameter die lokale Situation im Knochen korrekt widerspiegeln.

Fazit

  • In den letzten Jahren hat es viele Forschungsbestrebungen gegeben, neue und zuverlässige Biomarker für Knochenmetastasen zu identifizieren.
  • Prospektive Studien auf diesem Gebiet sind aufgrund der relativ niedrigen Inzidenzen und der sich daraus ableitenden Notwendigkeit der jahrelangen Beobachtung sowohl aus organisatorischen als auch finanziellen Aspekten herausfordernd.
  • Ein großer Teil der publizierten Studien beruht daher auf kleineren und häufig retrospektiven Analysen.
  • Die beste Datenlage besteht aktuell für den Einsatz von Knochenumbaumarkern, die bereits in der Osteoporosediagnostik etabliert sind. Ihnen wurde in mehreren Studien eine prognostische Bedeutung zugeschrieben.
  • Einige dieser Studien haben auf die Datensätze großer Bisphosphonatstudien zurückgegriffen und somit gut charakterisierte Kohorten und Verläufe zur Verfügung gehabt.
  • Gleichzeitig beruhen diese Studien auf retrospektiven Analysen, die primär entwickelt wurden, um den adjuvanten Einsatz von Bisphosphonaten zu vergleichen.
  • In den meisten Studien konnte übereinstimmend eine schlechtere Prognose bei Patienten mit erhöhten Umbaumarkern beschrieben werden.
  • Je nach Studie wurden unterschiedliche Knochenumbaumarker bzw. unterschiedliche Analyseverfahren oder Referenzwerte verwendet.
  • Aufgrund dieser Inhomogenität ist die routinemäßige Bestimmung von Knochenumbaumarkern zur Abschätzung eines ossären Metastasierungsrisikos zum jetzigen Zeitpunkt nicht zu empfehlen.
  • Weitere Studien werden benötigt, um genauere Aussagen über den sinnvollen Einsatz dieser Biomarker treffen zu können.

DOI: 10.3238/PersOnko.2021.08.23.07

Priv.-Doz. Dr. med. Tilman D. Rachner

Prof. Dr. med. Lorenz C. Hofbauer

Bereich Endokrinologie, Diabetes und metabolische Knochenerkrankungen, Medizinische Klinik und Poliklinik III Universitätsklinikum Dresden

Interessenkonflikt: PD Dr. Rachner erhielt Berater- und Vortragshonorare von Amgen. Prof. Hofbauer erhielt Vortrags- und Beraterhonorare von Amgen, Kyowa Kirin International, Shire und UCB und für seine Institution Honorare für klinische Studien von Ascendis, Novartis und UCB.

Literatur im Internet: www.aerzteblatt.de/lit3321

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