ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Onkologie 3/2021Schilddrüsenkarzinom: Die molekulare Pathogenese ist weitgehend verstanden

SUPPLEMENT: Perspektiven der Onkologie

Schilddrüsenkarzinom: Die molekulare Pathogenese ist weitgehend verstanden

Dtsch Arztebl 2021; 118(33-34): [14]; DOI: 10.3238/PersOnko.2021.08.23.02

Kroiß, Matthias

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS

Die meisten Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom sind durch Operation und Radiojodtherapie heilbar. Für einzelne Patienten im fortgeschrittenen Stadium sind präzisionsonkologische Therapieoptionen verfügbar.

Schilddrüsenkarzinome sind die häufigsten Tumore endokriner Organe. 2017 wurden in Deutschland 7 232 Fälle neu diagnostiziert, im Jahr 2000 waren es noch 4 725 Fälle. 703 Patienten sind 2017 an einem Schilddrüsenkarzinom verstorben, ohne dass ein Trend zu einer gestiegenen Mortalität ablesbar wäre (1).

Schilddrüsenkarzinome umfassen verschiedene Tumore mit heterogenen, jeweils eigenen Charakteristika. Histologisch unterscheidet die WHO folgende von schilddrüseneigenem Gewebe ausgehende Typen (2):

Anzeige
  • Papilläres Schilddrüsenkarzinom
  • Follikuläres Schilddrüsenkarzinom
  • gering differenziertes Schilddrüsenkarzinom
  • anaplastisches Schilddrüsenkarzinom
  • Hürthle-Zell-Karzinom (onkozytäres Karzinom)
  • medulläres Schilddrüsenkarzinom

Daneben werden zahlreiche weitere seltene, auch in der Schilddrüse auftretende Neoplasien aufgeführt.

Schilddrüsenkarzinome sind seit vielen Jahren ein Musterbeispiel für eine interdisziplinäre Diagnostik, Therapie und Nachsorge auch in Deutschland. Derzeit wird die deutsche S3-Leitlinie zum Schilddrüsenkarzinom einer umfassenden Überarbeitung unterzogen, die Veröffentlichung wird Anfang 2022 erwartet. In dieser Übersicht sollen daher Aspekte herausgegriffen werden, die für die hausärztliche Versorgung relevant sind oder die das Verständnis für die Erkrankung verbessern.

Diagnostik

Durch den routinemäßigen Einsatz von Schnittbildgebung, insbesondere des Hals-Ultraschalls z. B. im Rahmen der Duplexsonografie der Halsgefäße, aber auch bei unspezifischen zervikalen Beschwerden oder im Rahmen von Check-ups werden immer häufiger Schilddrüsenknoten entdeckt. Dies führt zu einer steten Zunahme neu diagnostizierter Schilddrüsenkarzinome. Wie ein Screening-Programm in Korea gezeigt hat, ist eine Zunahme neu diagnostizierter Schilddrüsenkarzinome nicht mit gestiegener Mortalität assoziiert (3). Die weitere Abklärung der Dignität eines Schilddrüsenknotens ist für die Betroffenen potenziell psychisch belastend. Manchmal ist die endgültige Diagnose erst durch die histologische Klärung nach Schilddrüsenoperation möglich. Die OP ihrerseits birgt Gefahren wie die einer Recurrensparese oder eines Hypoparathyreoidismus.

Die Initiative „Klug entscheiden“ der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM) spricht daher eine Negativempfehlung für ein Ultraschallscreening beim älteren Menschen aus (https://www.klug-entscheiden.com/empfehlungen/endokrinologie/):

Im Alter von 75 Jahren liegen bei etwa 75 % der Bevölkerung Schilddrüsenknoten vor (4, 5). Die Inzidenz des Schilddrüsenkarzinoms ist im höheren Lebensalter gering und neu auftretende behandlungsbedürftige Schilddrüsenkarzinomen sind selten.

Die wesentlichen Instrumente zur Dignitätsklärung von Schilddrüsenknoten sind mit Ultraschall, Szintigrafie und Feinnadelzytologie seit Jahren etabliert. In den vergangenen Jahren haben sich jedoch in der für den Hausarzt wichtigen Ultraschalldiagnostik 2 wesentliche Neuerungen durchgesetzt:

Von verschiedenen Fachgesellschaften wurden Berichtssysteme für Ultraschallbefunde von Schilddrüsenknoten entwickelt. Diese sollen die Übereinstimmung zwischen verschiedenen Untersuchern steigern und erlauben den präzisen Austausch über die Charakteristika von Knoten sowie die Indikationsstellung für eine Feinnadelaspirationszytologie. Beispiele sind die TIRADS- (thyroid imaging reporting and diagnosis system-)Klassifikationen des American College of Radiologists (ACR, acr-tirads.com (6)) sowie der European Thyroid Association (7) und die Leitlinien der American Thyroid Association (8).

Vergleichende Studien haben die jeweiligen Systeme untersucht und konnten eine vergleichbare diagnostische Leistungsfähigkeit nachweisen (9). Es ist daher empfehlenswert, für den eigenen Gebrauch eines der Klassifikationssysteme anzuwenden. Exemplarisch steht für ACR-TIRADS ein Onlinerechner zur Verfügung (https://tiradscalculator.com/). Ungeeignet sind die genannten Berichtssysteme allerdings für die Differenzialdiagnose zwischen autonomem Adenom und malignem Knoten. Dazu dient weiterhin die Technetium-Szintigrafie.

Die in fast allen Geräten verbaute farbkodierte Duplexsonografie ist nicht zur Diagnose von Malignität geeignet und findet daher keine Verwendung.

Zunehmend klarer ist der Nutzen der Elastografie bei der Beurteilung von Schilddrüsenknoten. Dieses Verfahren liefert zusätzliche Information durch Nachweis der Gewebeelastizität (Abbildung 1A). Nützlich ist der hohe negativ prädiktive Wert für Malignität bei Nachweis einer weichen Knotentextur. Geeignet ist die Methode für solide Knoten, die anhand des B-Bilds keine hochgradig suspekten Merkmale aufweisen.

Elastografie von Schilddrüsenknoten
Abbildung 1
Elastografie von Schilddrüsenknoten

Bei elastografisch weichen Knoten kann auf eine Feinnadelpunktion verzichtet werden, die ihrerseits durch eine relativ moderate Sensitivität für Malignität charakterisiert ist.

Häufig ist die Diagnose eines oder mehrerer Schilddrüsenknoten aufseiten des Patienten mit der Sorge belastet, womöglich doch an einem Karzinom zu leiden, da eine sichere Diagnose der Gutartigkeit mit nichtinvasiven Methoden mitunter nicht zu stellen ist. Welche Gefahr aber droht, wenn ein – meist papilläres – Schilddrüsenkarzinom primär übersehen wird?

Zunächst ist zu konstatieren, dass in unselektierten Autopsieserien etwa 2–5 % der untersuchten Schilddrüsen ein papilläres Schilddrüsenkarzinom aufwiesen – abhängig von der Untersuchungstechnik überwiegend papilläre Mikrokarzinome (10, 11, 12). Diese messen definitionsgemäß < 1 cm und werden nach TNM als pT1a klassifiziert.

Japanische Kollegen berichteten bereits 2014 über eine Serie von 1 235 Patienten mit papillärem Mikrokarzinom, bei denen trotz der geringen Größe eine feinnadelzytologische Sicherung erfolgt war (13). Über einen Beobachtungszeitraum von bis zu 18 Jahren erfolgten regelmäßige sonografische Kontrollen. Das Erreichen einer signifikanten Größenzunahme (mind. 3 mm im Durchmesser), Neuauftreten von Lymphknotenmetastasen oder klinisch manifester Erkrankung wurden als Studienendpunkte definiert. Sie traten nach 10 Jahren bei 8,0 %, 3,8 % bzw. 6,8 % der Patienten ein.

„Aktive Überwachung“ bei Verdacht auf papilläres Karzinom

Für alle Endpunkte war der Anteil der Patienten mit Progress bei den Patienten in der Altersgruppe unter 40 Jahren am höchsten. 191 Patienten wurden operiert, bei keinem der Patienten in der Kohorte kam es zu Fernmetastasen oder Tod durch das papilläre Mikrokarzinom. Als Konsequenz aus dieser und nachfolgenden Arbeiten (14) kann die Strategie der „aktiven Überwachung“ Patienten mit (sonografisch vermutetem) papillärem Schilddrüsenkarzinom angeboten werden.

Zusammen mit der exzellenten Heilungschance des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms durch Operation und ggf. Radiojodtherapie ist dieser Befund eine wichtige Grundlage für die differenzierte Aufklärung und Beratung von Patienten und kann zu deren Beruhigung sowie ggf. Vermeidung einer chirurgischen Übertherapie von Schilddrüsenknoten beitragen.

Auch beim fortgeschritteneren differenzierten Schilddrüsenkarzinom ist die Prognose in der Mehrzahl der Fälle exzellent. So konnte eine große deutsche Serie (15) von mehr als 2 000 Patienten nachweisen, dass das Gesamtüberleben bei 86 % der Patienten nicht geringer ist als in der Allgemeinbevölkerung. Lediglich Patienten mit lokal fortgeschrittenem Schilddrüsenkarzinom, Lymphknotenbefall im lateralen Kompartiment oder Fernmetastasen und einem Diagnosealter ab 45 Jahren hatten ein ungünstigeres Ergebnis. Rückgrat dieser erfolgreichen Therapie ist die chirurgische Sanierung und Radiojodtherapie. Die individuelle Entscheidung setzt entsprechende Expertise voraus.

Calcitonin im Serum als Tumormarker des medullären Schilddrüsenkarzinoms: Anders als das differenzierte Schilddrüsenkarzinom nimmt das medulläre Schilddrüsenkarzinom seinen Ursprung in den Calcitonin-produzierenden C-Zellen der Schilddrüse. Es macht lediglich etwa 5 % aller Schilddrüsentumore aus und unterscheidet sich therapeutisch durch die fehlende Option einer Radiojodtherapie. Eine kürzlich erschienene Übersichtsarbeit gibt einen sehr guten Überblick über die Erkrankung (16). Hier sollen nur zwei wesentliche, für den Hausarzt wichtige Aspekte herausgegriffen werden.

Eine Operation bietet die einzige kurative Therapeoption. Entscheidend für die frühzeitige Diagnosestellung ist die Bestimmung des Calcitonins im Serum, das generell bei Schilddrüsenknoten > 1cm empfohlen wird.

Wichtig ist das Wissen um die Interpretation der Serum-Calcitoninkonzentration und die Prognose der Erkrankung. Während bei früheren Assays die Spezifität des Calcitonins für den Nachweis einer C-Zell-Erkrankung eingeschränkt war, unterliegen moderne automatisierte Labormethoden diesbezüglich geringen Störungen. Die Anwendung geschlechtsspezifischer Grenzwerte erhöht die Spezifität des Calcitonins für ein medulläres Schilddrüsenkarzinom weiter.

So liegt nach Empfehlung der Sektion Schilddrüse der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie bei Frauen ab 30 pg/mL, bei Männern ab 60 mg/mL (17, 18) mit ausreichend hoher Wahrscheinlichkeit ein medulläres Schilddrüsenkarzinom vor, um eine histologische Sicherung zu rechtfertigen. Bei Werten im Graubereich ist zunächst eine Kontrolle im zeitlichen Abstand von einigen Monaten sinnvoll.

Tatsächlich ist das Risiko für eine lymphonodale Metastasierung bis zu einem Calcitonin von 100 pg/mL nahe null (18, 19). Somit entsteht dem Patienten durch eine kontrollierende Verlaufsbeobachtung bei niedrigem Calcitonin kein Nachteil im Hinblick auf die Prognose.

In der Nachsorge spielt die Bestimmung des Calcitonins zusammen mit der Sonografie des Halses eine entscheidende Rolle. Bei postoperativ nachweisbarem Calcitonin ist von persistierenden Tumorzellen auszugehen. Oft misslingt der Nachweis eines morphologischen Korrelats selbst bei Calcitoninserumkonzentrationen von mehreren 100 pg/mL. Selbst bei biochemisch nicht geheiltem medullären Schilddrüsenkarzinom ist die Prognose quoad vitam in der Regel günstig (20, 21). Die Bestimmung der Calcitoninverdopplungszeit hilft bei der Prognoseabschätzung und bestimmt die Nachsorgeintervalle (16).

Molekulare Treiberereignisse und molekular zielgerichtete Therapie

Die Aufklärung der molekularen Mechanismen der Tumorgenese und -progression sowohl beim differenzierten als auch beim medullären Schilddrüsenkarzinom hat in den vergangenen Jahren dazu geführt, dass diese Erkrankungen auch zu Modellerkrankungen für molekular zielgerichtete Therapien wurden.

Medulläres Schilddrüsenkarzinom: Beim medullären Schilddrüsenkarzinom wurde frühzeitig die bedeutende Rolle aktivierender Ereignisse im RET- (rearranged during transfection-)Gen erkannt. Das RET-Gen kodiert für Rezeptortyrosinkinase. Ihr physiologischer Ligand ist u. a. der Glial Cell-derived Neurotrophic Factor (GDNF).

Keimbahnmutationen im RET-Gen führen zum Auftreten der hereditären Multiplen Endokrinen Neoplasie Typ 2, die neben dem medullären Schilddrüsenkarzinom auch zu Phäochromozytomen und primärem Hyperparathyreoidismus führen kann (für eine Übersicht siehe [16]). Auch beim sporadischen medullären Schilddrüsenkarzinom sind somatische RET-Mutationen in ca. 60 % der Fälle nachweisbar, bei Patienten mit metastasierter Erkrankung in bis zu 90 % (22). Auf molekularer Ebene führen verschiedene Mechanismen zur Rezeptoraktivierung und anschließend zur Aktivierung nachgeschalteter onkogener Signalwege (Abbildung 2 A–C).

Mechanismen der onkogenen Aktivierung von Signaltransduktionswegen beim Schilddrüsenkarzinom
Abbildung 2
Mechanismen der onkogenen Aktivierung von Signaltransduktionswegen beim Schilddrüsenkarzinom

Seltener liegen beim medullären Schilddrüsenkarzinom aktivierende Mutationen in den Protonkogenen der RAS-Familie vor, am häufigsten in HRAS (Abbildung 2 E).

Differenzierte Schilddrüsenkarzinome

In der Pathogenese des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms werden unterschiedliche Signalwege aktiviert. Häufig beim papillären Schilddrüsenkarzinom sind aktivierende Mutationen in BRAF, HRAS, KRAS und NRAS. Diese Ereignisse führen zu einer Aktivierung des MAP-Kinasesignalwegs und damit zu gesteigerter Zellteilung und Proliferation (Abbildung 2 E).

Weniger häufig sind bei diesen Tumoren aktivierende Fusionsereignisse, die in ca. 6 % das RET-Gen und in ca. 2 % die Gene NTRK1 und NTRK3 betreffen (23). RET-Fusionen sind häufig strahlungsinduziert und konnten bei bis zu 50 % der Patienten mit papillärem Schilddrüsenkarzinom von Hiroshima und Nagasaki und dem Reaktorunglück von Tschernobyl beobachtet werden (24). Genfusionsereignisse spielen daneben auch bei kindlichem papillärem Schilddrüsenkarzinom eine bedeutende Rolle (25, 26).

Durch die Fusion der genannten Gene mit einem von zahlreichen bekannten Fusionspartnern (27) kommt es zur Dimerisierung der codierten Proteine und damit zur Aktivierung abhängiger Signaltransduktionswege (28). Ein vereinfachtes Schema der Aktivierung von Rezeptortyrosinkinasen wie NTRK1, 3 oder RET durch Fusionsereignisse ist in Abbildung 2 D der Aktivierung anderer Signaltransduktionswege durch aktivierende Mutation gegenübergestellt.

Beim follikulären Schilddrüsenkarzinom treten Fusionsereignisse als Treiberereignisse nur im Ausnahmefall auf. Hier sind aktivierende Mutationen in BRAF, einem der RAS Gene oder anderen Treibergenen häufig (29).

Molekular zielgerichtete Therapie

Eine medikamentöse Therapie kann erforderlich sein beim fortgeschrittenen differenzierten Schilddrüsenkarzinom, das nicht auf eine Radiojodtherapie anspricht (sog. radiojodrefraktäres Schilddrüsenkarzinom); ähnlich gilt dies auch beim fortgeschrittenen, aggressiven medullären Schilddrüsenkarzinom.

Bisheriger Standard in diesen relativ seltenen Fällen ist jeweils eine orale Therapie mit einem Multityrosinkinaseinhibitor. Zugelassen sind für das fortgeschrittene radiojodrefraktäre Schilddrüsenkarzinom Sorafenib (Nexavar®) (30) und Lenvatinib (Lenvima®) (31), beim medullären Schilddrüsenkarzinom Cabozantinib (Cometriq®) (32) und Vandetanib (Caprelsa®) (33). Diese „small molecules“ inhibieren eine Reihe von Rezeptortyrosinkinasen in unterschiedlichem Ausmaß und konnten in Phase-III-Studien eine statistisch signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens nachweisen.

Die Inhibierung einer großen Anzahl beeinflusster Wachstumsfaktorrezeptoren trägt zu dem teilweise überlappenden Nebenwirkungsspektrum all dieser Substanzen bei. Hierfür ist insbesondere die Hemmung des Rezeptors für vascular endothelial growth factor (VEGFR2) bedeutend.

Typische Nebenwirkungen von Multityrosinkinaseinhibitoren sind – trotz substanzspezifischer Unterschiede – insbesondere Hypertonie, Hand-Fuß-Syndrom, Hautausschlag, Proteinurie, Fatigue und Diarrhoe. So führten beispielsweise unerwünschte Ereignisse in der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie von Sorafenib (30) bei 66 % der Verumpatienten zur Therapieunterbrechung, in 64 % zur Dosisreduktion und in 19 % zum Behandlungsabbruch.

Unter Lenvatinib kam es bei 14 % der Verumpatienten aufgrund von Nebenwirkungen zum Therapieabbruch, in 82 % zu Dosisunterbrechungen und in 68 % zur Dosisreduktion. Ähnlich zeigte sich dies auch bei den für das medulläre Schilddrüsenkarzinom zugelassenen Multityrosinkinaseinhibitoren.

In jüngster Zeit waren Bemühungen erfolgreich, die Selektivität von Kinaseinhibitoren zu steigern und somit eine tatsächlich molekular zielgerichtete Therapie zu entwickeln. Solche hochselektiven Inhibitoren wurden inzwischen für Tumore mit einer Aktivierung der NTRK- und RET-Rezeptortyrosinkinasen entwickelt, die bei Schilddrüsentumoren aktiviert sind.

Ohne Begrenzung auf spezifische Tumorentitäten – tumoragnostisch – wurden für Tumore mit NTRK-Fusion die NTRK-Inhibitoren Larotrectinib (Vitrakvi®) (34) und Entrectinib (Rozlytrek®) (35) zugelassen. In den Zulassungsstudien waren jeweils nur wenige Patienten mit Schilddrüsenkarzinomen eingeschlossen, insgesamt über alle Tumore war die objektive Ansprechrate jedoch hoch (Larotrectinib: 59,3 %; Entrectinib: 75 %).

Als Ausdruck der präzisen Hemmung nur weniger Zielmoleküle war das Nebenwirkungsspektrum insgesamt günstig und erreichte selten CTCAE-Grad ≥ 3. 10 % der mit Larotrectinib und 5 % der mit Entrectinib behandelten Patienten erlitten eine schwerwiegende Anämie; Benommenheit und Fatigue waren über alle Schweregrade relativ häufig (je um 25–30 %).

Seit Kurzem steht mit Selpercatinib (Retsevmo®) der erste selektive RET-Inhibitor zur Verfügung. Die Zulassung umfasst neben dem RET-fusionierten radiojodrefraktären Schilddrüsenkarzinom auch das RET-mutierte medulläre Schilddrüsenkarzinom, und zwar jeweils nach Vortherapie mit einem Multityrosinkinaseinhibitor.

Zur Zulassung von Selpercatinib führte eine Phase-I/II-Studie, in die insgesamt 162 Patienten mit Schilddrüsenkarzinom eingeschlossen wurden. Bei vorbehandelten Patienten mit medullärem Karzinom lag die Remissionsrate bei 68 %, die progressionsfreie Überlebensrate nach 2 Jahren bei 70 %.

Auch beim RET-fusionspositiven Schilddrüsenkarzinom war die Wirksamkeit von Selpercatinib hoch. 80 % der vorbehandelten Patienten erreichten eine partielle oder sogar eine komplette Remission. Die Remissionen waren auch hier nachhaltig, die mediane progressionsfreie Überlebensrate lag bei 20 Monaten.

Insgesamt war das Nebenwirkungsprofil in dieser Studie vergleichsweise günstig. Einschließlich der nicht vortherapierten Patienten kam es in 66 % der mit Selpercatinib behandelten Patienten zu unerwünschten Ereignisse ≥ Grad 3. In 21 % war dies Bluthochdruck, 9 % hatten erhöhte GOT-, 11 % erhöhte GPT-Werte, Diarrhoe wurde in 6 % beobachtet. Nur 2 % der Patienten brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Inzwischen wurde mit der Substanz Pralsetinib ein weiterer RET-Inhibitor bereits von der Amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zugelassen.

Somit sind nun für einzelne Patienten präzisionsonkologische Therapieoptionen verfügbar, andere können erfolgreich mit einem Multityrosinkinaseinhibitor behandelt werden. Die für den einzelnen Patienten sinnvollste Therapie, aber auch der Zeitpunkt und die Methodik der molekularen Diagnostik für jeden einzelnen Patienten muss individuell abgewogen werden und andere Therapieoptionen sollten in jedem Einzelfall in Betracht gezogen werden.

Empfehlenswert ist die Vorstellung in einem interdisziplinären endokrinen Tumorboard, wie sie von mehreren Expertenzentren in Deutschland bereitgehalten werden. Eine überregionale Möglichkeit einer solche kollegialen Beratung ist das „Onlinetumorboard Schilddrüse“ des Onkologischen Schwerpunkts Stuttgart e.V., das Ärzten aus ganz Deutschland offensteht (www.onlinetumorboard-schilddruese.de).

Fazit:

  • Schilddrüsenkarzinome sind die häufigsten malignen endokrinen Tumore.
  • Die Diagnostik des Schilddrüsenkarzinoms ist durch sonografische Charakterisierung und ggf. Elastografie standardisierbar.
  • Calcitonin spielt eine große Rolle in der Früherkennung des medullären Schilddrüsenkarzinoms.
  • Die Pathogenese der Schilddrüsenkarzinome ist auf molekularer Ebene in den wesentlichen Grundzügen verstanden.
  • Die Aktivierung von Tyrosinkinasen spielt dabei eine wichtige Rolle und ist therapeutisch relevant.
  • Einzelne molekulare Treiberereignisse sind selektive molekulare Behandlungsziele und können molekularpathologisch untersucht werden.
  • In die Behandlung fortgeschrittener Erkrankungen sollten spezialisierte Tumorboards eingebunden werden

DOI: 10.3238/PersOnko.2021.08.23.02

Prof. Dr. Dr. med. Matthias Kroiß

LMU Klinikum,

Medizinische Klinik und Poliklinik IV

Interessenkonflikt: Prof. Kroiß erhielt Beraterhonorare von Eisai, Lilly, BMS und Bayer. Kongressgebührenerstattung, Vortragshonorare und Drittmittel von Lilly sowie Gelder zur Durchführung klinischer Studien von Lilly und Loxo Oncology.

Literatur im Internet: www.aerzteblatt.de/lit3321

1.
Koch-Institut ZfKiR. Datenbankabfrage mit Schätzung der Inzidenz, Prävalenz und des Überlebens von Krebs in Deutschland auf Basis der epidemiologischen Landeskrebsregisterdaten Berlin2021 (last accessed on 16 March 2021).
2.
WHO Classification of Tumours of Endocrine Organs, 4th Edition. ORGANIZATION WH, editor 2017.
3.
Ahn HS, Kim HJ, Welch HG: Korea‘s thyroid-cancer „epidemic“--screening and overdiagnosis. The New England journal of medicine 2014; 371 (19): 1765–7 CrossRef
4.
Meisinger C, Ittermann T, Wallaschofski H, Heier M, Below H, Kramer A, et al.: Geographic variations in the frequency of thyroid disorders and thyroid peroxidase antibodies in persons without former thyroid disease within Germany. European journal of endocrinology 2012; 167 (3): 363–71 CrossRef
5.
Völzke H, Lüdemann J, Robinson DM, Spieker KW, Schwahn C, Kramer A, et al.: The prevalence of undiagnosed thyroid disorders in a previously iodine-deficient area. Thyroid: official journal of the American Thyroid Association 2003; 13 (8): 803–10 CrossRef
6.
Tessler FN, Middleton WD, Grant EG, Hoang JK, Berland LL, Teefey SA, et al.: ACR Thyroid Imaging, Reporting and Data System (TI-RADS): White Paper of the ACR TI-RADS Committee. Journal of the American College of Radiology 2017; 14 (5): 587–95 CrossRef
7.
Russ G, Bonnema SJ, Erdogan MF, Durante C, Ngu R, Leenhardt L: European Thyroid Association Guidelines for Ultrasound Malignancy Risk Stratification of Thyroid Nodules in Adults: The EU-TIRADS. European Thyroid Journal 2017; 6 (5): 225–37 CrossRef
8.
Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, Doherty GM, Mandel SJ, Nikiforov YE, et al.: 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid: official journal of the American Thyroid Association 2016; 26 (1): 1–133 CrossRef
9.
Kim PH, Suh CH, Baek JH, Chung SR, Choi YJ, Lee JH: Diagnostic Performance of Four Ultrasound Risk Stratification Systems: A Systematic Review and Meta-Analysis. Thyroid : official journal of the American Thyroid Association 2020; 30 (8): 1159–68 CrossRef
10.
Mortensen JD, Bennett WA, Woolner LB: Incidence of carcinoma in thyroid glands removed at 1000 consecutive routine necropsies. Surg Forum 1955; 5: 659–63.
11.
Silverberg SG, Vidone RA: Carcinoma of the thyroid in surgical and postmortem material. Analysis of 300 cases at autopsy and literature review. Ann Surg 1966; 164 (2): 291–9 CrossRef
12.
Harach HR, Franssila KO, Wasenius VM: Occult papillary carcinoma of the thyroid. A „normal“ finding in Finland. A systematic autopsy study. Cancer 1985; 56 (3): 531–8 CrossRef
13.
Ito Y, Miyauchi A, Kihara M, Higashiyama T, Kobayashi K, Miya A: Patient age is significantly related to the progression of papillary microcarcinoma of the thyroid under observation. Thyroid: official journal of the American Thyroid Association 2014; 24 (1): 27–34 CrossRef
14.
Tuttle RM, Fagin JA, Minkowitz G, Wong RJ, Roman B, Patel S, et al.: Natural History and Tumor Volume Kinetics of Papillary Thyroid Cancers During Active Surveillance. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2017; 143 (10): 1015–20 CrossRef
15.
Verburg FA, Mäder U, Tanase K, Thies ED, Diessl S, Buck AK, et al.: Life expectancy is reduced in differentiated thyroid cancer patients ≥ 45 years old with extensive local tumor invasion, lateral lymph node, or distant metastases at diagnosis and normal in all other DTC patients. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2013; 98 (1): 172–80 CrossRef
16.
Raue F, Frank-Raue K: Das medulläre Schilddrüsenkarzinom und die multiple endokrine Neoplasie Typ 2. Dtsch Med Wochenschr 2020; 145 (17): 1245–51 CrossRef
17.
Allelein S, Ehlers M, Morneau C, Schwartz K, Goretzki PE, Seppel T, et al.: Measurement of Basal Serum Calcitonin for the Diagnosis of Medullary Thyroid Cancer. Horm Metab Res 2018; 50 (1): 23–8 CrossRef
18.
Frank-Raue K, Schott M, Raue F: Recommendation for Calcitonin Screening in Nodular Goiter. Dtsch Med Wochenschr 2018; 143 (15): 1065–9.
19.
Machens A, Dralle H: Biomarker-based risk stratification for previously untreated medullary thyroid cancer. The Journal of clinical endocrinology and metabolism: 2010; 95 (6): 2655–63 CrossRef
20.
Machens A, Hofmann C, Hauptmann S, Dralle H: Locoregional recurrence and death from medullary thyroid carcinoma in a contemporaneous series: 5-year results. European journal of endocrinology. 2007; 157 (1): 85–93 CrossRef
21.
Machens A, Lorenz K, Dralle H: Prediction of biochemical cure in patients with medullary thyroid cancer. The British journal of surgery 2020; 107 (6): 695–704 CrossRef
22.
Romei C, Ciampi R, Casella F, Tacito A, Torregrossa L, Ugolini C, et al.: RET mutation heterogeneity in primary advanced medullary thyroid cancers and their metastases 2018; 9 (11).
23.
Cancer Genome Atlas Research Network: Integrated genomic characterization of papillary thyroid carcinoma. Cell 2014 Oct 23; 159 (3): 676–90.
24.
Santoro M, Moccia M, Federico G, Carlomagno F: RET Gene Fusions in Malignancies of the Thyroid and Other Tissues. 2020; 11 (4): 424.
25.
Cordioli MI, Moraes L, Bastos AU, Besson P, Alves MT, Delcelo R, et al.: Fusion Oncogenes Are the Main Genetic Events Found in Sporadic Papillary Thyroid Carcinomas from Children. Thyroid: official journal of the American Thyroid Association 2017; 27 (2): 182–8 CrossRef
26.
Su X, Li Z, He C, Chen W, Fu X, Yang A: Radiation exposure, young age, and female gender are associated with high prevalence of RET/PTC1 and RET/PTC3 in papillary thyroid cancer: a meta-analysis. Oncotarget 2016; 7 (13): 16716–30 CrossRef
27.
Yakushina VD, Lerner LV, Lavrov AV: Gene Fusions in Thyroid Cancer. Thyroid: official journal of the American Thyroid Association 2018; 28 (2): 158–67 CrossRef
28.
Romei C, Elisei R: A Narrative Review of Genetic Alterations in Primary Thyroid Epithelial Cancer. International journal of molecular sciences 2021; 22 (4).
29.
Macerola E, Poma AM, Vignali P, Basolo A, Ugolini C, Torregrossa L, et al.: Molecular Genetics of Follicular-Derived Thyroid Cancer. Cancers 2021; 13 (5).
30.
Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, Elisei R, Siena S, Bastholt L, et al.: Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial. London (England): Lancet 2014; 384 (9940): 319–28 CrossRef
31.
Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, Robinson B, Brose MS, Elisei R, et al.: Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer. The New England journal of medicine 2015; 372 (7): 621–30 CrossRef
32.
Elisei R, Schlumberger MJ, Müller SP, Schöffski P, Brose MS, Shah MH, et al.: Cabozantinib in progressive medullary thyroid cancer. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 2013; 31 (29): 3639–46 CrossRef
33.
Wells SA, Jr., Robinson BG, Gagel RF, Dralle H, Fagin JA, Santoro M, et al.: Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind phase III trial. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 2012; 30 (2): 134–41 CrossRef
34.
Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, DuBois SG, Lassen UN, Demetri GD, et al.: Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–Positive Cancers in Adults and Children. New England Journal of Medicine. 2018; 378 (8): 731–9 CrossRef
35.
Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, Siena S, Shaw AT, Farago AF, et al.: Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1–2 trials. The Lancet Oncology 2020; 21 (2): 271–82 CrossRef
Elastografie von Schilddrüsenknoten
Abbildung 1
Elastografie von Schilddrüsenknoten
Mechanismen der onkogenen Aktivierung von Signaltransduktionswegen beim Schilddrüsenkarzinom
Abbildung 2
Mechanismen der onkogenen Aktivierung von Signaltransduktionswegen beim Schilddrüsenkarzinom
1.Koch-Institut ZfKiR. Datenbankabfrage mit Schätzung der Inzidenz, Prävalenz und des Überlebens von Krebs in Deutschland auf Basis der epidemiologischen Landeskrebsregisterdaten Berlin2021 (last accessed on 16 March 2021).
2.WHO Classification of Tumours of Endocrine Organs, 4th Edition. ORGANIZATION WH, editor 2017.
3.Ahn HS, Kim HJ, Welch HG: Korea‘s thyroid-cancer „epidemic“--screening and overdiagnosis. The New England journal of medicine 2014; 371 (19): 1765–7 CrossRef
4.Meisinger C, Ittermann T, Wallaschofski H, Heier M, Below H, Kramer A, et al.: Geographic variations in the frequency of thyroid disorders and thyroid peroxidase antibodies in persons without former thyroid disease within Germany. European journal of endocrinology 2012; 167 (3): 363–71 CrossRef
5.Völzke H, Lüdemann J, Robinson DM, Spieker KW, Schwahn C, Kramer A, et al.: The prevalence of undiagnosed thyroid disorders in a previously iodine-deficient area. Thyroid: official journal of the American Thyroid Association 2003; 13 (8): 803–10 CrossRef
6.Tessler FN, Middleton WD, Grant EG, Hoang JK, Berland LL, Teefey SA, et al.: ACR Thyroid Imaging, Reporting and Data System (TI-RADS): White Paper of the ACR TI-RADS Committee. Journal of the American College of Radiology 2017; 14 (5): 587–95 CrossRef
7.Russ G, Bonnema SJ, Erdogan MF, Durante C, Ngu R, Leenhardt L: European Thyroid Association Guidelines for Ultrasound Malignancy Risk Stratification of Thyroid Nodules in Adults: The EU-TIRADS. European Thyroid Journal 2017; 6 (5): 225–37 CrossRef
8.Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, Doherty GM, Mandel SJ, Nikiforov YE, et al.: 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid: official journal of the American Thyroid Association 2016; 26 (1): 1–133 CrossRef
9.Kim PH, Suh CH, Baek JH, Chung SR, Choi YJ, Lee JH: Diagnostic Performance of Four Ultrasound Risk Stratification Systems: A Systematic Review and Meta-Analysis. Thyroid : official journal of the American Thyroid Association 2020; 30 (8): 1159–68 CrossRef
10.Mortensen JD, Bennett WA, Woolner LB: Incidence of carcinoma in thyroid glands removed at 1000 consecutive routine necropsies. Surg Forum 1955; 5: 659–63.
11.Silverberg SG, Vidone RA: Carcinoma of the thyroid in surgical and postmortem material. Analysis of 300 cases at autopsy and literature review. Ann Surg 1966; 164 (2): 291–9 CrossRef
12.Harach HR, Franssila KO, Wasenius VM: Occult papillary carcinoma of the thyroid. A „normal“ finding in Finland. A systematic autopsy study. Cancer 1985; 56 (3): 531–8 CrossRef
13.Ito Y, Miyauchi A, Kihara M, Higashiyama T, Kobayashi K, Miya A: Patient age is significantly related to the progression of papillary microcarcinoma of the thyroid under observation. Thyroid: official journal of the American Thyroid Association 2014; 24 (1): 27–34 CrossRef
14.Tuttle RM, Fagin JA, Minkowitz G, Wong RJ, Roman B, Patel S, et al.: Natural History and Tumor Volume Kinetics of Papillary Thyroid Cancers During Active Surveillance. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2017; 143 (10): 1015–20 CrossRef
15.Verburg FA, Mäder U, Tanase K, Thies ED, Diessl S, Buck AK, et al.: Life expectancy is reduced in differentiated thyroid cancer patients ≥ 45 years old with extensive local tumor invasion, lateral lymph node, or distant metastases at diagnosis and normal in all other DTC patients. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2013; 98 (1): 172–80 CrossRef
16.Raue F, Frank-Raue K: Das medulläre Schilddrüsenkarzinom und die multiple endokrine Neoplasie Typ 2. Dtsch Med Wochenschr 2020; 145 (17): 1245–51 CrossRef
17.Allelein S, Ehlers M, Morneau C, Schwartz K, Goretzki PE, Seppel T, et al.: Measurement of Basal Serum Calcitonin for the Diagnosis of Medullary Thyroid Cancer. Horm Metab Res 2018; 50 (1): 23–8 CrossRef
18.Frank-Raue K, Schott M, Raue F: Recommendation for Calcitonin Screening in Nodular Goiter. Dtsch Med Wochenschr 2018; 143 (15): 1065–9.
19.Machens A, Dralle H: Biomarker-based risk stratification for previously untreated medullary thyroid cancer. The Journal of clinical endocrinology and metabolism: 2010; 95 (6): 2655–63 CrossRef
20.Machens A, Hofmann C, Hauptmann S, Dralle H: Locoregional recurrence and death from medullary thyroid carcinoma in a contemporaneous series: 5-year results. European journal of endocrinology. 2007; 157 (1): 85–93 CrossRef
21.Machens A, Lorenz K, Dralle H: Prediction of biochemical cure in patients with medullary thyroid cancer. The British journal of surgery 2020; 107 (6): 695–704 CrossRef
22.Romei C, Ciampi R, Casella F, Tacito A, Torregrossa L, Ugolini C, et al.: RET mutation heterogeneity in primary advanced medullary thyroid cancers and their metastases 2018; 9 (11).
23.Cancer Genome Atlas Research Network: Integrated genomic characterization of papillary thyroid carcinoma. Cell 2014 Oct 23; 159 (3): 676–90.
24.Santoro M, Moccia M, Federico G, Carlomagno F: RET Gene Fusions in Malignancies of the Thyroid and Other Tissues. 2020; 11 (4): 424.
25.Cordioli MI, Moraes L, Bastos AU, Besson P, Alves MT, Delcelo R, et al.: Fusion Oncogenes Are the Main Genetic Events Found in Sporadic Papillary Thyroid Carcinomas from Children. Thyroid: official journal of the American Thyroid Association 2017; 27 (2): 182–8 CrossRef
26.Su X, Li Z, He C, Chen W, Fu X, Yang A: Radiation exposure, young age, and female gender are associated with high prevalence of RET/PTC1 and RET/PTC3 in papillary thyroid cancer: a meta-analysis. Oncotarget 2016; 7 (13): 16716–30 CrossRef
27.Yakushina VD, Lerner LV, Lavrov AV: Gene Fusions in Thyroid Cancer. Thyroid: official journal of the American Thyroid Association 2018; 28 (2): 158–67 CrossRef
28.Romei C, Elisei R: A Narrative Review of Genetic Alterations in Primary Thyroid Epithelial Cancer. International journal of molecular sciences 2021; 22 (4).
29.Macerola E, Poma AM, Vignali P, Basolo A, Ugolini C, Torregrossa L, et al.: Molecular Genetics of Follicular-Derived Thyroid Cancer. Cancers 2021; 13 (5).
30.Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, Elisei R, Siena S, Bastholt L, et al.: Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial. London (England): Lancet 2014; 384 (9940): 319–28 CrossRef
31.Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, Robinson B, Brose MS, Elisei R, et al.: Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer. The New England journal of medicine 2015; 372 (7): 621–30 CrossRef
32.Elisei R, Schlumberger MJ, Müller SP, Schöffski P, Brose MS, Shah MH, et al.: Cabozantinib in progressive medullary thyroid cancer. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 2013; 31 (29): 3639–46 CrossRef
33.Wells SA, Jr., Robinson BG, Gagel RF, Dralle H, Fagin JA, Santoro M, et al.: Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind phase III trial. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 2012; 30 (2): 134–41 CrossRef
34.Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, DuBois SG, Lassen UN, Demetri GD, et al.: Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–Positive Cancers in Adults and Children. New England Journal of Medicine. 2018; 378 (8): 731–9 CrossRef
35.Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, Siena S, Shaw AT, Farago AF, et al.: Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1–2 trials. The Lancet Oncology 2020; 21 (2): 271–82 CrossRef

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Zum Artikel

Der klinische Schnappschuss

Alle Leserbriefe zum Thema

Stellenangebote