ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Onkologie 3/2021SARS-CoV-2: Einfluss der COVID-Impfung auf Onkologika

SUPPLEMENT: Perspektiven der Onkologie

SARS-CoV-2: Einfluss der COVID-Impfung auf Onkologika

Dtsch Arztebl 2021; 118(33-34): [24]; DOI: 10.3238/PersOnko.2021.08.23.04

Meyer, Rüdiger; Zylka-Menhorn, Vera

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Foto: CDC, Alissa Eckert, MSMI, Dan Higgins, MAMS
Foto: CDC, Alissa Eckert, MSMI, Dan Higgins, MAMS

Als Reaktion auf eine Studie der Universitätsklinik Vilnius rät die DGHO von Kontrollen der Antikörpertiter nach COVID-19-Impfung ab, da unklar ist, inwieweit eine reduzierte Antikörperantwort mit einer komplett fehlenden Schutzwirkung der Vakzine gleichzusetzen ist.

Viele Medikamente, die zur Behandlung von Lymphomen und Leukämien eingesetzt werden, schwächen die Immunabwehr. Dies hat Auswirkungen auf die Effektivität einer Impfung gegen COVID-19, wie die Ergebnisse einer prospektiven Kohortenstudie in Lancet Haematology (1) zeigen.

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Patienten mit hämatologischen Krebserkrankungen sind besonders stark durch COVID-19 gefährdet. Die „Case-Fatality-Rate“ lag in früheren Untersuchungen bei bis zu 48 %. Dies liegt zum einen daran, dass viele Leukämien und Lymphome aus B-Zellen bestehen, die ihre Funktion zur Antikörperproduktion nicht mehr erfüllen. Zum anderen können die Krebszellen die gesunden Immunzellen in Knochenmark und Blut verdrängen. Ein besonders hohes Risiko besteht in den ersten Wochen nach einer Stammzellbehandlung, wenn die Patienten ohne eigene Immunabwehr sind.

Die meisten Behandlungszentren versuchen deshalb, ihre Patienten durch Impfungen zu schützen. Bei SARS-CoV-2 fällt die Wahl auf einen mRNA-Impfstoff, da er anders als die Vektor-basierten Impfstoffe keine Viren enthält. An der Universitätsklinik in Vilnius werden die Patienten mit dem mRNA-Impfstoff von BioNTech/Pfizer geimpft.

Ein Team um Kazimieras Maneikis hat die Antikörperreaktion auf die Impfung bei 315 Patienten im Alter von 18 bis 60 Jahren und einer Kontrollgruppe von gesunden Universitätsangestellten untersucht. Die Altersgrenze wurde gewählt, da die Angestellten zwischen 32 und 53 Jahre alt waren und eine Verzerrung durch das in der Regel höhere Alter der Krebspatienten verhindert werden sollte.

Die meisten Krebsbehandlungen führten zu einer abgeschwächten Antikörperantwort. Am deutlichsten war dies nach der Behandlung mit Bruton-Tyrosinkinase-Hemmern, die ein überwiegend von B-Zellen gebildetes Enzym hemmen. Bei den 44 geimpften Patienten kam es zu keiner Immunreaktion: Die Antikörperkonzentration war gleich null.

Auch die 16 Patienten, die mit dem Januskinase-Hemmer Ruxolitinib behandelt wurden, produzierten kaum IgG-Antikörper gegen das Spike-Protein: Die mittlere Konzentration betrug 10 AU/ml im Vergleich zu 6 961 AU/ml bei unbehandelten Leukämie/Lymphom-Patienten und 21 395 AU/ml bei den gesunden Klinikmitarbeitern.

Die 10 Patienten, die mit dem Bcl-2-Hemmer Venetoclax behandelt wurden, zeigten mit einer Antikörperkonzentration von 4 AU/ml ebenfalls kaum eine Reaktion, ebenso die 87 Patienten, die mit Rituximab oder anderen Anti-CD20-Antikörpertherapien behandelt wurden. Hier wurden median 17 AU/ml IgG-Antikörper gegen das S-Protein gebildet.

Günstiger waren die Ergebnisse bei 41 Patienten, die mit Tyrosinkinase-Hemmern behandelt wurden. Hier stieg die Antikörperkonzentration auf 10 537 AU/ml an. Die 192 Patienten, die eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation erhielten, erreichten eine Antikörperreaktion von 6 203 AU/ml, bei den 122 Patienten nach einer allogenen Stammzelltransplantation waren es 6 304 AU/ml.

Erwartungsgemäß verbesserte sich das Ansprechen, wenn die Impfungen erst 6 Monate nach der Stammzelltherapie erfolgten. Bei einer Behandlung mit Rituximab, das die Neubildung von B-Zellen verhindert, waren die Impfstoffe über mindestens 12 Monate blockiert.

Dass eine Impfung erfolglos bleiben würde, zeigte sich laut Maneikis in der Regel bereits nach der 1. Impfung. Ob eine 3. Impfdosis bei den Patienten die Antikörperbildung steigern könnte, erscheint deshalb fraglich, solange die Patienten noch unter den Einwirkungen der Medikamente stehen.

Zu den Einschränkungen der Studie gehört, dass die T-Zell-Antwort, der zweite Arm der adaptiven Immunantwort, nicht untersucht wurde. Es ist nicht auszuschließen, dass eine Impfung auch ohne Antikörperreaktion eine Wirkung erzielt, auch wenn die Chancen nicht allzu hoch sein dürften.

Während einer Nachbeobachtungszeit von 94 Tagen kam es zu 9 Erkrankungen an COVID-19, die 3 Patienten nicht überlebten. Darunter war ein 60-jähriger Patient mit unbehandelter Leichtkettenamyloidose, der nach der 2. Dosis eine Antikörperkonzentration von 1 138 AU/ml erreicht hatte. Er infizierte sich 32 Tage später mit SARS-CoV-2 und starb trotz einer Behandlung mit Dexamethason und Remdesivir an COVID-19.

Studie mit Lymphompatienten gibt Entwarnung und Empfehlungen

Personen mit lymphatischen Malignomen entwickeln aufgrund einer krankheits- oder behandlungsbedingten Immunsuppression wahrscheinlich seltener eine schützende Immunantwort auf eine SARS-CoV-2-Impfung als die Allgemeinbevölkerung. Daten zu Impfreaktionen bei chronischer lymphatischer Leukämie haben Antikörperreaktionen bei 52–75 % der Personen nach der 2. Dosis gezeigt. Impfreaktionen nach 2 Dosen bei Menschen mit anderen lymphatischen Malignomen bleiben undefiniert.

In einer Zwischenanalyse der britischen PROSECO-Studie (6) berichten die Autoren über Antikörperspiegel vor der Impfung und 2 Wochen nach der 1. Dosis oder 2–4 Wochen nach der 2. Dosis. Die Teilnehmer erhielten entweder den Impfstoff ChAdOx1 (AstraZeneca) oder BNT162b2 (BioNTech-Pfizer) mit 2 Dosen im Abstand von 10–12 Wochen.

Zwischen dem 11. Januar und 7. Mai 2021 wurden 129 Teilnehmer mit Lymphomen (37 % weiblich, Medianalter: 69) sowie 150 gesunde Probanden rekrutiert (67 % weiblich, Medianalter: 45). Wegen einer früheren COVID-19-Infektion (nachgewiesen durch erhöhte Anti-N-IgG-Antikörper) wurden 10 Lymphompatienten ausgeschlossen, sodass letztlich 119 Probanden der Verumgruppe zugeteilt werden konnten; davon befanden sich 44 % aktiv unter onkologischer Behandlung.

Zusammenfassend berichten die Autoren, dass Personen mit Hodgkin-Lymphom und aggressivem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom bereits 6 Monate nach der Behandlung robuste serologische Reaktionen entwickeln können. Personen, die während einer systemischen Anti-Lymphom-Therapie geimpft wurden, entwickeln wahrscheinlich keine Antikörperreaktionen und sollten nach Abschluss der Behandlung erneut geimpft werden. Wir empfehlen eine Wiederholungsimpfung 6 Monate nach Abschluss der Anti-CD20-haltigen Therapie. Bei Patienten, die keine Anti-CD20-haltige Chemotherapie erhalten, könnte eine frühere Wiederholungsimpfung ebenfalls wirksam sein, aber es sind mehr Daten erforderlich, um dies zu belegen. Patienten mit indolenten Lymphomen können unabhängig von ihrer Behandlungsgeschichte ein beeinträchtigtes serologisches Ansprechen aufweisen und könnten von weiteren Maßnahmen zum Schutz vor COVID-19 profitieren, wie etwa einer Auffrischimpfung mit alternativen Impfstoffen oder prophylaktischen monoklonalen Antikörpern gegen SARS-CoV-2.

DOI: 10.3238/PersOnko.2021.08.23.04

Rüdiger Meyer

Dr. med. Vera Zylka-Menhorn

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3321

Kommentar

Patient*innen mit aktiver Krebserkrankung und unter Therapie haben ein besonders hohes Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19. In den meisten Zulassungsstudien für die Impfstoffe waren Krebspatient*innen ausgeschlossen, Informationen über Verträglichkeit und Effektivität kommen verspätet und vereinzelt. Das Augenmerk liegt vor allem auf der Bestimmung der Antikörper im Blut als Surrogatparameter für eine Effektivität. Hier zeigt sich in mehreren Studien, dass eine B-Zell-depletierende Therapie zu einer deutlichen Reduktion der Antikörperantwort führt (2, 3) was in der aktuellen Studie aus Litauen erneut bestätigt wird (4).

Auch andere Substanzen, die in der Krebstherapie eingesetzt werden, können die Immunantwort in unterschiedlichem Ausmaß verringern (5), während bestimmte Krebstherapien und vor allem konventionelle Chemotherapien einschließlich Hochdosistherapien den Schutz einer Doppelimpfung kaum beeinträchtigen (4, 5).

Allerdings ist letztlich unklar, inwieweit eine reduzierte Antikörperantwort mit einer komplett fehlenden Schutzwirkung der Impfung gleichzusetzen ist, da auch die T-Zell-Antwort eine wesentliche Rolle für die klinische Effektivität darstellt. Diese wiederum ist nicht zwangsläufig gleichsinnig reduziert; es können daher auch reaktive T-Zellen induziert werden, ohne dass eine Antikörperantwort vorliegt (5).

Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) hat bereits früh in Abwägung aller Risiken und potenzieller Vorteile prinzipiell eine Impfung für Menschen mit Krebserkrankungen empfohlen. Gleichzeitig wird zur weiteren Einhaltung der Hygienemaßnahmen geraten. Es liegt nahe, in der allgemeinen Verunsicherung bei Menschen mit Krebserkrankungen die Impfantwort mittels Antikörperbestimmung zu „kontrollieren“. Da nach wie vor unklar ist, welche Aussage dieser Laborwert hat (weder kann ein sicherer Schutz bei hohem Titer noch ein komplett fehlender Schutz bei niedrigem Titer angenommen werden), raten wir explizit von der routinemäßigen Antikörperbestimmung ab.

Prof. Dr. med. Bernhard Wörmann

1.
Kamboy M: Blunted humoral response after mRNA vaccine in patients with haematological malignancies. Lancet Haematology 2 July 2021. DOI: 10.1016/S2352–3026(21)00169–1 CrossRef
2.
Herishanu Y, Avivi I, Aharo A, et al.: Efficacy of the BNT162b2 mRNA COVID-19 Vaccine in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood 16 April 2021. DOI: 10.1182/blood.2021011568 CrossRef
3.
Roeker LS, Knor Da, Thompson MC, et al.: COVID-19 vaccine efficacy in patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 13 May 2021. Online ahead of print. DOI: 10.1038/s41375–021–01270-w CrossRef
4.
Maneikis K, Sablauskas K, Ringeleviciute U, et al.: Immunogenicity of the BNT162b2 COVID-19 mRNA vaccine and early clinical outcomes in patients with haematological malignancies in Lithuania: a national prospective cohort study. Lancet Haematol 2 July 2021. Online ahead of print. DOI: 10.1016/S2352–3026(21)00169–1 CrossRef
5.
Monin L, Laing AG, Munoz-Ruiz M, et al.: Safety and immunogenicity of one versus two doses of the COVID-19 vaccine BNT162b2 for patients with cancer: interim analysis of a prospective observational study. Lancet Oncol 27 April 2021. DOI: 10.1016/S1470–2045(21)00213–8 CrossRef
6.
Lim SH, Campbell N, Johnson M, et al.: Antibody responses after SARS-CoV-2 vaccination in patients with lymphoma. Lancet Hematology 2 July 2021. DOI: 10.1016/S2352–3026(21)00199-X CrossRef
1.Kamboy M: Blunted humoral response after mRNA vaccine in patients with haematological malignancies. Lancet Haematology 2 July 2021. DOI: 10.1016/S2352–3026(21)00169–1 CrossRef
2. Herishanu Y, Avivi I, Aharo A, et al.: Efficacy of the BNT162b2 mRNA COVID-19 Vaccine in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood 16 April 2021. DOI: 10.1182/blood.2021011568 CrossRef
3. Roeker LS, Knor Da, Thompson MC, et al.: COVID-19 vaccine efficacy in patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 13 May 2021. Online ahead of print. DOI: 10.1038/s41375–021–01270-w CrossRef
4.Maneikis K, Sablauskas K, Ringeleviciute U, et al.: Immunogenicity of the BNT162b2 COVID-19 mRNA vaccine and early clinical outcomes in patients with haematological malignancies in Lithuania: a national prospective cohort study. Lancet Haematol 2 July 2021. Online ahead of print. DOI: 10.1016/S2352–3026(21)00169–1 CrossRef
5. Monin L, Laing AG, Munoz-Ruiz M, et al.: Safety and immunogenicity of one versus two doses of the COVID-19 vaccine BNT162b2 for patients with cancer: interim analysis of a prospective observational study. Lancet Oncol 27 April 2021. DOI: 10.1016/S1470–2045(21)00213–8 CrossRef
6.Lim SH, Campbell N, Johnson M, et al.: Antibody responses after SARS-CoV-2 vaccination in patients with lymphoma. Lancet Hematology 2 July 2021. DOI: 10.1016/S2352–3026(21)00199-X CrossRef

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