ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Onkologie 3/2021CAR-T-Zelltherapie: Konzept „One and Done“

SUPPLEMENT: Perspektiven der Onkologie

CAR-T-Zelltherapie: Konzept „One and Done“

Dtsch Arztebl 2021; 118(33-34): [26]; DOI: 10.3238/PersOnko.2021.08.23.05

Siegmund-Schultze, Nicola

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Mit der einmaligen Gabe von CAR-T-Zellen können auch stark vorbehandelte Patienten in anhaltende Remission kommen. Allerdings wurden die meisten Produkte auf Basis von Phase-II-Studien zugelassen. Klinische Daten sind essenziell für deren Weiterentwicklung.

Foto: Juan Gärtner/stock.adobe.com
Foto: Juan Gärtner/stock.adobe.com

Vor 4 Jahren sind in den USA – weltweit erstmals – CAR-T-Zellen (Chimeric Antigen Receptor T-Cells) zugelassen worden: Tisagenlecleucel im August 2017 für die Therapie von Patienten mit refraktärer oder rezidivierter akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (r/r B-ALL) im Alter von maximal 25 Jahren. Wenige Monate später, im Oktober 2017, folgte die Zulassung von Axicabtagene Ciloleucel für die Behandlung von Erwachsenen mit rezidivierten oder refraktären großzelligen B-Zell-Lymphomen.

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Bereits im Mai 2018 erweiterte die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) die Indikation von Tisagenlecleucel auf Erwachsene mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligen B-Zell-Lymphom (r/rDLBCL) nach 2 oder mehr Linien einer systemischen Therapie, und im August 2018 ließ auch die Europäische Arzneimittel-Agentur EMA die beiden Medikamente für die jeweiligen Indikationen zu (zit. nach [1]).

Inzwischen sind in den USA 5 CAR-T-Zell-Produkte in 7 Indikationen auf dem Markt und für Europa wird in Kürze die Zulassung eines 3. Produkts erwartet: von Idecabtagen Vicleucel für Erwachsene mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom (r/rMM). Erwartete Voraussetzung für die Anwendung sind mindestens 3 vorangegangene Therapien einschließlich eines immunmodulatorischen Wirkstoffs, eines Proteasom-Inhibitors und eines Anti-CD38-Antikörpers sowie ein Progress der Krankheit unter der letzten Therapie. Der Ausschuss für Humanarzneimittel der EMA (CHMP) hat im Juni die Zulassung empfohlen (2), die FDA hatte sie bereits im März 2021 erteilt.

CAR-T-Zellen sind gentechnisch modifizierte T-Zellen, die Zielantigen-exprimierende Zellen erkennen und die Lyse dieser Zellen auslösen, unabhängig vom endogen exprimierten T-Zell-Rezeptor. Bei den ersten zugelassenen Präparaten Tisagenlecleucel und Axicabtagene Ciloleucel ist das Target-Antigen CD19, bei Idecabtagen Vicleucel ist es das B-Zellreifungs-Antigen BCMA. Ausgangsmaterial sind per Leukapherese gewonnene Zellen des Patienten (autologe Zellen).

Die meisten CAR-T-Zellprodukte sind auf Basis von Phase-II-Studien auf den Markt gekommen. Bei der virtuellen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) im Juni zogen Experten Bilanz: Ist das klinische Outcome bei Routineanwendungen vergleichbar mit Ergebnissen aus Studien? Wie ist der Umgang mit der Toxizität in der Praxis? Welche Entwicklungen sind zu erwarten?

CAR-T-Zellen sind eine neue Form der zellulären Immuntherapie und gelten als Meilenstein in der hämatologischen Onkologie. Denn sie können selbst bei Patienten mit intensiver Vorbehandlung und mehrfachen Rezidiven noch hohe Ansprechraten erzielen, mit teilweise lang anhaltenden Remissionen. Ein Teil der Patienten, die mit bisherigen Behandlungen eine sehr schlechte Prognose hatten, können dem aktuellen Kenntnisstand zufolge vermutlich doch noch geheilt zu werden. Selbst nach der bisher stärksten Immuntherapie, der allogenen Blutstammzelltransplantation, ist ein Ansprechen auf CAR-T-Zellen möglich.

Das Potenzial der Therapie rechtfertigt den hohen Aufwand

„Die CAR-T-Zelltherapie hat die Besonderheit, dass sie eine ‚One-and-Done-Behandlung‘ mit kurativem Potenzial darstellt, basierend auf einer anhaltenden Immun-Surveillance“, so die Experten der ASCO (1). „Obwohl der Stellenwert innerhalb von den Gesamtkonzepten für die einzelnen Indikationen oft noch nicht geklärt ist, rechtfertigt dieses Potenzial wahrscheinlich den initial hohen logistischen und wirtschaftlichen Aufwand.“

Die ersten Zulassungen erfolgten auf Basis von einarmigen klinischen Studien moderater Größe (1). 92 Patienten waren es in der ELIANA-Studie zu Tisagenlecleucel bei der pädiatrischen B-ALL (3), 74–344 Teilnehmer in den Studien zu Non-Hodgkin- Lymphomen und 140 Patienten beim multiplen Myelom (4). Mithilfe von Registern lassen sich die Ergebnisse aus der Routineanwendung mit denen der zulassungsrelevanten Studien vergleichen. Bei Patienten mit B-ALL lag die Rate des kompletten Ansprechens (CR) unter Therapie mit Tisagenlecleucel bei 81 % in der ELIANA-Studie und bei 86 % von 255 in Registern ausgewerteten Patienten, die Raten des ereignisfreien Ein-Jahres-Überlebens werden auf 50 % und 52 % geschätzt (3, 5). In weiteren frühen klinischen Studien mit Anti-CD19-CAR-T-Zellen auch anderer Präparationen bei insgesamt 322 Patienten mit B-ALL bestätigen sich diese Daten mit CR-Raten von 83–93 % im Wesentlichen (1). Das rückfallfreie Ein-Jahres-Überleben liegt aber auch hier nur bei circa 50 %, Rückfälle sind also häufig. Protektiv in Bezug auf einen Rückfall scheint eine lange CAR-T-Zellpersistenz zu sein, erkennbar über eine B-Zell-Aplasie (6, 7; zit. nach [1]).

Bei Patienten, die trotz T-Zellpersistenz und -funktionsfähigkeit Rückfälle bekommen, werden diese vor allem auf die Vermehrung präexistierender leukämischer Subklone mit Verlust von CD19 zurückgeführt. Eine Gegenstrategie könne die sequenzielle oder simultane Gabe von Anti-CD19- und Anti-CD22-CAR-T-Zellen sein, so die Autoren, oder die initiale Verabreichung dualer CAR-T-Zellen mit 2 verschiedenen Zielantigenen.

Bei B-Non-Hodgkin-Lymphomen sind die CR-Raten niedriger als bei der B-ALL. Für Patienten, die Axicabtagene erhielten, wurden Raten für CR und progressionsfreies Überleben (12 Monate) von 58 % und 44 % in der zulassungsrelevanten ZUMA-1-Studie ermittelt und von 64 % bzw. 45 % bei 275 Patienten unter Routineanwendung (8, 9). Beim r/rDLBCL betrug die CR-Rate unter einer Tisagenlecleucel-Behandlung (JULIET-Studie) 40 % und ebenso 40 % bei 155 „Real-World-Patienten (5, 10). Das Ansprechen hält aber möglicherweise länger an als bei der ALL. So waren nach 5 Jahren noch 60 % der Responder in Remission (11). Die CAR-T-Zellexpansion und -persistenz scheine weniger mit der Antitumorwirkung assoziiert zu sein als bei der B-ALL (12, 13); zit. nach [1]). Die bisherigen Daten weisen den Autoren zufolge eher auf eine größere prädiktive Bedeutung der initialen Tumorlast und bestimmter Eigenschaften der CAR-T-Zellen hin, darunter Memory-Effekt und Polyfunktionalität.

Beim rezidivierten oder refraktären multiplen Myelom gibt es die meisten CAR-T-Zellstudien zu Produkten mit BCMA als Zielantigen. Die CR-Raten liegen zwischen 45 und 86 % und das progressionsfreie Überleben beträgt median 12–15 Monate. Da die Nachverfolgungszeiten noch vergleichsweise kurz seien, lasse sich derzeit nicht abschätzen, ob sich ein Plateau beim Überleben erreichen lasse, so die Experten.

Obwohl die chronische lymphatische Leukämie zu den ersten Indikationen gehörte, bei denen CAR-T-Zellen klinisch erprobt wurden, hinkt die Weiterentwicklung hinter der für die B-ALL und Non-Hodgkin-Lymphome hinterher. Die CR-Raten liegen bei ca. 25 %, allerdings scheinen sie dauerhaft zu sein (14–16; zit. nach [1]). Möglicherweise könne die Kombination mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Ibrutinib die CR-Raten erhöhen.

Auch für die weniger häufigen T-Zell- und Hodgkin-Lymphome sind CAR-T-Zellen in früher klinischer Prüfung.

Zytokin-Release-Syndrom (CRS) und Neurotoxizität (Immune-Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS) sind die größten Hürden für eine häufigere Anwendung von CAR T-Zellen in der klinischen Praxis. Das CRS beginnt median 4 Tage nach CAR-T-Zellinfusion mit Fieber, häufig kombiniert mit starkem Krankheitsgefühl, Myalgien, Arthralgien und Kopfschmerz, gelegentlich auch Sinustachykardien, reversible Niereninsuffizienz, Zytopenie oder Gerinnungsstörungen. Verläufe sind selten schwer und die Therapien gut standardisiert, darunter die Gabe von Zytokininhibitoren und Kortikosteroiden. Ein intensiveres CRS-Management werde bei 7 bis 47 % der mit kommerziellen Produkten behandelten Patienten erforderlich (1).

Das ICANS beginnt typischerweise 8 Tage nach T-Zellinfusion. Es ist seltener als das CRS. Wenn es auftritt, dann oft nach höhergradigem CRS. Kognitive Einschränkungen, Verwirrtheit, leichte Sprachstörungen, aber auch Aphasie und Ataxie sind typische Symptome. Die Diagnose „ICANS“ sollte durch Neurologen gestellt werden. Als wesentlich für die Kontrolle gilt, das ICANS frühzeitig zu erkennen. Der Anti-IL6-Rezeptor-Antikörper Tocilizumab sei weniger wirksam als beim CRS, die Gabe von Glukokortikoiden Therapie der ersten Wahl. Insgesamt sei die Behandlung des ICANS weniger gut standardisiert als die des CRS, so die ASCO-Experten.

Fazit:

  • Bei der Therapie mit kommerziellen CAR-T-Zellprodukten bestätigen die Ergebnisse der klinischen Praxis, ermittelt aus Registern und weltweiten Plattformen, im Wesentlichen die Daten zum Zeitpunkt der Zulassung.
  • Solche Registerdaten, die die klinische Erfahrung abbilden, sind nach Meinung der ASCO-Experten – zusätzlich zu Studien – das wesentliche Element, um CAR-T-Zellen weiterzuentwickeln und auch in anderen Indikationen anwenden zu können.
  • Die Toxizität ist zwischen den verschiedenen Produkten ähnlich.
  • Die Behandlung des CRS basiert auf guter Evidenz, für das ICANS müssten Standardisierung und klinisch-wissenschaftliches Verständnis noch verbessert werden.

DOI: 10.3238/PersOnko.2021.08.23.05

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

Interessenkonflikt: Die Autorin erklärt, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

Literatur im Internet: www.aerzteblatt.de/lit3321

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