ArchivDeutsches Ärzteblatt33-34/2021Frühe Mammakarzinome: Nicht jeder benötigt die Chemotherapie

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Frühe Mammakarzinome: Nicht jeder benötigt die Chemotherapie

Willen, Christine

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Die Strahlentherapie beim Mammakarzinom setzt unter anderem auf Hypofraktionierung, um den Patientinnen die Belastung durch wochenlange Bestrahlungstermine zu ersparen. Foto: Science Photo Library/K.H. Fung
Die Strahlentherapie beim Mammakarzinom setzt unter anderem auf Hypofraktionierung, um den Patientinnen die Belastung durch wochenlange Bestrahlungstermine zu ersparen. Foto: Science Photo Library/K.H. Fung

Angesichts der Langzeiterfolge vieler Therapieregime beim Mammakarzinom erhofft man sich, durch weitere Therapiedeeskalation den Patientinnen akut und langfristig unerwünschte Wirkungen ersparen zu können – und dies genauso sicher und ohne Effektivitätsverlust.

Seit der deutschlandweiten Einführung des Mammografie-Screenings im Jahr 2009 werden vermehrt frühe Brustkrebsstadien entdeckt. Das hat Auswirkungen auf die aktuellen Trends in der Therapielandschaft beim Mammakarzinom. Auf diese neuen Herausforderungen machte Prof. Dr. med. Bernd Gerber, der Direktor der Universitätsfrauenklinik am Klinikum Südstadt in Rostock, auf dem diesjährigen virtuellen Senologiekongresses aufmerksam.

Brustkrebs wird im Durchschnitt bei 6 von 1 000 Frauen entdeckt, die im Rahmen des Mammografie-Screening-Programms hierzulande untersucht werden. Die Anzahl der entdeckten Karzinome lag im Jahr 2017 bei 12 684 invasiven Karzinomen und 3 166 In-situ-Karzinomen (DCIS). Die Stadienverteilung invasiver Karzinome lag bei 36 % für ≤ 10 Millimeter, bei 59 % für < 15 Millimeter und bei 80 % für ≤ 20 Millimeter. 81 % der Patientinnen hatten noch keinen Lymphknotenbefall. Jedoch lag die Teilnehmerrate im Jahr 2017 bei lediglich 49 %, gab Gerber zu bedenken.

Verschiebung zu Frühstadien

Der Vergleich zeigt den Fortschritt: Die Größenverteilung invasiver Karzinome in der Zielbevölkerung zeigte vor der Einführung des Programms in den Jahren von 2000 bis 2005, dass in der Vergangenheit weniger Frühkarzinome entdeckt worden waren und der Anteil der fortgeschritteneren Krebsformen höher war. Nur 14 % lagen damals bei ≤ 10 Millimeter, bei 35 % für < 15 Millimeter, bei 44 % für = 20 Millimeter und bei nur 57 % waren die Lymphknoten noch nicht befallen gewesen (1). Die Verringerung der Brustkrebsinzidenz im Spätstadium aufgrund des Screenings ging auch mit einer verringerten Sterblichkeit von 25,8 % in den Jahren 2003/2004 auf 21,2 % in den Jahren 2015/2016 einher (2).

Jahrzehntelang spielte der pathologische Lymphknotenstatus bei Brustkrebs im Frühstadium eine wichtige Rolle, wenn es darum ging, die Notwendigkeit von weiteren adjuvanten Therapien zu bewerten. Jedoch sinkt derzeit die Bedeutung des histologischen Nodalstatus (pN-Status), so die Einschätzung von Gerber. Mittlerweile sind Tumorbiologie und Tumoreigenschaften – beispielsweise der Rezeptorstatus und genetische Treibermutationen – ebenfalls wichtige Informationen zur Risikostratifikation und Planung von systemischen Therapieoptionen. Die Bestimmung des axillären Lymphknotenbefalls ist weiterhin Bestandteil zum Beispiel bei neoadjuvanten Therapiekonzepten bei Mastektomien und brusterhaltenden Therapien (BET) oder auch bei geplanten systemischen Chemotherapien (neoadjuvant/adjuvant).

Tattooing für Lymphknoten

Es sind mehrere Ansätze zur gezielten Lymphknotenbiopsie bei Patienten mit positivem Nodalstatus bei Brustkrebs möglich, darunter die Sentinel-Lymphknoten-Entfernung oder auch eine konventionelle Lymphknotendissektion. Bei diesen sind minimal invasive Techniken zu bevorzugen, empfahl der Gynäkologe. Moderne Techniken wie das „Carbon tattooing“ zur gezielten Markierung positiver Lymphknoten können Lymphknotenbiopsien eine hohe Detektionsrate erzielen mit geringen Anteilen an falsch-negativen Ergebnissen, so Gerber unter Verweis auf einschlägige Literatur (3).

Frühes Mammakarzinom ? Therapiekonzepte nach Tumorbiologie
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Frühes Mammakarzinom ? Therapiekonzepte nach Tumorbiologie

Werden verdächtige, markierte axilläre Lymphknoten (TLN, target lymph node) zusätzlich zum Sentinel-Lymphknoten (SLN) entfernt, hat dies nur minimale Auswirkungen auf die Art der adjuvanten systemischen Therapie und auf die Strahlentherapie. Jedoch ergeben sich erhebliche Konsequenzen für das Ausmaß des axillären chirurgischen Eingriffs. Und die falsch-negative Rate (FNR) wird durch TAD (targeted axillary dissection) verbessert: Die liegt bei nur 7,1 % versus einer Rate von 28,6 %, wenn die Einschätzung nur auf der SLN-Biopsie beruht (4).

Wie die Reduktion des Rückfallrisikos (Risk of Recurrence, RS-Score) als Ziel von (neo)adjuvanten Therapien verbessert werden kann (Abb.), erläuterte Prof. Dr. med. Hans Tesch, Internist, Onkologe und Hämatologe in Frankfurt am Main am Centrum für Hämatologie und Onkologie Bethanien. Es geht darum zu klären, welche Kohorten von der adjuvanten Chemotherapie profitieren. In der TAILORx-Studie wurde hierfür ein RS-Score herangezogen, der 21 verschiedene Treibermutationsgene beim Mammakarzinom berücksichtigte und je nach Rückfallrisiken klassifizierte. In einer prospektiven Subgruppenanalyse wurde das Outcome von Hochrisiko-Brustkrebspatienten, bei denen eine hohe Rezidivrate unter alleiniger endokriner Therapie zu erwarten wäre. Sie erhielten eine adjuvante, vom Arzt gewählte Chemotherapie plus eine endokrine Therapie (Tamoxifen) (5).

Die Analyse schloss 1 389 Frauen ein, die Hormonrezeptor-positiv waren, einen hohen RS zwischen 26 und 100 aufwiesen und in Bezug auf den ERBB2- (HER2/neu) und pN-Status negativ waren. Im Praxisalltag zählen etwa 20 % der Brustkrebspatientinnen zu diesem Hochrisikokollektiv, so die Einschätzung von Tesch. Die häufigsten Chemotherapien waren Docetaxel/Cyclophosphamid (42 %), Anthracyclin ohne Taxan (24 %), ein Anthracyclin plus Taxan (18 %) und Cyclophosphamid/Methotrexat/5-Fluorouracil (4 %).

Besser als erwartet

Nach fünf Jahren waren die Ergebnisse besser als erwartet, so der Experte. Laut Analyse lag die geschätzte rezidivfreie Überlebensrate (Recurrence-Free Survival, RFS) bei 93 %, das Gesamtüberleben (overall survival, OS) von 95,9 % (5).

Aus vorherigen Analysen war bekannt, dass Patientinnen mit einem RS-Score von weniger als 26 wenig bis gar keinen Nutzen von einer adjuvanten Chemotherapie haben, insbesondere Frauen im Alter über 50 Jahren. In der Praxis bilde dieses Kollektiv die deutliche Mehrheit von etwa 80 %, so Tesch. Jüngere Patientinnen im Alter von 50 Jahren oder darunter mit einem RS-Score ab 16 bis 25 könnten gegebenenfalls von einer kombinierten chemo-endokrinen Therapie profitieren (6).

Postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptor-positivem und HER2-negativem (HR+/HER2) Brustkrebs, der sich auf eine begrenzte Anzahl von Lymphknoten (1, 2, 3) ausgebreitet hat und deren Rezidivrisiko mit einem RS-Score von 0–25 relativ gering ist, profitieren nicht von einer Chemotherapie, wenn sie der Hormontherapie zugesetzt wird. Dies ergaben erste Auswertungen der SWOG-S1007-Studie – die auch als RxPONDER-Studie bezeichnet wird – mit 5 083 Teilnehmerinnen (7). Die Erhebung von Langzeitdaten über 15 Jahre ist geplant.

Bei den postmenopausalen Frauen betrugen die 5-jährigen Raten für das Invasive Disease-Free Survival (IDFS) 91,6 % in der Chemo-plus-Hormontherapie-Gruppe versus 91,9 % in der ausschließlich mit Hormonen therapierten Gruppe. Demgegenüber profitierten prämenopausale Frauen statistisch signifikant. Die 5-Jahres-IDFS-Rate lag in dieser Gruppe bei 94,2 % für die kombinierte Chemo-Hormontherapie, verglichen mit 89,0 % bei jenen, die nur Hormone erhalten hatten. Dieser Vorteil war unabhängig vom RS-Score, ergänzte der Experte (7). Nach Ansicht des Frankfurter Onkologen ist es dennoch sinnvoll, genomische Signaturen als Entscheidungsgrundlage für die Indikation zur adjuvanten Chemotherapie bei HR+/HER2–-Mammakarzinom heranzuziehen. Die Berücksichtigung kann nach seiner Einschätzung bei vielen Patienten (mit pN0–1) die Chemotherapie ersparen. Die Auswahl zielgerichteter Therapieoptionen wird in Zukunft mehr Möglichkeiten zur Therapiedeeskalation bieten, so das Fazit es Experten.

PD Dr. med. Joachim Bischoff, niedergelassener Facharzt für Gynäkologische Onkologie in Frankfurt am Main, gab zu bedenken, dass die veränderte Implementierung adjuvanter Therapien auch weitreichende Konsequenzen für die onkologische Nachsorge, insbesondere auch in Bezug auf das Management von (Langzeit-)Nebenwirkungen hat. Hierzu zählt insbesondere die Kardiotoxizität.

Deeskalieren bei Bestrahlung

Die hypofraktionierte Strahlentherapie ist der Behandlungsstandard für die adjuvante Ganzbrust-Strahlentherapie (RT) beispielsweise nach brusterhaltender Operation. Zur Therapie-Deeskalation wird die Hypofraktionierung auch zum Standard beim frühen Mammakarzinom avancieren, erläuterte PD Dr. med. Juliane Hörner-Rieber, Geschäftsführende Oberärztin an der Klinik für Radioonkologie und Strahlentherapie am Universitätsklinikum Heidelberg. Zur adjuvanten Radiotherapie ist derzeit eine hypofraktionierte Bestrahlung mit beispielsweise einer Gesamtdosis (GD) von 40,05 Gy in 15 Fraktionen Therapiestandard beim frühen Mammakarzinom, so die Expertin. In Ausnahmefällen kommt eine Normofraktionierung etwa mit GD 50 Gy in 25 Fraktionen in Betracht. Dies kann bei einem Alter Alter < 40 Jahren und einer RT der Thoraxwand nach Mastektomie und RT der Lymphabflußwege notwendig sein (8).

Die Änderung der Fraktionierung bei 915 Patientinnen (bei pT1–2, pN0–1, cM0) nach BET in der dreiarmigen Phase-3-Studie FAST stellte keine signifikanten Unterschiede fest. Hier wurde ein Nachbeobachtungszeitraum von im Median 10 Jahren zugrunde gelegt. Zu den Kriterien zählten die Normalgewebetoxizität (NTE) zwischen normofraktionierter Bestrahlung als GD von 50 Gray (Gy), also 25 x 2,0 Gy über 5 Wochen verteilt; dies im Vergleich zur ultrahypofraktionierten Bestrahlung von entweder 28, 5 Gy GD (5 x 5,7 Gy wöchentlich) oder einer GD von 30 Gy (5 x 6 Gy). Nach 10 Jahren gab es keinen signifikanten Unterschied in den NTE-Raten nach 28,5 Gy/5 fr vs. 50 Gy/25 fr, aber die NTE waren nach 30 Gy/5 fr höher. Das bestätigten die 3-Jahres-Ergebnisse, wonach ein einmal wöchentlicher 5-fr-Zeitplan der RT einem konventionellen fraktionierten Regime vergleichbar zu sein scheint (9).

In einer weiteren randomisierten Phase-3-Studie wurde das Outcome zur extremen hypofraktionierten Brustbestrahlung bei günstigem Ausgangsbefund (pT1–3 pN0–1 cM0) nach BET oder Mastektomie (n = 4 096) für 1 Woche versus 3 Wochen analysiert (FAST-Forward) (10). Die Daten zur 5-Jahres-Wirksamkeit zeigten, dass GD 26 Gy in 5 Fraktionen (5 x 5,2 Gy) über 1 Woche verteilt dem Standard von GD 40 Gy in 15 Fraktionen über 3 Wochen (15 x 2,66 Gy) für die lokale Tumorkontrolle nicht unterlegen ist.

In Bezug auf die Nebenwirkungen (NTE nach bis zu 5 Jahren) ist dies für die Patientinnen, denen eine adjuvante lokale Strahlentherapie nach einer primären Operation für Brustkrebs im Frühstadium verschrieben wurde, ähnlich sicher. Eine Reduktion der Dosis wie auch der Termine, die die Patientinnen zur Bestrahlung wahrnehmen müssten, kommt gleichwohl nicht für alle Patientinnen infrage. Die Ultra-Hypofraktionierung (nur 5 x 5,2 Gy) käme laut Hörner-Rieber lediglich allenfalls bei einem hochselektiven Patientenkohorte in Betracht, wie beispielsweise bei älteren Patientinnen (> 80 Jahre) mit Low-Risk-Tumoren und Komorbidität.

APBI als lokale Option

Eine Alternative zur Hypofraktionierung, um die Bestrahlung der Brust zu beschleunigen, stellt die beschleunigte Teilbrustbestrahlung (Accelerated partial breast irradiation oder APBI) dar (11). Im Laufe der letzten 15 Jahre sind verschiedene Techniken zur Durchführung der Teilbrustbestrahlung in der klinischen Praxis erprobt worden. Dazu zählen beispielsweise die Multikatheter-Brachytherapie nach der Operation. Hierbei erhält die Patientin über kleine Katheter eine lokale Bestrahlung über 4 bis 5 Tage.

Hier konnte eine Studie zeigen, dass die Patienten mit kleinem Mammakarzinom nach einer Teilbrustbestrahlung mit Multikatheter-Brachytherapie über 4–5 Tage das gleiche geringe lokale Rückfallrisiko sowie gleiches Krankheitsfreies Überleben (DFS) und Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zur herkömmlichen Ganzbrustbestrahlung über 6 Wochen aufwiesen (12). Daneben gibt es auch die intraoperative Bestrahlung (IORT), bei der eine lokale Bestrahlung noch während der Tumoroperation die spätere perkutane Strahlentherapie verkürzt.

Allerdings empfiehlt die Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO) hierfür eine sorgfältige Patientenauswahl und Festlegung der geeigneten APBI-Technik und die Beachtung einer Reihe von Kontraindikationen (13). Für Hörner-Rieber ist die APBI womöglich auch ein individueller Ansatz bei In-Brust-Rezidiv nach Vorbestrahlung und Patientenwunsch einer erneuten BET. Standard wäre in diesen Fällen hingegen die Mastektomie. Dr. rer. nat. Christine Willen

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3321
oder über QR-Code.

1.
Daten und Fakten zum deutschen Mammographie-Screening-Programm, Mammo-Report 2019, https://newsroom.mammo-programm.de/download/fachpublikation/MAMMO_REPORT_A4-6s_20200130_RZ_web.pdf (last accessed on 16 August 2021)
2.
Katalinic A, Eisemann N, Kraywinkel K, et al.: Breast cancer incidence and mortality before and after implementation of the German mammography screening program. Int J Cancer 2020; 147 (3): 709–18 CrossRef
3.
Hartmann S, Kühn T, de Boniface J, et al.: Carbon tattooing for targeted lymph node biopsy after primary systemic therapy in breast cancer: prospective multicentre TATTOO trial. Br J Surg 2021; 108 (3): 302–7 CrossRef
4.
Hartmann S, Stachs A, Schultek G, et al.: The Clinical Relevance of Target Lymph Node Biopsy after Primary Systemic Therapy in Initially Node-Positive Breast Cancer Patients. Cancers (Basel) 2021; 13 (11): 2620 CrossRef
5.
Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, et al.: Clinical Outcomes in Early Breast Cancer With a High 21-Gene Recurrence Score of 26 to 100 Assigned to Adjuvant Chemotherapy Plus Endocrine Therapy: A Secondary Analysis of the TAILORx Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2021; 6 (3): 367–74 CrossRef
6.
Andre F, Ismaila N, Henry NL, et al.: Use of Biomarkers to Guide Decisions on Adjuvant Systemic Therapy for Women With Early-Stage Invasive Breast Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Update-Integration of Results From TAILORx. J Clin Oncol 2019; 37 (22): 1956–64 CrossRef
7.
Kalinsky K: RxPONDER Results. 9. Dezember 2020 San Antonio Breast Cancer Symposium: https://www.swog.org/news-events/news/2020/12/09/rxponder-results-announced-2020-sabcs (last accessed pn 16 August 2021).
8.
Krug D, Vonthein R, Schreiber A, et al.: Impact of guideline changes on adoption of hypofractionation and breast cancer patient characteristics in the randomized controlled HYPOSIB trial. Strahlenther Onkol 15. Dezember 2020. doi: 10.1007/s00066–020–01730–9 CrossRef
9.
Brunt AM, Haviland JS, Sydenham M, et al.: Ten-Year Results of FAST: A Randomized Controlled Trial of 5-Fraction Whole-Breast Radiotherapy for Early Breast Cancer. J Clin Oncol 2020; 38 (28): 3261–72 CrossRef
10.
Murray Brunt A, Haviland JS, Wheatley DA, et al.: FAST-Forward Trial Management Group. Hypofractionated breast radiotherapy for 1 week versus 3 weeks (FAST-Forward): 5-year efficacy and late normal tissue effects results from a multicentre, non-inferiority, randomised, phase 3 trial. Lancet 2020; 395 (10237): 1613–26 CrossRef
11.
Goldberg M, Whelan TJ: Accelerated Partial Breast Irradiation (APBI): Where Are We Now? Curr Breast Cancer Rep (online) 18. Oktober 2020; 1–10.
12.
Strnad V, Ott OJ, Hildebrandt G, et al.: 5-year results of accelerated partial breast irradiation using sole interstitial multicatheter brachytherapy versus whole-breast irradiation with boost after breast-conserving surgery for low-risk invasive and in-situ carcinoma of the female breast: a randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet. 2016; 387 (10015): 229–38 CrossRef
13.
Strnad V, Krug D, Sedlmayer F, et al.: Breast Cancer Expert Panel of the German Society of Radiation Oncology (DEGRO). DEGRO practical guideline for partial-breast irradiation. Strahlenther Onkol 2020; 196 (9): 749–63 CrossRef
14.
Würstlein R, Harbeck N: Therapietabellen Mammakarzinom 2020/21, dem interdisziplinären Kompendium Mammakarzinom in Tabellenform. Artikelnummer: CNF-TT-88–2020. ISBN: 978–3–96474–395–4.
Frühes Mammakarzinom ? Therapiekonzepte nach Tumorbiologie
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1.Daten und Fakten zum deutschen Mammographie-Screening-Programm, Mammo-Report 2019, https://newsroom.mammo-programm.de/download/fachpublikation/MAMMO_REPORT_A4-6s_20200130_RZ_web.pdf (last accessed on 16 August 2021)
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13.Strnad V, Krug D, Sedlmayer F, et al.: Breast Cancer Expert Panel of the German Society of Radiation Oncology (DEGRO). DEGRO practical guideline for partial-breast irradiation. Strahlenther Onkol 2020; 196 (9): 749–63 CrossRef
14. Würstlein R, Harbeck N: Therapietabellen Mammakarzinom 2020/21, dem interdisziplinären Kompendium Mammakarzinom in Tabellenform. Artikelnummer: CNF-TT-88–2020. ISBN: 978–3–96474–395–4.

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