ArchivDeutsches Ärzteblatt37/2021Medikamente gegen COVID-19: Der lange Weg in die Praxis

MEDIZINREPORT

Medikamente gegen COVID-19: Der lange Weg in die Praxis

Schlenger, Ralf L.

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS

Im 2. Jahr der Pandemie stehen in der EU 4 Impfstoffe zur Verfügung, jedoch nur 2 – bedingt – zugelassene Medikamente. Hunderte Wirkstoffkandidaten werden untersucht, Substanzen mit nachgewiesenem Nutzen lassen sich bislang an einer Hand abzählen. Bund wie EU wollen das ändern.

Monoklonale Antikörper werden einmalig intravenös infundiert. Sie zählen zu den Hoffnungsträgern in der COVID-19-Therapie. Entscheidend ist bei ihnen die Verabreichung in der Frühphase der Erkrankung. Foto: LStockStudio/ stock.adobe.com
Monoklonale Antikörper werden einmalig intravenös infundiert. Sie zählen zu den Hoffnungsträgern in der COVID-19-Therapie. Entscheidend ist bei ihnen die Verabreichung in der Frühphase der Erkrankung. Foto: LStockStudio/ stock.adobe.com

Die Therapie von COVID-19 muss sich an den Phasen der Erkrankung orientieren: Nach der frühen Infektionsphase mit hoher Virusreplikationsrate kann es im Verlauf zu einer pulmonal-vaskulären Erkrankung und zu einem Hyperinflammationssyndrom kommen (1).

Spezifische antivirale Therapien, die den Replikationszyklus von SARS-CoV-2 hemmen, versprechen vor allem in frühen Phasen der Infektion Erfolg (2). Bereits früh im Verlauf der Coronapandemie fiel hier der Blick auf das Nukleotid-Analogon Remdesivir: Ursprünglich gegen Ebola- und Marburgfieber entwickelt, kann Remdesivir als RNA-Polymerase-(RdRp-)Inhibitor auch die Replikation von Coronaviren in respiratorischen Epithelzellen hemmen. Bei hospitalisierten COVID-19-Patienten mit tiefer Atemwegsinfektion wurde eine Verkürzung der Krankheitsdauer um ein Drittel ohne Verkürzung der Hospitalisierungsdauer gezeigt (3). Doch laut der WHO-Solidarity-Studie, die weltweit schon existierende Arzneimittel auf ihr Potenzial bei COVID-19 untersucht („Repurposing“), hat Remdesivir keinen Einfluss auf die Mortalität nach 28 Tagen (4).

Remdesivir in Spezialfällen

Im Juli 2020 erhielt Remdesivir (Veklury®) im Juli 2020 in der EU eine bedingte Zulassung, die mittlerweile auf Patienten mit COVID-19-Pneumonie eingeschränkt wurde, die bei Behandlungsbeginn Low- oder High-Flow-Sauerstoff oder eine nichtinvasive Beatmung (NIV) benötigen.

Die Fachgruppe COVRIIN am Robert Koch-Institut (RKI), die Expertenwissen aus den Bereichen Intensivmedizin, Infektiologie und Notfallmedizin aufarbeitet, bewertet den Einsatz von Remdesivir in ihrem Therapie-Update vom 8. Juli 2021 zurückhaltend: Es bestehe keine Empfehlung bei Patienten ohne Sauerstoffbedarf, andererseits auch nicht bei Patienten mit mechanischer Beatmung (einschließlich ECMO) und generell nicht in der späteren, hyperinflammatorischen Erkrankungsphase. Das Zeitfenster für den Einsatz ist die Frühphase der Erkrankung mit hoher Virusreplikation bis 5–7 Tage nach Symptombeginn, danach nur in ausgewählten Fällen. Die Remdesivir-Therapie mit 100 mg/d i.v. sollte 5–10 Tage beibehalten werden (5). Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWIG) bestätigte Remdesivir einen beträchtlichen Zusatznutzen in der Subgruppe der erwachsenen Patienten mit einer Low-Flow-Sauerstofftherapie (LFO) zu Therapiebeginn, nicht aber bei Jüngeren und schwerer Erkrankten (6).

Angesichts der heterogenen Studienergebnisse und der begrenzten Wirksamkeit bezweifelte der Vorsitzende der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ), Prof. Dr. med. Wolf-Dieter Ludwig, bei einer Fortbildungsveranstaltung der AkdÄ, dass die bedingte Zulassung in eine reguläre Zulassung für Remdesivir umgewandelt werden wird (7). Das Arzneimittel ist in ausgewählten Apotheken in Deutschland verfügbar (8).

Antivirale Option Molnupiravir

Keinen Benefit im Vergleich zum Standard-of-Care zeigten die Anti-HIV-Fixkombination Lopinavir/Ritonavir und die Malariamittel Hydroxychloroquin und Chloroquin mit oder ohne Azithromycin. Als vielversprechende antivirale Option werde derzeit Molnupiravir geprüft, berichtete beim diesjährigen Kongress für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin (KIT) Dr. med. Agata Mikolajewska (9): „Das Breitspektrum-Nukleosidanalogon hemmt die Replikation vieler RNA-Viren und hat den Charme, oral bioverfügbar zu sein“, sagte die am Zentrum für biologische Gefahren und Pathogene (ZBP) am RKI tätige Infektiologin.

In der Phase-II/III-Studie MOVe-OUT wird die 800-mg-Dosis von Molnupiravir 2-mal täglich über 5 Tage bei nichthospitalisierten Patienten mit bestätigter COVID-19-Infektion oder frühen Symptomen untersucht. Primärer Endpunkt ist der Anteil an Patienten, die vom Zeitpunkt der Randomisierung bis zum Tag 29 hospitalisiert werden und/oder sterben. Fallen die Ergebnisse, die im Herbst erwartet werden, positiv aus, könnte ein Antrag auf Notfallzulassung für Molnupiravir in den USA folgen, wie der Hersteller MSD verlauten ließ (10).

Frühe Therapie mit Budesonid

Hinweise auf die Wirksamkeit von inhalativem Budesonid bei ambulanten COVID-19-Patienten ohne Asthma oder COPD ließen im Frühjahr Off-Label-Verordnungen des Kortikosteroids in die Höhe schießen. Auslöser waren 2 nicht verblindete, randomisierte Studien (STOIC, PRINCIPLE), in denen Patienten eine Verkürzung der Zeit bis zur Symptomfreiheit um einen bzw. 3 Tage berichteten. Eine signifikante Reduktion der Hospitalisierungsrate oder Vorstellung in der Rettungsstelle wurde nur für die deutlich kleinere STOIC-Kohorte (n = 146, Rückgang um 90 %) gezeigt. In anderen objektivierbaren Endpunkten wie Sauerstoffsättigung und Entwicklung schwerer Verläufe hätten die Verumgruppen beider Studien keine signifikanten Vorteile gehabt, bemängelt die Fachgruppe COVRIIN. Ihr Fazit: Es gebe derzeit keine Indikation für einen Off-Label-Einsatz von Budesonid oder anderen inhalativen Steroiden, weder bei ambulanten noch bei hospitalisierten COVID-19-Patienten (13). Dies sei auch unter dem Aspekt möglicher Nebenwirkungen und Engpässe in der Grundversorgung von Lungenkranken mit diesen Arzneimitteln zu sehen. Pneumologische Fachgesellschaften haben sich dieser Sicht angeschlossen, empfehlen aber ausdrücklich, eine bei Patienten mit Asthma oder chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) bestehende Dauertherapie mit inhalativen Kortikosteroiden (ICS) während der Pandemie und im Rahmen von COVID-19 fortzuführen (14).

Heterogene Daten zu Ivermectin

Aus Sicht der evidenzbasierten Medizin kann auch das medial breit diskutierte Ivermectin nicht reüssieren. Die Fachgruppe COVRIIN beim RKI, die S3-Leitlinie zur stationären Therapie von Patienten mit COVID-19 (15), die Europäische Arzneimittel-Agentur EMA (16) und die Living Guideline der WHO zur COVID-19-Therapie (17) fordern qualitativ hochwertige, kontrollierte Studien als Voraussetzung für eine Empfehlung; den Einsatz von Ivermectin außerhalb kontrollierter klinischer Studien lehnen sie ab.

Dem steht ein großer Feldversuch in vielen Ländern, vor allem Lateinamerikas, gegenüber, wo Ivermectin breit in der Frühphase gegeben wird – aus Sicht vieler Anwender mit Erfolg. Das als Antiparasitikum bekannte Mittel ist preiswert und für ärmere Länder eher verfügbar als Impfstoff. Aber auch in München und Hamburg wurde das Medikament in Kliniken eingesetzt (18). Es gibt eine Reihe positiver klinischer Studien zum Einsatz bei COVID-19-Patienten; eine der ersten war eine Metaanalyse mit 629 Patienten, die – gut verträgliche – Dosen von Ivermectin (150–200 µg/kg Körpergewicht) zusätzlich zur Standardtherapie erhielten. Sie weist auf schnellere klinische Besserung sowie auf eine Reduktion der Mortalität hin, wobei die Autoren einen niedrigen Evidenzgrad der zugrunde liegenden Beobachtungsstudien einräumen (19).

Antivirale Effekte von Ivermectin sind lange bekannt, unabhängig von seiner antiparasitären Wirkung, die bei Invertebraten eine neuromuskuläre Blockade bewirkt. Mehrere In-silico-Studien postulieren mögliche Wirkmechanismen von Ivermectin gegen SARS-CoV-2. So wurde gezeigt, wie die Substanz an den ACE2-Rezeptor/Spike-Protein-Komplex andockt, was das Anheften des Spike-Proteins an die Membran der Wirtszelle und damit eine Infektion verhindern könnte (20). Computersimulationen zeigen eine Bindungsaffinität auch an die viruseigene RNA-abhängige RNA-Polymerase und an virale Proteine (21).

Aufsehen erregte im April letzten Jahres eine australische Studie, die zeigte, dass Ivermectin in hoher Konzentration die Viruslast infizierter Vero/hSLAM-Zellen um 99,8 % senkt (22). Diese Zelllinie aus Nieren der afrikanischen Grünen Meerkatze exprimiert keinen ACE2-Rezeptor, was die notwendige hohe Hemmdosis von 5 µM erklären könnte, die von der Fachgruppe COVRIIN als „toxisch“ bewertet wird. Möglicherweise blockiert Ivermectin aber auch das Transmembranprotein TMPRSS2, das SARS-CoV-2 neben der Bindung an ACE2 für eine erfolgreiche Infektion benötigt (21).

Ivermectin könnte eine Rolle in der Prävention und der Post-Expositionsprophylaxe spielen, sollten sich Ergebnisse wie die der Pilotstudie von Shouman und Mitarbeitern aus Ägypten bestätigen: Hier erhielten 203 enge Kontaktpersonen von COVID-19-Patienten Ivermectin 2-mal im Abstand von 48 Stunden, erstmals am Tag der Diagnose des Indexpatienten. Während in der Ivermectin-Gruppe binnen 2 Wochen nur 15 von 203 (7,3 %) Kontaktpersonen mit COVID-19 diagnostiziert wurden, waren es in der Kontrollgruppe 59 von 101 (58,4 %), was einer relativen Reduktion von 87 % entspricht. Leichte Nebenwirkungen zeigten 5,4 % der Studienteilnehmer. Eine Limitation der Studie war der beschränkte Zugang zu PCR-Tests, der jedoch beide Gruppen gleichermaßen betraf (23).

Die den Einsatz von Ivermectin propagierende Organisation FLCCC (Front Line COVID-19 Critical Care Alliance) schlägt in ihrem „Behandlungsprotokoll zur Prophylaxe und frühzeitigen ambulanten Behandlung von COVID-19“ die gleichen Einzeldosierungen vor, wie sie auch für die zugelassene antiparasitäre Therapie verwendet werden (in Deutschland z. B. Driponin®, 200–400 µg/kg KG je Dosis) (24), allerdings in kürzeren Zeitintervallen. Für diese Dosierungen, auch für höhere, ist das Sicherheitsprofil bekannt, es liegen Anwendungserfahrungen über fast 40 Jahre vor (25).

Hoffnungsträger Antikörper

Eine Option für die frühe (virale) Phase der COVID-19-Erkrankung sind SARS-CoV-2-neutralisierende Antikörper. Für die passive Immunisierung mit Rekonvaleszentenplasma (RKP) gibt es Hinweise auf eine mögliche schnellere Verbesserung und eine geringere Progression von COVID-19 bei Patienten mit Risiko für einen schweren Verlauf, vorausgesetzt, die wiederholte Anwendung setzt binnen 3 Tagen nach Symptombeginn ein. Der Nutzen hängt von einem hohem Titer geeigneter Antikörper ab, eine virale Gensequenzierung wird empfohlen. Gegen die neuen Virusvarianten hilft das derzeit verfügbare RKP nicht (5).

Vielversprechender stellt sich der Einsatz gentechnisch hergestellter monoklonaler Antikörper dar. Diese stehen mit 96 Studienkandidaten auf Platz 1 der Forschungsstrategien gegen COVID-19, vor proteinbasierten Impfstoffen (91 Kandidaten) und antiinflammatorischen Substanzen (168 Kandidaten) (9). „Remdesivir kennt jeder Mensch und die Effekte sind marginal, aber die hochwirksamen monoklonalen Antikörper sind kaum bekannt“, beklagte der Charité-Immunologe Prof. Dr. med. Leif Erik Sander bei einem pharmazeutischen Fortbildungskongress (30). Kandidaten für die frühzeitig einzusetzende Therapie sind Sander zufolge ambulante Patienten, insbesondere ungeimpfte Risikopatienten höheren Alters. Die Fachgruppen COVRIIN und STAKOB am RKI sowie die Deutsche Gesellschaft für Infektiologie (DGI) plädieren in einer gemeinsamen Stellungnahme dafür, eine Therapie mit monoklonalen Antikörpern bei Patienten in der frühen Phase der Infektion (< 3 Tage nach positivem PCR-Test, < 7 Tage nach Symptombeginn) mit milder Symptomatik, aber erhöhtem Risiko für einen schweren Verlauf als individuellen Heilversuch zu prüfen (31).

Laut einer aktuellen Veröffentlichung aus dem RECOVERY-Studienprogramm konnte die Kombination aus Casirivimab und Imdevimab (REGN-COV2) aber auch bei hospitalisierten COVID-19-Patienten die Sterblichkeit um ¹/5 senken – und zwar bei jenen, die keine eigenen Antikörper gegen das Virus gebildet hatten (32).

Auch die Fachgruppe COVRIIN sieht einen nachgewiesenen Nutzen der Antikörper bei hospitalisierten COVID-19-Patienten, die noch keinen Sauerstoff benötigen: Sie sollen einmalig Imdevimab/Casirivimab erhalten, wenn die Symptome seit maximal 7 Tage bestehen. Bei länger andauernder Symptomatik sollte die Antikörperkombination nur nach einer tagesaktuellen negativen Serologie (bevorzugt Anti-Spike-IgG) gegeben werden (33).

Ein weiteres Anwendungsgebiet der monoklonalen Antikörper ist die Postexpositionsprophylaxe. Einmalig infundiert können sie nach der Erfahrung von Sander die Replikation des Virus drastisch hemmen und schwere Verläufe zu 80–90 % verhindern; somit könnten zahlreiche Hospitalisierungen und Intensivbehandlungen vermieden werden. Dies bestätigt auch die Fachgruppe COVRIIN, die eine Postexpositionsprophylaxe z. B. indiziert sieht, wenn es zu Ausbrüchen in Gemeinschaftsunterkünften, Pflegeheimen oder Kliniken kommt, aber auch bei ungeimpften Kontaktpersonen (33).

Die zielgenaue Blockade des Virus durch Antikörper kann allerdings auch nachteilig wirken. „Eine Hypothese ist, dass in der Spätphase von COVID-19 – nicht in der Frühphase – Antikörper mit ihrem Fc-Effektorteil an Fc-Rezeptoren an Immunzellen binden und unerwünschte Immunreaktionen auslösen, die den hyperinflammatorischen Zustand verstärken“, erklärt Prof. Dr. med. Gundram Jung von der Abteilung für Immunologie der Universität Tübingen. In der Sektion für experimentelle Antikörpertherapie haben Jung und sein Team den Fc-Teil eines Antikörpers durch Mutationen so verändert, dass die Bindung an Immunzellen wie Monozyten und Makrophagen abgeschwächt wird und Immunreaktionen ausbleiben. „Wenn unsere Hypothese zutrifft, sollten so modifizierte Antikörper in der Spätphase der Erkrankung besser wirken als solche, die diese Modifikation nicht tragen“, sagt Jung. Das modifizierte Fc-Teil wurde mit einem am Department of Biotechnology der TU Braunschweig entwickelten Antigen-Bindungsteil kombiniert. Für das Produkt COR-101 hat die Rekrutierung für Phase-I/II-Studien begonnen (34).

Ein weiterer Schwachpunkt der Antikörperbehandlungen besteht in der möglichen Förderung von Escape-Mutationen des Virus, vor allem beim Einsatz als Monotherapie. Vor diesem Hintergrund habe man am Institut für Virologie der Technischen Universität München (TUM) den Weg gewählt, das Virus am Andocken über seinen ACE2-Rezeptor zu hindern, berichtete Institutsleiterin Prof. Dr. med. Ulrike Protzer im Rahmen der COVID-19-Lectures der TUM: „Die Überlegung war: Antikörpern kann das Virus eventuell ausweichen, aber nicht seinem Rezeptor, weil es dann nicht mehr infizieren kann.“ In Zusammenarbeit mit der Firma Formycon wurde ein löslicher ACE2-Rezeptor konstruiert und mit dem konstanten Fragment (Fc) eines IgG-Antikörpers verbunden. Das Fusionsprotein fungiert als Entry-Inhibitor und bindet sowohl den Wildtyp von SARS-CoV-2 als auch untersuchte Varianten (35).

Dexamethason ist Standard

Bei den derzeit mit Notfallzulassungen ausgestatteten Medikamenten handelt es sich überwiegend um symptomatische Behandlungen für die hyperinflammatorische Phase, in der die Virusreplikation meist nicht mehr nachweisbar ist. „Darunter hat sich letztlich Dexamethason als einziges Medikament etabliert, das Mortalität verhindern kann und vermutlich schon Millionen Menschen das Leben gerettet hat“, betont Prof. Dr. med. Wolf-Dieter Ludwig.

Dexamethason ist indiziert, wenn der Patient sauerstoffpflichtig ist und die Krankheitsdauer 7 Tage überschreitet. Für diese Patienten hat die EMA den Einsatz von Dexamethason gebilligt und Änderungen der Fachinformation genehmigt (36). Ein früherer Einsatz bringt wahrscheinlich keinen Vorteil, könnte sogar nachteilig sein (5).

Unter den antinflammatorischen Substanzen mit nachgewiesenem Nutzen in der Behandlung von COVID-19 ordnet die COVRIIN-Fachgruppe die Interleukin-6-Rezeptor-Antagonisten Tocilizumab (RoActemra®) und Sarilumab (Kevzara®) ein. Sie können mit Kortikoiden kombiniert werden: Bei hypoxämischen Patienten mit systemischer Endotheliitis (SpO2 < 92 % + CRP ≥ 75 mg/l) reduzierte die Add-on-Therapie mit Tocilizumab in der offenen RECOVERY-Studie die 28-Tage-Mortalität und die Häufigkeit invasiver Beatmung (37).

Für den IL-1-Rezeptorantagonisten Anakinra (Kineret®, zugelassen zur Therapie der rheumatoiden Arthritis) wurden positive Ergebnisse am 18. Mai 2021 als Preprint publiziert (mittlerweile veröffentlicht in Nature Medicine). Die randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie SAVE MORE hatte 606 stationäre, noch nicht intensivpflichtige COVID-19-Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Atemwegsinsuffizienz eingeschlossen. Anakinra (100 mg s.c/10 Tage) zusätzlich zur Standardtherapie (Dexamethason, Remdesivir, Antikoagulanzien) senkte bis zum Tag 28 die Mortalität um 55 % und verkürzte die durchschnittliche Zeit bis zur Entlassung aus der Intensivstation um 4 Tage (38, 39). Auf dieser Datenbasis startete die EMA ein Prüfverfahren zur Zulassungserweiterung von Kineret® für COVID-19-Patienten mit Risiko für Lungenversagen (40).

Für hospitalisierte Patienten ab 10 Jahren läuft ein solches Verfahren seit Ende April für den peroralen Januskinase-Inhibitor Baricitinib (41). Als Olumiant® ist das Immunsuppressivum für Erwachsene mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis zugelassen.

Die Entzündung bremsen

Bei SARS-CoV-2-Infektion soll Baricitinib die virale Endozytose und die ACE2-Expression hemmen und die Zytokinfreisetzung bremsen. In Kombination mit Remdesivir wurden bei hospitalisierten Patienten, die Sauerstoff benötigen, eine verkürzte Zeit der Genesung, eine seltenere Notwendigkeit mechanischer Beatmung und Hinweise auf eine reduzierte Mortalität (5,1 vs. 7,8 % unter Placebo) gefunden (42).

Als Preprint wurde im Mai 2021 die COV-Barrier-Studie publiziert, in der Baricitinib als Add-on zu Dexamethason die 28-Tage-Mortalität senkte (8,1 vs. 13,1 %), allerdings ohne im primären Endpunkt (Progression zu High-Flow-, nichtinvasiver oder mechanischer Beatmung, Tod) statistische Signifikanz zu erreichen (27,8 vs. 30,5 %) (43).

Unter den entzündungshemmenden Wirkstoffen hob Mikolajewska in ihrem Vortag beim KIT Tofacitinib (Xeljanz®) hervor. Auch für den bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen zugelassenen JAK1/ 3-Inhibitor wurde eine neue kontrollierte Studie publiziert: Bei hospitalisierten COVID-19-Patienten in Brasilien senkte die Substanz die kumulative Inzidenz von respiratorischem Versagen oder Tod um 37 %. Auch die Gesamtmortalität (sekundärer Endpunkt) war geringer, bei vergleichbarer Häufigkeit schwerer Nebenwirkungen (44).

Alle genannten Wirkstoffe mit Ausnahme von Remdesivir haben bislang keine formale Zulassung für die Therapie von COVID-19. Außerhalb von klinischen Studien kann unter sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiken ein Off-Label-Einsatz als individueller Heilversuch erwogen werden. Ärzte, die eine infektiologische Beratung suchen, können sich an die Fachgruppe COVRIIN am Robert Koch-Institut (covriin@ rki.de) wenden oder an das nächstgelegene Universitätsklinikum, ein infektiologisches Zentrum (www.dgi-net.de) oder ein STAKOB-Behandlungszentrum (www.rki.de/stakob) (5). Ralf L. Schlenger

Literatur im Internet: www.aerzteblatt.de/lit3721 oder über QR-Code.

Die schwierige Suche nach antiviralen Mitteln

Das weltweit größte Verzeichnis klinischer Studien ClinicalTrials.gov verzeichnet weit über 6 000 Studien zu COVID-19, davon 1 286 abgeschlossene Interventionsstudien (Stand 14. Juli 2021) (11). Warum steht noch kein effektives antivirales Mittel zur Verfügung? „Sars-CoV-2 hat einen Weg gefunden, einerseits die antivirale Abwehr z. B. durch Unterdrückung von Interferonen auszuschalten und andererseits die proinflammatorische Reaktion maximal anzuheizen“, erklärt Prof. Andreas Pichlmair, Spezialist für Virus-Wirt-Interaktionen und Immunpathologie. Seine Arbeitsgruppe am Institut für Virologie der TUM publizierte eine Studie in Nature zu den molekularen Wechselwirkungen zwischen SARS-CoV-2 und SARS-CoV und humanen Lungenzellen. Ziel war es, die gefundenen Interaktionen mittels Therapeutika zu modulieren und so antivirale Substanzen zu finden. Man testete ein Panel von 48 bekannten Arzneistoffen in vitro auf ihr Potenzial, die gestörten Signalwege zu modulieren. Die höchste antivirale Aktivität entfalteten Gilteritinib (ein designierter Inhibitor von FLT3 = FMS-like tyrosine kinase 3), Ipatasertib (Inhibitor der Proteinkinase B) und die Matrixmetalloprotease-(MMP-)Hemmer Prinomastat und Marimastat. Die Aktivität der MMP wird mit Pleuraerguss, Alveolarschäden und Neuroinflammation in Verbindung gebracht. Auch die Antikrebsmittel Tirapazamine und Rabusertib und der mTOR-Inhibitor Rapamycin unterdrückten die Vermehrung von SARS-CoV-2, ohne wesentliche Nebenwirkungen auf das normale Wachstum der Testzellen auszuüben. Forcierend auf die Virusvermehrung wirkten hingegen niedermolekulare Kinasehemmer (Sorafenib, Regorafenib, Dabrafenib), die als Onkologika und bei Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden, sowie der JAK1/2-Inhibitor Baricitinib (12). „Es ist nicht so, dass wir aus diesen Tests sofortigen Nutzen ziehen können“, erklärt Pichlmair. „Wann solche Mittel eingesetzt werden können, ist schwer zu sagen. Wir untersuchen manche Wirkstoffe in präklinischen In-vivo-Studien, das ist die Voraussetzung für das weitere Vorgehen.“


Die aussichtsreichsten Wirkstoffe für eine baldige Zulassung

Am 12. Mai 2021 kündigten das Bundesministeriums für Gesundheit und das Bundesministerium für Bildung und Forschung ein 300 Millionen Euro schweres Förderprogramm für die Entwicklung von Medikamenten gegen COVID-19 und den Aufbau von Herstellungskapazitäten an (26). Mittlerweile stehen 6 Forschungsvorhaben fest, die mit 150 Millionen Euro gefördert werden: Es sind die

Projekte der koordinierenden Unternehmen AdrenoMed, Apogenix, Atriva Therapeutics, CORAT Therapeutics, InflaRX und der DRK Baden-Württemberg-Hessen.

Auch die Europäische Kommission hat ein Strategiepapier zur Entwicklung von Therapeutika zur Behandlung von COVID-19 aufgesetzt, das die Forschung und Entwicklung mit Millionenbeträgen unterstützen soll (27). Am 29. Juni 2021 benannte die Kommission ein Portfolio von 5 aussichtsreichen Wirkstoffen, darunter 4 neutralisierende Antikörper(kombinationen), die sich schon längere Zeit im Rolling Review befinden. Die passive Immunisierung mit monoklonalen Antikörpern eignet sich in der Frühphase der Erkrankung, da sie die schnelle Virusreplikation blockieren. Rolling Review bedeutet, dass der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA Daten aus laufenden Studien umgehend erhält und bewertet. Der CHMP kann die (bedingte) Zulassung empfehlen, sobald er die Datenlage für ausreichend hält. Weitere Kandidaten im Review-Portfolio der EU sind die Immunsuppressiva Baricitinib (Olumiant®), das für hospitalisierte Patienten, die Sauerstoff benötigen, gedacht ist (28), und – mittlerweile hinzugekommen – auch Anakinra (Kineret®), das für COVID-19-Patienten mit Risiko für Lungenversagen geprüft wird (40).

COVID-19-Therapeutika in Prüfverfahren der Europäischen Arzneimittelagentur
Tabelle
COVID-19-Therapeutika in Prüfverfahren der Europäischen Arzneimittelagentur

Hinweise für die praktische Anwendung monoklonaler Antikörper

Das Bundesgesundheitsministerium hat im Januar dieses Jahres 200 000 Dosen Bamlanivimab (Eli Lilly) und Casirivimab/Imdevimab (Regeneron/Roche) für rund 400 Mio. Euro zur gezielten Behandlung von COVID-19-Erkrankten zentral beschafft, die bis heute nur in geringer Zahl genutzt wurden, zum Teil zu verfallen drohen. Ein Teil des Problems ist, dass die für ambulante Patienten gedachten, nicht EU-zugelassenen Therapeutika nur an Krankenhausapotheken geliefert werden. Laut der Monoklonale-Antikörper-Verordnung des Bundesministeriums für Gesundheit vom 20. April 2021 sind sie in vielen sogenannten Stern- und Satelliten-Apotheken von Krankenhäusern bundesweit verfügbar und für Ärzte abrufbar. Die Verordnung enthält die Web-Links auf die Apotheken und die Krankenhäuser und Ambulanzen, die die Therapie durchführen (8, 45). Im Rahmen eines individuellen Heilversuches können in Deutschland Antikörper von Regeneron (Casirivimab/Imdevimab) und Eli Lilly (Bamlanivimab, Etesevimab) eingesetzt werden. Möglicherweise sinnvolle Indikationen sind:

  • SARS-CoV-2-Infizierte in der frühen Krankheitsphase, (noch) asymptomatisch oder mit milden bis moderaten Symptomen und Risikofaktoren für einen schweren Verlauf;
  • im Rahmen von nosokomialen SARS-CoV-2-Infektionen bei Patienten mit Risikofaktoren für einen schweren Verlauf;
  • bei Patienten mit Hochrisikofaktoren, insbesondere B-Zell-depletierender Therapie und fehlender eigener SARS-CoV-2-Antikörper-Produktion, gegebenenfalls auch in späteren Krankheitsphasen zu erwägen; klinische Studien deuten nach Gabe von monoklonalen Antikörpern auf einen schnelleren Abfall der Viruslast hin, mit der Folge einer Reduktion von 50 % in der Inanspruchnahme ärztlicher Konsultationen und um 75 % bei Hospitalisierungen.
1.
Feldt T, Karagiannidis C, Mager S, et al.: Welche Rolle spielt ein mögliches Hyperinflammationssyndrom bei einer schweren COVID-19-Infektion und können hieraus Konsequenzen für die Therapie gezogen werden? Erfahrungen im Umgang mit COVID-19-Erkrankten – Hinweise von Klinikern für Kliniker (Stand 27. Juli 2020); doi: 10.25646/7037.
2.
Feldt T, Karagiannidis C, Mager S, et al.: Gibt es antivirale Substanzen, die zur Behandlung von COVID-19 zur Verfügung stehen? Erfahrungen im Umgang mit COVID-19-Erkrankten – Hinweise von Klinikern für Kliniker (Stand 8. Juli 2020); doi: 10.25646/6953.2.
3.
Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al.: Remdesivir for the Treatment of Covid-19 – Final Report. NEJM 2020; 383: 1813–26 CrossRefMEDLINE PubMed Central
4.
WHO Solidarity Trial Consortium, Pan H, Peto R, Henao-Restrepo AM, et al.: Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 – Interim WHO Solidarity Trial Results. N Engl J Med 2021; 384: 497–511. doi: 10.1056/NEJMoa2023184 CrossRef MEDLINE PubMed Central
5.
Mager S, Mikolajewska A, Weber S, et al.: Medikamentöse Therapie bei COVID-19 mit Bewertung durch die Fachgruppe COVRIIN am RKI (Stand 8. Juli 2021); https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/COVRIIN_Dok/Therapieuebersicht.pdf?__blob=publicationFile (last accessed on XX Xxxxx XXXX).
6.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Dossierbewertung A21–38 Version 1.0 Remdesivir (COVID-19) vom 29. Juni 2021.
7.
Ludwig WD: Covid-19: Was wissen wir zur medikamentösen Therapie und zu den Impfstoffen gegen SARS-CoV-2? Live-Webinar der AkdÄ mit der Landesärztekammer Thüringen und der Kassenärztlichen Vereinigung Thüringen, 2. Juni 2021.
8.
RKI: COVID-19: Bereitstellung ausgewählter Arzneimittel durch das BMG. http://www.rki.de/covid-19-arzneimittelbevorratung (last accessed on XX Xxxxx XXXX).
9.
Mikolajewska A: Neue Wirkstoffe gegen SARS-CoV-2. Vortrag beim virtuellen 15. Kongress für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin – KIT 2021, 17. Juni 2021.
10.
Rekrutierung für klinische Phase-3-Studie mit Molnupiravir zur Behandlung von COVID-19 gestartet. Pressemitteilung von MSD, 1. Juli 2021.
11.
United States National Library of Medicine (NLM) at the National Institutes of Health. https://clinicaltrials.gov ( (last accessed on 14. July 2021).
12.
Stukalov A, Girault, V, Grass, V, et al.: Multilevel proteomics reveals host perturbations by SARS-CoV-2 and SARS-CoV. Nature 2021; 594: 246–52. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03493-4 CrossRef MEDLINE
13.
Gemeinsame Stellungnahme der Fachgruppe COVRIIN, des STAKOB und der DGI zum Einsatz von inhalativen Steroiden bei ambulanter COVID-19-Infektion (Stand: 21. April 2021); doi: 10.25646/8387.
14.
Idzko M, Lommatzsch M, Taube C, et al.: Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin (DGP), der Österreichischen Gesellschaft für Pneumologie (ÖGP) und der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und Klinische Immunologie (DGAKI) zur Therapie mit inhalativen Glukokortikoiden bei COVID-19. https://pneumologie.de/fileadmin/user_upload/COVID-19/20210419_DGP_OEGP_DGAKI__C19_und_ICS__STOIC-Studie.pdf (last accessed on XX Xxxxx XXXX).
15.
Kluge S, Janssens U, Welte T, et al.: S3-Leitlinie – Empfehlungen zur stationären Therapie von Patienten mit COVID-19. AWMF-Register-Nr. 113/001 (Stand 17. Mai 2021); https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/113-001LGl_S3_Empfehlungen-zur-stationaeren-Therapie-von-Patienten-mit-COVID-19__2021-05.pdf (last accessed on XX Xxxxx XXXX).
16.
European Medicines Agency News 22/03/2021: EMA advises against use of ivermectin for the prevention or treatment of COVID-19 outside randomised clinical trials. https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-advises-against-use-ivermectin-prevention-treatment-covid-19-outside-randomised-clinical-trials (last accessed on XX Xxxxx XXXX).
17.
WHO 2021: Therapeutics and COVID-19: living guideline, 6. Juli 2021. https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-therapeutics-2021.2 (last accessed on XX Xxxxx XXXX).
18.
Berndt C, Kunkel C: Wundermittel gegen Corona? Süddeutsche Zeitung (20. Mai 2021).
19.
Padhy BM, Mohanty RR, Das S, Meher BR: Therapeutic potential of ivermectin as add on treatment in COVID 19: A systematic review and meta-analysis. Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences 2020; 23: 462–9. https://doi.org/10.18433/jpps31457 CrossRef MEDLINE
20.
Lehrer S, Rheinstein PH: Ivermectin Docks to the SARS-CoV-2 Spike Receptor-binding Domain Attached to ACE2. In Vivo 2020; 34 (5): 3023–6; doi: 10.21873/invivo.12134 CrossRef MEDLINE PubMed Central
21.
Choudhury A, Das NT, Patra R, et al.: Exploring the binding efficacy of ivermectin against the key proteins of SARS-CoV-2 pathogenesis: an in silico approach. Future Virology 2021;16 (4), 277–91 CrossRef CrossRef
22.
Caly L, Druce JD, Caton MG, et al.: The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Research 2020; 178: 104787 CrossRef MEDLINE PubMed Central
23.
Shouman WM, Hegazy AA, Nafae RM, et al.: Use of Ivermectin as a Potential Chemoprophylaxis for COVID-19 in Egypt: A Randomized Clinical Trial. Journal of Clinical & Diagnostic Research 2021; 15 (2): OC27–32 CrossRef
24.
Fachinformation Driponin 3 mg Tabletten, (Stand September 2018).
25.
Front Line COVID-19 Critical Care Alliance: Prevention and Treatment Protocols for COVID-19, Update 30. Juni 2021. https://covid19criticalcare.com/covid-19-protocols/i-mask-plus-protocol/ (last accessed on XX Xxxxx XXXX).
26.
Eckert, N: COVID-19: Bund fördert Entwicklung von Medikamenten: Deutsches Ärzteblatt online 12. Mai 2021; https://www.aerzteblatt.de/nachrichten/123793/COVID-19-Bund-foerdert-Entwicklung-von-Medikamenten (last accessed on XX Xxxxx XXXX).
27.
Coronavirus: Kommission schlägt EU-Strategie zur Entwicklung und Verfügbarkeit von Therapeutika vor. Pressemitteilung der Europäischen Kommission vom 6. Mai 2021. https://ec.europa.eu/belgium/news/210506_coronavirus-therapeutics_de (last accessed on XX Xxxxx XXXX).
28.
Strategie für COVID-19-Therapeutika: Kommission ermittelt fünf vielversprechende Therapeutika. Pressemitteilung der Europäischen Kommission vom 29. Juni 2021. https://ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/de/ip_21_3299 (last accessed on XX Xxxxx XXXX).
29.
European Medicines Agency: COVID-19 treatments: under evaluation. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19/treatments-vaccines/treatments-covid-19/covid-19-treatments-under-evaluation#covid-19-treatments-under-marketing-authorisation-evaluation-section (last accessed on XX Xxxxx XXXX).
30.
Virtueller pharmazeutischer Fortbildungskongress, Interpharm, 8. Mai 2021.
32.
Horby PW, Mafham M,Peto L, et al.: Casirivimab and imdevimab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. MedRxiv 16. Juni 2021; doi: 10.1101/2021.06.15.21258542 CrossRef
33.
Fachgruppe COVRIIN am RKI: Medikamentöse Therapie bei COVID-19 mit Bewertung durch die Fachgruppe COVRIIN am Robert Koch-Institut (Stand: 7. September 2021); https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/COVRIIN_Dok/Therapieuebersicht.pdf?__blob=publicationFile (last accessed on XX Xxxxx XXXX).
34.
TU Braunschweig/CORAT(Corona Antibody Team); https://www.tu-braunschweig.de/bbt/biotech/corat-corona-antibody-team#c634693 (last accessed on XX Xxxxx XXXX).
35.
Prof. Dr. med. Ulrike Protzer: COVID-19 Lectures | Die Virus-Wirt-Interaktion. Live-Videostream übertragen am 21. April 2021, https://www.youtube.com/watch?v=PSzAvofuV_g (last accessed on 19. July 2021).
36.
EMA-Pressemitteilung: EMA endorses use of dexamethasone in COVID-19 patients on oxygen or mechanical ventilation vom 18. September 2020; https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-endorses-use-dexamethasone-covid-19-patients-oxygen-mechanical-ventilation (last accessed on XX Xxxxx XXXX).
37.
RECOVERY Collaborative Group: Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet 2021; 397: 1637–45 CrossRef
38.
Kyriazopoulou E, Poulakou G, Milionis H, et al.: Early Anakinra Treatment for COVID-19 Guided by Urokinase Plasminogen Receptor. MedRxiv 18. Mai 2021; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.05.16.21257283v1 (last accessed on XX Xxxxx XXXX).
39.
Kyriazopoulou E, Poulakou G, Milionis H, et al.: Early treatment of COVID-19 with anakinra guided by soluble urokinase plasminogen receptor plasma levels: a double-blind, randomized controlled phase 3 trial. Nature Medicine 3. September 2021; doi: 10.1038/s41591–021–01499-z CrossRef MEDLINE
40.
EMA starts evaluating the use of Kineret in adult COVID-19 patients at increased risk of severe respiratory failure. News 19. Juli 2021, https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-starts-evaluating-use-kineret-adult-covid-19-patients-increased-risk-severe-respiratory-failure (last accessed on XX Xxxxx XXXX).
41.
EMA starts evaluating use of Olumiant in hospitalised COVID-19 patients requiring supplemental oxygen. News 29. April 2021, https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-starts-evaluating-use-olumiant-hospitalised-covid-19-patients-requiring-supplemental-oxygen (last accessed on XX Xxxxx XXXX).
42.
Kalil AC, Patterson TF, Mehta AK, et al.: Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med 2021; 384: 795–80; doi: 10.1056/NEJMoa2031994 CrossRef MEDLINE PubMed Central
43.
Marconi VC, Ramananet AV, de Bono S, et al.: Baricitinib plus Standard of Care for Hospitalized Adults with COVID-19. MedRxiv 3. Mai 2021; https://doi.org/10.1101/2021.04.30.21255934 CrossRef
44.
Guimarães PO, et al.: Tofacitinib in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia. N Engl J Med 2021; 385: 406–15; doi: 10.1056/NEJMoa2101643 CrossRef MEDLINE PubMed Central
45.
Bundesanzeiger: Bekanntmachung der Allgemeinverfügung zum Bezug und zur Anwendung der monoklonalen Antikörper Bamlanivimab und Etesevimab bzw. Casirivimab und Imdevimab, BAnz AT 22. April 2021.
COVID-19-Therapeutika in Prüfverfahren der Europäischen Arzneimittelagentur
Tabelle
COVID-19-Therapeutika in Prüfverfahren der Europäischen Arzneimittelagentur
1.Feldt T, Karagiannidis C, Mager S, et al.: Welche Rolle spielt ein mögliches Hyperinflammationssyndrom bei einer schweren COVID-19-Infektion und können hieraus Konsequenzen für die Therapie gezogen werden? Erfahrungen im Umgang mit COVID-19-Erkrankten – Hinweise von Klinikern für Kliniker (Stand 27. Juli 2020); doi: 10.25646/7037.
2.Feldt T, Karagiannidis C, Mager S, et al.: Gibt es antivirale Substanzen, die zur Behandlung von COVID-19 zur Verfügung stehen? Erfahrungen im Umgang mit COVID-19-Erkrankten – Hinweise von Klinikern für Kliniker (Stand 8. Juli 2020); doi: 10.25646/6953.2.
3.Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al.: Remdesivir for the Treatment of Covid-19 – Final Report. NEJM 2020; 383: 1813–26 CrossRefMEDLINE PubMed Central
4.WHO Solidarity Trial Consortium, Pan H, Peto R, Henao-Restrepo AM, et al.: Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 – Interim WHO Solidarity Trial Results. N Engl J Med 2021; 384: 497–511. doi: 10.1056/NEJMoa2023184 CrossRef MEDLINE PubMed Central
5.Mager S, Mikolajewska A, Weber S, et al.: Medikamentöse Therapie bei COVID-19 mit Bewertung durch die Fachgruppe COVRIIN am RKI (Stand 8. Juli 2021); https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/COVRIIN_Dok/Therapieuebersicht.pdf?__blob=publicationFile (last accessed on XX Xxxxx XXXX).
6.Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Dossierbewertung A21–38 Version 1.0 Remdesivir (COVID-19) vom 29. Juni 2021.
7.Ludwig WD: Covid-19: Was wissen wir zur medikamentösen Therapie und zu den Impfstoffen gegen SARS-CoV-2? Live-Webinar der AkdÄ mit der Landesärztekammer Thüringen und der Kassenärztlichen Vereinigung Thüringen, 2. Juni 2021.
8.RKI: COVID-19: Bereitstellung ausgewählter Arzneimittel durch das BMG. http://www.rki.de/covid-19-arzneimittelbevorratung (last accessed on XX Xxxxx XXXX).
9.Mikolajewska A: Neue Wirkstoffe gegen SARS-CoV-2. Vortrag beim virtuellen 15. Kongress für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin – KIT 2021, 17. Juni 2021.
10.Rekrutierung für klinische Phase-3-Studie mit Molnupiravir zur Behandlung von COVID-19 gestartet. Pressemitteilung von MSD, 1. Juli 2021.
11.United States National Library of Medicine (NLM) at the National Institutes of Health. https://clinicaltrials.gov ( (last accessed on 14. July 2021).
12.Stukalov A, Girault, V, Grass, V, et al.: Multilevel proteomics reveals host perturbations by SARS-CoV-2 and SARS-CoV. Nature 2021; 594: 246–52. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03493-4 CrossRef MEDLINE
13.Gemeinsame Stellungnahme der Fachgruppe COVRIIN, des STAKOB und der DGI zum Einsatz von inhalativen Steroiden bei ambulanter COVID-19-Infektion (Stand: 21. April 2021); doi: 10.25646/8387.
14.Idzko M, Lommatzsch M, Taube C, et al.: Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin (DGP), der Österreichischen Gesellschaft für Pneumologie (ÖGP) und der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und Klinische Immunologie (DGAKI) zur Therapie mit inhalativen Glukokortikoiden bei COVID-19. https://pneumologie.de/fileadmin/user_upload/COVID-19/20210419_DGP_OEGP_DGAKI__C19_und_ICS__STOIC-Studie.pdf (last accessed on XX Xxxxx XXXX).
15.Kluge S, Janssens U, Welte T, et al.: S3-Leitlinie – Empfehlungen zur stationären Therapie von Patienten mit COVID-19. AWMF-Register-Nr. 113/001 (Stand 17. Mai 2021); https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/113-001LGl_S3_Empfehlungen-zur-stationaeren-Therapie-von-Patienten-mit-COVID-19__2021-05.pdf (last accessed on XX Xxxxx XXXX).
16.European Medicines Agency News 22/03/2021: EMA advises against use of ivermectin for the prevention or treatment of COVID-19 outside randomised clinical trials. https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-advises-against-use-ivermectin-prevention-treatment-covid-19-outside-randomised-clinical-trials (last accessed on XX Xxxxx XXXX).
17.WHO 2021: Therapeutics and COVID-19: living guideline, 6. Juli 2021. https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-therapeutics-2021.2 (last accessed on XX Xxxxx XXXX).
18.Berndt C, Kunkel C: Wundermittel gegen Corona? Süddeutsche Zeitung (20. Mai 2021).
19.Padhy BM, Mohanty RR, Das S, Meher BR: Therapeutic potential of ivermectin as add on treatment in COVID 19: A systematic review and meta-analysis. Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences 2020; 23: 462–9. https://doi.org/10.18433/jpps31457 CrossRef MEDLINE
20.Lehrer S, Rheinstein PH: Ivermectin Docks to the SARS-CoV-2 Spike Receptor-binding Domain Attached to ACE2. In Vivo 2020; 34 (5): 3023–6; doi: 10.21873/invivo.12134 CrossRef MEDLINE PubMed Central
21.Choudhury A, Das NT, Patra R, et al.: Exploring the binding efficacy of ivermectin against the key proteins of SARS-CoV-2 pathogenesis: an in silico approach. Future Virology 2021;16 (4), 277–91 CrossRef CrossRef
22.Caly L, Druce JD, Caton MG, et al.: The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Research 2020; 178: 104787 CrossRef MEDLINE PubMed Central
23.Shouman WM, Hegazy AA, Nafae RM, et al.: Use of Ivermectin as a Potential Chemoprophylaxis for COVID-19 in Egypt: A Randomized Clinical Trial. Journal of Clinical & Diagnostic Research 2021; 15 (2): OC27–32 CrossRef
24.Fachinformation Driponin 3 mg Tabletten, (Stand September 2018).
25.Front Line COVID-19 Critical Care Alliance: Prevention and Treatment Protocols for COVID-19, Update 30. Juni 2021. https://covid19criticalcare.com/covid-19-protocols/i-mask-plus-protocol/ (last accessed on XX Xxxxx XXXX).
26.Eckert, N: COVID-19: Bund fördert Entwicklung von Medikamenten: Deutsches Ärzteblatt online 12. Mai 2021; https://www.aerzteblatt.de/nachrichten/123793/COVID-19-Bund-foerdert-Entwicklung-von-Medikamenten (last accessed on XX Xxxxx XXXX).
27.Coronavirus: Kommission schlägt EU-Strategie zur Entwicklung und Verfügbarkeit von Therapeutika vor. Pressemitteilung der Europäischen Kommission vom 6. Mai 2021. https://ec.europa.eu/belgium/news/210506_coronavirus-therapeutics_de (last accessed on XX Xxxxx XXXX).
28.Strategie für COVID-19-Therapeutika: Kommission ermittelt fünf vielversprechende Therapeutika. Pressemitteilung der Europäischen Kommission vom 29. Juni 2021. https://ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/de/ip_21_3299 (last accessed on XX Xxxxx XXXX).
29.European Medicines Agency: COVID-19 treatments: under evaluation. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19/treatments-vaccines/treatments-covid-19/covid-19-treatments-under-evaluation#covid-19-treatments-under-marketing-authorisation-evaluation-section (last accessed on XX Xxxxx XXXX).
30.Virtueller pharmazeutischer Fortbildungskongress, Interpharm, 8. Mai 2021.
31.Gemeinsame Stellungnahme der Fachgruppe COVRIIN, des STAKOB und der DGI zum Einsatz von monoklonalen Antikörpern bei COVID-19 (Stand 10. Mai 2021); doi: 10.25646/8474 .
32.Horby PW, Mafham M,Peto L, et al.: Casirivimab and imdevimab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. MedRxiv 16. Juni 2021; doi: 10.1101/2021.06.15.21258542 CrossRef
33.Fachgruppe COVRIIN am RKI: Medikamentöse Therapie bei COVID-19 mit Bewertung durch die Fachgruppe COVRIIN am Robert Koch-Institut (Stand: 7. September 2021); https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/COVRIIN_Dok/Therapieuebersicht.pdf?__blob=publicationFile (last accessed on XX Xxxxx XXXX).
34. TU Braunschweig/CORAT(Corona Antibody Team); https://www.tu-braunschweig.de/bbt/biotech/corat-corona-antibody-team#c634693 (last accessed on XX Xxxxx XXXX).
35.Prof. Dr. med. Ulrike Protzer: COVID-19 Lectures | Die Virus-Wirt-Interaktion. Live-Videostream übertragen am 21. April 2021, https://www.youtube.com/watch?v=PSzAvofuV_g (last accessed on 19. July 2021).
36.EMA-Pressemitteilung: EMA endorses use of dexamethasone in COVID-19 patients on oxygen or mechanical ventilation vom 18. September 2020; https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-endorses-use-dexamethasone-covid-19-patients-oxygen-mechanical-ventilation (last accessed on XX Xxxxx XXXX).
37.RECOVERY Collaborative Group: Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet 2021; 397: 1637–45 CrossRef
38. Kyriazopoulou E, Poulakou G, Milionis H, et al.: Early Anakinra Treatment for COVID-19 Guided by Urokinase Plasminogen Receptor. MedRxiv 18. Mai 2021; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.05.16.21257283v1 (last accessed on XX Xxxxx XXXX).
39.Kyriazopoulou E, Poulakou G, Milionis H, et al.: Early treatment of COVID-19 with anakinra guided by soluble urokinase plasminogen receptor plasma levels: a double-blind, randomized controlled phase 3 trial. Nature Medicine 3. September 2021; doi: 10.1038/s41591–021–01499-z CrossRef MEDLINE
40. EMA starts evaluating the use of Kineret in adult COVID-19 patients at increased risk of severe respiratory failure. News 19. Juli 2021, https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-starts-evaluating-use-kineret-adult-covid-19-patients-increased-risk-severe-respiratory-failure (last accessed on XX Xxxxx XXXX).
41.EMA starts evaluating use of Olumiant in hospitalised COVID-19 patients requiring supplemental oxygen. News 29. April 2021, https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-starts-evaluating-use-olumiant-hospitalised-covid-19-patients-requiring-supplemental-oxygen (last accessed on XX Xxxxx XXXX).
42.Kalil AC, Patterson TF, Mehta AK, et al.: Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med 2021; 384: 795–80; doi: 10.1056/NEJMoa2031994 CrossRef MEDLINE PubMed Central
43.Marconi VC, Ramananet AV, de Bono S, et al.: Baricitinib plus Standard of Care for Hospitalized Adults with COVID-19. MedRxiv 3. Mai 2021; https://doi.org/10.1101/2021.04.30.21255934 CrossRef
44.Guimarães PO, et al.: Tofacitinib in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia. N Engl J Med 2021; 385: 406–15; doi: 10.1056/NEJMoa2101643 CrossRef MEDLINE PubMed Central
45.Bundesanzeiger: Bekanntmachung der Allgemeinverfügung zum Bezug und zur Anwendung der monoklonalen Antikörper Bamlanivimab und Etesevimab bzw. Casirivimab und Imdevimab, BAnz AT 22. April 2021.

Kommentare

Die Kommentarfunktion steht zur Zeit nicht zur Verfügung.

Fachgebiet

Zum Artikel

Der klinische Schnappschuss

Alle Leserbriefe zum Thema

Stellenangebote