ArchivDeutsches Ärzteblatt38/2021Akute myeloische Leukämie: Erste orale Erhaltungstherapie

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Akute myeloische Leukämie: Erste orale Erhaltungstherapie

Kutschki, Ilona

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Azacitidin-Tabletten sind die erste und einzige in der EU zugelassene, 1-mal täglich oral einzunehmende Erhaltungstherapie für Patienten, die an verschiedenen Subtypen der akuten myeloischen Leukämie erkrankt sind und sich in erster Remission befinden.

Die orale Formulierung von Azacitidin (Onureg®, Bristol-Myers Squibb) darf bei Erwachsenen mit akuter myeloischer Leukämie (AML) in kompletter Remission mit oder ohne vollständige Regeneration des Blutbilds (CR oder CRi) nach einer Induktionstherapie mit oder ohne Konsolidierungstherapie eingesetzt werden, die nicht für eine Transplantation hämatopoetischer Stammzellen geeignet sind oder diese ablehnen.

Basis der EU-Zulassung Mitte Juni 2021 waren die Daten der QUAZAR-AML-001-Studie, in der Azacitidin-Tabletten bei unveränderter Lebensqualität ein signifikant längeres Gesamt-(OS-) und rezidivfreies Überleben (RFS) gegenüber Placebo erreichten. „Die erste orale Erhaltungstherapie ist eine wertvolle neue Behandlungsoption, die den Weg auch zu neuen, oralen, noch effektiveren Kombinationstherapien eröffnen könnte“, sagte Prof. Dr. med. Klaus Metzeler, Leitender Oberarzt Hämatologie und Zelltherapie/Diagnostik am Universitätsklinikum Leipzig. Eine Option wären dabei beispielsweise Checkpoint-Inhibitoren für eine rein orale Erhaltungstherapie oder für bestimmte Subgruppen sogar Erstlinientherapie. Dazu bedürfe es aber noch entsprechender Studien.

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Resterkrankung niedrig halten

Die Inzidenz der AML steigt für Ersterkrankung und auch Rezidive ab dem 60. Lebensjahr stark an. Sie ist mit verschiedenen genetischen Mutationen an präleukämischen Stammzellen assoziiert. Selbst wenn nach erfolgreicher Induktions- und Konsolidierungstherapie keine minimale Resterkrankung mehr besteht (MRD neg), persistieren minimale Reste leukämischer Veränderungen, die durch neue Mutationen wieder leukämische Klone befördern können. Sie befinden sich nur auf Genen, die die Zellmethylierung beeinflussen. „Daraus ergibt sich der Behandlungsansatz, mit einer demethylierenden Substanz die minimale Resterkrankung niedrig zu halten und ein Rezidiv zu verhindern“, so Prof. Dr. med. Lars Bullinger, Direktor der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Charité Berlin, die Therapierationale für Azacitidin.

In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Zulassungsstudie erhielten 472 Patienten 1 : 1 entweder 14 Tage 1 × 300 mg/d p.o. Azacitidin oder Placebo gefolgt von einer 14-tägigen Therapiepause. Nach jeweils 3 Zyklen wurde das Ansprechen überprüft und bei erhöhter Blastenzahl (5–15 %) die Zyklusdauer auf 21 Tage gesteigert. Bei einem Rezidiv (> 15 % Blasten) wurde die Therapie beendet. Die Patienten waren im Median 68 Jahre alt und hatten eine zytogenetisch intermediäre oder ungünstige AML. Nach Induktionschemotherapie erhielten 80 % eine Konsolidierungstherapie, sodass alle Patienten eine CR oder CRi erreichten.

Die mit Azacitidin behandelten Patienten erreichten ein OS von 24,7 versus 14,8 Monaten unter Placebo. Das RFS wurde von 4,8 Monaten mit Placebo auf 10,2 mit Azacitidin mehr als verdoppelt. Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe 1. und 2. Grades zählten zu den Haupttoxizitäten der Azacitidin-Therapie. Allerdings war eine antiemetische Therapie in der Studie nicht verpflichtend vorgeschrieben. Sie wird mit der Zulassung für die ersten beiden Zyklen vom Hersteller empfohlen. Auch hämatologische Nebenwirkungen der Grade 3 oder 4 traten unter Azacitidin häufiger auf, führten aber nicht zu einer erhöhten Rate an Fieber oder Infekten im Vergleich zu Placebo. Insgesamt kam es – gemessen anhand von drei verschiedenen Skalen – zu keiner Verschlechterung der Lebensqualität.

Auch Ältere können profitieren

In neueren Analysen wurde die Wirksamkeit in verschiedenen Subgruppen untersucht. Ein medianes OS von 24,8 unter Azacitidin versus 9,9 Monate unter Placebo zeigt, dass auch über 75-Jährige von der Therapie profitieren können. Für MRD-positive Patienten ist die Prognose generell schlechter als für MRD-negative. Das OS konnte aber in beiden Gruppen mit Azacitidin verbessert werden.

Als besonders gut wirksam erwies sich die Erhaltungstherapie bei Patienten mit NPM1-Mutation, die bereits im Rahmen der Routinediagnostik erfasst werden. Bei dieser Subgruppe mit ohnehin günstigerem Krankheitsverlauf konnte dieser Vorteil durch Azacitidin erheblich gesteigert werden: Mit Mutation lag das OS bei 47,2 mit Azacitidin versus 15,9 Monaten mit Placebo, ohne Mutation bei 19,6 versus 14,6. Auch das RFS wurde deutlich verbessert: auf 7,8 versus 4,6 ohne und 23,2 versus 6,9 Monate mit Mutation. „Die NPM1-Mutationen sind prädiktiv für einen besonders ausgeprägten Vorteil der Erhaltungstherapie mit Azacitidin“, so Metzeler. Zudem könne mit entsprechend sensitiven Methoden über die NPM1-Mutation die Erkrankung hervorragend überwacht werden, ergänzte Bullinger. Ilona Kutschki

Quelle: Virtuelles Launch-Fachpressegespräch: „Onureg® (Azacitidin-Tabletten; CC-486) als orale Erhaltungstherapie – Neue Perspektiven für Patient:innen mit akuter myeloischer Leukämie“, 15. Juli 2021; Veranstalter: Bristol-Myers Squibb

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