ArchivDeutsches Ärzteblatt41/2021Medizinnobelpreis: Ionengassen, die uns fühlen lassen

MEDIZINREPORT

Medizinnobelpreis: Ionengassen, die uns fühlen lassen

Lenzen Schulte, Martina

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Wie es kommt, dass wir einen Kaffeebecher nicht zerdrücken, und warum es uns weh tut, wenn er zu heiß ist, war auf molekularbiologischer Ebene bis vor 25 Jahren ein Rätsel. Zwei Forscher haben wesentlich dazu beigetragen, die Basis des Temperatur- und Schmerzempfindens sowie der Proprio- und Mechanorezeption aufzuklären.

Intuitiv im Griff: Schon Kinder lernen rasch, dass man Pappbecher nicht fest zusammendrücken kann und man sich an heißen Getränken die Finger verbrennt. Die Rezeptoren TRPV1 und PIEZO2 sind die Basis dafür. Foto: DiStockTime/stock.adobe.com; The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Illustrator: Mattias Karlén [m]
Intuitiv im Griff: Schon Kinder lernen rasch, dass man Pappbecher nicht fest zusammendrücken kann und man sich an heißen Getränken die Finger verbrennt. Die Rezeptoren TRPV1 und PIEZO2 sind die Basis dafür. Foto: DiStockTime/stock.adobe.com; The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Illustrator: Mattias Karlén [m]

Der diesjährige Nobelpreis für Physiologie oder Medizin würdigt die Grundlagenforschung zweier Wissenschaftler, die jene Ionenkanäle identifizierten, die uns ermöglichen, Schmerz, Temperatur und Berührung zu spüren. Die Laureaten David Julius und Ardem Patapoutian haben die molekulare Basis der bis dahin noch am wenigsten verstandenen menschlichen Sinneswahrnehmungen aufgeklärt (1).

Tatsächlich war bis zu ihren bahnbrechenden Arbeiten unbekannt, welche Konverter Hitze, Kälte, Schmerz und rein mechanischen Druck in jene elektrischen Impulse umwandeln, die unsere afferenten Nervenzellen decodieren und als neuronale Botschaften ans Gehirn übermitteln können. Wenn nach einer Gürtelrose eine leichte Berührung plötzlich höllisch wehtut, warum wir mit geschlossenen Augen dennoch die Position unseres rechten Fußes im Raum kennen, dass ein Hitzesensorantagonist gegen Tumore, Diabetes und Sonnenbrand eingesetzt wird, wann sich eine übervolle Harnblase nicht bemerkbar macht und es zum Barorezeptorreflex kommt – all diese scheinbar disparaten Effekte haben mit den von Julius und Patapoutian gemachten Entdeckungen zu tun und lassen sich inzwischen zumindest teilweise erklären.

Gespür für relevante Themen

Bis sich ihre Interessen auf unterschiedliche Rezeptoren verteilten, waren diese beiden bereits mehrfach mit Preisen überhäuften Forscher fast so etwas wie Konkurrenten. Das räumen sie selbst anlässlich einer früheren Auszeichnung ein (2). Prof. Dr. rer. nat. Jan Erik Siemens, der als Postdoc mehrere Jahre zum Laborteam von Julius in San Francisco gehörte, erlebte es ähnlich.

„Als ich mich bei David Julius bewarb, kam ich vom Scripps Institute in La Jolla, wo ich – zufällig – auch Ardem Patapoutian im Labor nebenan kennengelernt hatte“, berichtet Siemens. Diese Beziehung habe im Team von David Julius zunächst ein gewisses Misstrauen ausgelöst. Rückblickend bewertet der Biochemiker Siemens seine Arbeitsjahre mit dem Nobelpreisträger als extrem stimulierend. „Es war nicht einmal ein großes Labor, aber David hat es geschafft, alle stets auf das Wesentliche zu fokussieren. Er hatte ein untrügliches Gespür für die relevanten Themen“, sagt der Forscher, der derzeit am Pharmakologischen Institut der Universität Heidelberg in einem eigenen Labor einige der noch ungelösten Fragen zur Thermoregulation beantworten will.

Er schildert – ähnlich wie die Postdoktorandin Diana M. Bautista (3) –, dass der Nobelpreisträger es sich mitunter nicht nehmen ließ, selbst im Labor die Ärmel hochzukrempeln und Hand anzulegen, insbesondere bei Fertigkeiten, die er besser als andere beherrschte. Und er kümmerte sich: So stellte Julius als Laborchef seinerzeit, als er mit Siemens den nun prämierten Rezeptor mittels Tarantula-Spinnengift lahmzulegen versuchte, nicht nur persönlich den Kontakt zu dem Spinnenzüchter in der kalifornischen Wüste her. Er besuchte die etwas skurrile Farm auch höchst persönlich – unüblich, aber charakteristisch für seine Neugier.

Die Identifizierung dieses besonderen Rezeptors, der eigentlich einen transmembranösen Ionenkanal darstellt, war das Meisterstück, das letztlich zum Nobelpreis führte und inzwischen einer Vielzahl von Forschergruppen Arbeit auf Jahre verschaffte. Julius und seine Mitarbeiter kreierten eine DNA-Bibliothek aus Millionen von Genfragmenten, die von jenen sensorischen Nervenzellen exprimiert werden, die auf Schmerz, Hitze und Berührung reagieren. Seine These lautete: Da wird etwas dabei sein, das auf Capsaicin reagiert – und dies führt uns vielleicht zu einer Erklärung, wie Capsaicin Schmerzen verursacht. Denn dass diese Komponente des Cayennepfeffers weh tut, wusste man bereits, allerdings nicht, auf welche Weise sie dies bewerkstelligt.

Nicht nur für die Würze gut

Nach aufwendigen Analysen gelang es, ein einzelnes Gen zu isolieren, das Zellen Capsaicin-sensitiv machte. Bald wurde klar, dass es sich bei dem Genprodukt um ein Kanalprotein handelte, das später den Namen TRPV1 erhielt: transient receptor potential vanilloid-1. Dass Menschen einen solchen Capsaicin-Rezeptor nur hätten, „um scharfe Speisen genießen zu können“, schien Julius beliebig unwahrscheinlich (2). Also untersuchte er das Genprodukt genauer, bis klar wurde, dass der Capsaicin-Rezeptor auch reagierte, wenn man die Zellen erhitzte. Bis dahin war man sich nicht sicher, ob temperatursensitive Ionenkanäle überhaupt existierten.

„Im Nachhinein war es völlig offensichtlich“, wird der Laureat zitiert (2). Intuitiv empfinden Menschen die Wirkung von Capsaicin oder Chilischoten als „heiß“; schließlich meint „hot“ im Englischen ebenso „heiß“ wie „scharf“. Als weiteres Puzzlestück vervollständigte die Aufklärung eines weiteren Sensors für Kälte das Bild – nicht überraschend kam heraus, dass der als TRPM8 bezeichnete Rezeptor derselbe war, über den auch Menthol in der Minze eine Art eisige Empfindung hervorruft.

Inzwischen ist bekannt, dass hitzesensitive Nozizeptoren bei Temperaturen jenseits der 43 °C reagieren, während die auf Kälte spezialisierten Gegenstücke anspringen, wenn die Temperatur unter 15 °C fällt. Bei Temperaturen, die uns nicht gefährden, schlagen die Sensoren keinerlei Alarm. Welchen Durchbruch die Erstbeschreibung von TRPV1 – die Publikation erfolgte 1997 – bedeutete, wird erst klar, wenn man die seither dadurch beflügelte Forschung betrachtet (4).

„Man könnte sagen, so klärt sich im Nachhinein die Wirkung der seit 1928 bewährten ABC-Wärmepflaster – sie enthalten Cayennepfeffer und wirken über Capsaicin“, erläutert Prof. Dr. med. vet. Wolfgang Bäumer, Direktor des Institutes für Pharmakologie und Toxikologie im Fachbereich Veterinärmedizin an der FU Berlin. Bäumer erforscht mit seinen Kollegen selbst TPRV1- und verwandte Kanäle im Hinblick auf ihre Bedeutung für den Histamin-vermittelten Juckreiz.

Neuartige Analgetika im Fokus

Inzwischen arbeiten Schmerzforscher mit einer tausendfach potenteren Substanz als Capsaicin, Resiniferatoxin oder RTX, das seine Wirkung wie der Cayennepfefferinhalt über den soeben preisgekrönten TRPV1-Schmerzsensor entfaltet. Es handelt sich um den Inhaltsstoff einer Art Kaktuspflanze aus Marokko. Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA hat erst im Sommer dieses Jahres den Weg frei gemacht, damit dieser Schmerzmittelkandidat in einer klinischen Phase-2-Studie für arthritische Knieschmerzen getestet werden kann (5). Die Herstellerfirma rechnet jetzt schon für 2025 mit einem 10-Milliarden-Dollar-Markt allein für RTX.

Allerdings ist dies eine hoch konzentrierte Arznei, die sorgfältig angewandt werden muss, sonst kann es auch zu verbrennungsähnlichen Gewebeschäden kommen. „Im Grunde überrennt ein so potentes Mittel die Schmerzionenkanäle. Es ist eine Art Overload, der die Nervenzellen wenn nicht dauerhaft zerstört, so doch eine ganze Zeit stilllegt“, erklärt Bäumer.

Statt der kompletten Lahmlegung von nozizeptiven Nervenfasern scheint die Blockade des TRPV1 die rationalere Vorgehensweise. Daher wurden einschlägige TRPV1-Antagonisten auch bald zu Hoffnungsträgern, die das – jahrzehntelang unveränderte – Armamentarium der beiden großen Analgetikagruppen aus Opioden und nichtsteroidalen Antiphlogistika endlich hätten sinnvoll ergänzen sollen. So vielversprechend und simpel dies klingt, es gelang bisher nicht überzeugend. Das hat auch damit zu tun, dass es nicht nur je einen Kanal für Hitze- und Kälteschmerz gibt, sondern eine ganze TRP-Familie von Sensoren, die zudem an unterschiedlichen, schmerzähnlichen Reizen beteiligt ist – wozu unter anderem auch chronischer Juckreiz gezählt wird.

TRPV1: Das 3-D-Drucker-Modell des Schmerz- und Termperaturrezeptors lässt ein komplexes Protein erkennen. Die orangeroten Strukturen arretieren den Kanal in offenem Zustand und bilden das Spinnentoxin ab, dass Jan Siemens zusammen mit Kollegen im Labor des Preisträgers charakterisiert hat. Foto: Prof. Dr. Jan Siemens
TRPV1: Das 3-D-Drucker-Modell des Schmerz- und Termperaturrezeptors lässt ein komplexes Protein erkennen. Die orangeroten Strukturen arretieren den Kanal in offenem Zustand und bilden das Spinnentoxin ab, dass Jan Siemens zusammen mit Kollegen im Labor des Preisträgers charakterisiert hat. Foto: Prof. Dr. Jan Siemens

„Wir haben zum Beispiel beobachtet, dass der Histamin-vermittelte Pruritus nicht mit einem TRPV1-Blocker zur Gänze auszuschalten ist“, erläutert Bäumer (6). In ihrer in diesem August publizierten Arbeit konnte die Forschergruppe zeigen, dass hier offenbar auch der TRPA1-Kanal beteiligt ist. „Das heißt nicht, dass diese TRP-Kanal-Gruppe nicht neue Lösungsansätze für die Schmerzforschung ermöglicht hätte“, betont Bäumer, „es erweist sich nur als deutlich komplexer, als es zunächst aussah.“

Einen weiteren Grund dafür, dass die wichtige Entdeckung noch nicht in eindeutig greifbare Therapieerfolge umgesetzt werden konnte, liegt in der Natur des Kanals begründet: „Es ist ja nicht umsonst so, dass es auch ein Temperaturfühler ist“, erläutert Siemens. Man stellte fest, dass TRPV1-Antagonisten sowohl mit Hyper- als auch mit Hypothermie als Nebenwirkung einhergehen – ein Phänomen, das derzeit die Blockade des Kanals oder Hemmung der Wirkung verkompliziert (7).

Gleichwohl gibt es Erfolge zu vermelden: den TRPV1-Antagonisten Asivatrep hat eine koreanische Forschergruppe aus Seoul nun in der im Oktober publizierten CAPTAIN-AD-Studie in die klinische Phase-3-Testung gebracht (8). Das Mittel erwies sich in lokaler Anwendung als ebenso verträglich wie hochwirksam gegen den bei Atopischer Dermatitis die Lebensqualität so beeinträchtigenden Juckreiz.

Aus brasilianischen Laboren kommt die Nachricht, dass Diosmetin, ein neuartiger und transient wirkender TRPV1-Antagonist, ebenfalls in topischer Anwendung die UVB-vermittelte Sonnenbrandsymptomatik zu lindern vermag – zumindest bei Mäusen (9). Eine thailändische Gruppe sieht in dieser Arznei einen hoffnungsvollen Vasodilatator zur Therapie der Hypertonie (10). Chinesische Onkologen schreiben Diosmetin anti-Tumoreffekte beim Ovarialkarzinom zu (11). Und als klänge dies nicht schon verdächtig nach Wunderdroge, soll der TRPV1-Antagonist einem zum Diabetes neigenden Stoffwechsel und dem entgleisten Darmmikrobiom nach einer Colitis wieder aufhelfen können (12, 13). All diese Arbeiten sind druckfrisch und wurden fast parallel zur Nobelpreisverkündigung publiziert.

Lohn „peinlichster Genauigkeit“

PIEZO1: Das Besondere am Mechanorezeptor PIEZO1 (und an auch an PIEZO2) ist die propellerartige Konfiguration. Bei einer Berührung ermöglicht die Streckung der „Rotorblätter“ die Öffnung des Kanals. Foto: Science Photo Library/Laguna Design
PIEZO1: Das Besondere am Mechanorezeptor PIEZO1 (und an auch an PIEZO2) ist die propellerartige Konfiguration. Bei einer Berührung ermöglicht die Streckung der „Rotorblätter“ die Öffnung des Kanals. Foto: Science Photo Library/Laguna Design

Nachdem sich ihre Wege bei der Erforschung der Kälterezeption gekreuzt hatten, wandte sich Ardem Patapoutian der Berührungsempfindung zu, was nicht minder erfolgreich enden sollte (2). Seine Untersuchungen von „peinlichster Genauigkeit“ – so das Nobelpreiskomitee – führten zur Identifizierung dessen, was die Mechanosensation in Vertebraten ausmacht. Zunächst identifizierte er mit seinem Team eine Zelllinie, der nach einem Picks mit einer Mikropipette ein messbares elektrisches Signal zu entlocken war (1). Die Annahme, hier müsse es sich um einen Ionenkanal handeln, führte zu 72 Genen, die für infrage kommende Kandidaten codierten. Eines nach dem anderen wurde stillgelegt – allerdings wurden die Forscher nach mühseliger Suche erst beim 72. fündig. Dessen Ausschaltung machte die Zelle unempfindlich gegen Berührung.

Der Kanal erhielt den Namen PIEZO1; bald danach konnte ein zweiter, bedeutender Sensor PIEZO2 aufgrund der Ähnlichkeit mit PIEZO1 charakterisiert werden (14). Das alles liegt erst gut ein Jahrzehnt zurück. Wie sehr diese Entdeckung die Forschung beflügelt hat, bezeugt die Tatsache, dass die Stichwortsuche nach PIEZO in der PubMed-Bibliothek allein schon für Publikationen aus 2021 viele Seiten füllt, etliche Reviews inklusive (15, 16, 17).

Es geht bei der Piezo-vermittelten Mechanorezeption nicht um heftige Schubser oder Schläge mit einem schweren Gegenstand, sondern um Berührungen wie streicheln oder umarmen. Und auch hier spielt am Ende der Schmerz mit hinein. Denn die PIEZO-Kanäle, besonders PIEZO2, scheinen essenziell dafür zu sein, dass Patienten eine sogenannte Allodynie entwickeln. Anders als bei Schmerzüberempfindlichkeit – der Hyperalgesie – beschreibt Allodynie das ungewöhnliche Phänomen, dass selbst zarte Berührungen, die normalerweise als angenehm empfunden werden, plötzlich ungemein weh tun (18).

Gequält vom Sockenanziehen

Allodynie tritt zum Beispiel auf, nachdem Verletzungen oder Entzündungen abgeklungen sind. Patienten, die eine Gürtelrose durchgemacht haben, kennen diese oft kaum erträglichen Zustände ebenso wie jene, die nach Chemotherapie an einer Polyneuropathie leiden und die schon das Anziehen der Socken quält. Die wachsende Zahl der Diabetespatienten, die im Laufe ihrer Erkrankung ebenfalls Polyneuropathien mit einschlägigen Beschwerden entwickeln, vergrößern die Zahl der davon Betroffenen stetig.

Patapoutian hat selbst schon die Hoffnung geäußert, dass seine Entdeckungen zur Behandlung neuropathischer Schmerzen beitragen könnten (2). Der Ansatz besteht darin, die PIEZO2-Aktivität zu blockieren oder auszuschalten. Denn es ließ sich zeigen, dass Personen mit Loss-of-Function-Mutationen für das PIEZO2-Gen nach einer entzündlichen Reaktion keinerlei Sensitivierung und Schmerzreaktionen auf Berührung erkennen ließen (19). Auch die Arbeitsgruppe von Siemens in Heidelberg hat beobachtet, dass Zusammenhänge bestehen zwischen der Schmerzrezeption einerseits und der Expression von PIEZO2 (20, 21).

Wie zur Bestätigung fand sich für die Blockade des PIEZO2-Ionenkanals zur Behandlung der taktilen Allodynie bereits ein Kandidat: die Margarinsäure, eine gesättigte Fettsäure mit 17 Kohlenstoffatomen (C17:0). Sie kann offenbar die PIEZO2-Funktion sowohl unter Normalbedingungen als auch bei inflammatorischen Zuständen verringern (22).

Eine ganz andere Form der Empfindung ist die Propriozeption, die vor allem in Muskelspinden und in den Golgi-Organen unserer Sehnen lokalisierte Fähigkeit, die Position des Körpers und der Gliedmaßen im Raum sicher zu erfühlen, auch wenn wir die Augen geschlossen haben. Menschen, denen die PIEZO2-vermittelte Propriozeption aufgrund von unterschiedlichen Gendefekten fehlt, entwickeln beispielsweise Erkrankungen wie Arthrogryposis (angeborene Gelenksteife) sowie Kontrakturen oder Muskuläre Atrophien, wie Humangenetiker der Universität Köln anhand von 10 Patienten mit autosomal-rezessiven PIEZO2-Veränderungen nachweisen konnten (23).

Anders als die Propriozeption, die die Mechanorezeption aus dem muskuloskelettalen System und der Haut integriert, betrifft die Interozeption die Mechanorezeption der inneren Organe. Hier spielen die PIEZO1- und -2-Kanäle für die Wahrnehmung von Gefäßdruck und Scherkräften ebenso eine Rolle wie für den Füllungsdruck in Organen. Daher gelten sie als Vermittler des Barorezeptorreflexes und spielen offenbar eine Rolle bei der pulmonalen Hypertonie (24, 25).

Wenn die Blase sich nicht rührt

Anschaulich wird ihr Ausfall an der Harnblase. Dies hat die Arbeitsgruppe von Patapoutian anhand von 12 Patienten im Alter von 5 bis 43 Jahren beschrieben, die Loss-of-Function-Mutationen im PIEZO2-Mechanosensor aufweisen und daher die Dehnung in einem hochdynamischen Organ wie der Harnblase nicht wahrnehmen können. Sie spürten mitunter den ganzen Tag keinerlei Harndrang, unabhängig von Hydrierungszustand, Gesunde müssen hingegen rund 5- bis 6-mal am Tag Wasser lassen. Einige Betroffene fühlten eine Schwere im Becken, wenn die Blase voll war, oder auch plötzlichen Harndrang, andere litten unter nächtlicher Enuresis (26).

Die Patienten hielten oft ein Schema ein, um kontinent zu bleiben und drückten zur Hilfe mit der Hand gegen das Becken. Das zeuge von einer Schlüsselrolle der PIEZO2 vermittelten Dehnungsperzeption für die Miktion, schreiben die Autoren. Bleibt zu erwähnen, dass auch hier bereits darüber spekuliert wird, wie sich das Wissen um diese Zusammenhänge für einschlägige Therapien nutzen lässt.

Dr. med. Martina Lenzen Schulte

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4121
oder über QR-Code.

Der Nobelpreis berührt sogar das Coronavirus

Nach Bekanntgabe der Nobelpreise für Physiologie oder Medizin herrschte betretenes Schweigen unter den Pressevertretern. Die Enttäuschung war förmlich greifbar. Eine schwedische Journalistin stellte irgendwann im Nachgang einem Mitglied des Komitees die Frage, was denn diese Entdeckungen mit der Coronapandemie zu tun hätten? Der zunächst verblüfft wirkende ältere Herr fasste sich schließlich und meinte: Nun, am ehesten sähe er noch einen Zusammenhang mit Umarmungen, die wir schließlich nur mittels der prämierten Mechanosensoren spüren könnten und nun so lange hätten vermissen müssen in der Pandemie. Ob das Nobelkomitee in weiser Voraussicht just deshalb ein sich umarmendes Paar neben den PIEZO-Kanälen abgebildet hat, mag sein Geheimnis bleiben.

Der Herr vom Komitee war gleichwohl nicht ganz up to date, sonst hätte er der fragenden Journalistin eine treffendere Antwort geben können: Genetische Varianten von PIEZO1 gehen mit höheren Risiken einer COVID-19-Erkrankung einher (27). Diese Erkenntnisse gewannen Forscher aus Leeds aus den Informationen einer großen UK-Datenbank zu 13 502 Personen. Unabhängig von anderen Risikofaktoren wie Alter, Geschlecht, Hypertonie, Infarkten oder Diabetes signalisierten 3 falsche PIEZO1-SNPs (single nucleotide polymorphisms) stets einen tödlichen COVID-Verlauf. Der Nobelpreis hat also in gewissem Sinn irgendwie doch noch mit COVID-19 zu tun.

Die Preisträger

Ardem Patapoutian, Foto: picture alliance/dpa/AP Derrick Tuskan
Ardem Patapoutian, Foto: picture alliance/dpa/AP Derrick Tuskan
David Julius, Foto: UCSF Steve Babuljak
David Julius, Foto: UCSF Steve Babuljak

David Julius wurde 1955 in New York, USA, geboren und nennt seinen Physiklehrer aus der Schule, Irv Isaacson, als den Mann, der ihn für Wissenschaft begeisterte. 1984 machte Julius seinen PhD in Berkeley, arbeitete als Postdoc in New York und kam 1989 an die University of California.

Ardem Patapoutian ist 1967 in Beirut im Libanon, geboren und kam als Flüchtling in die USA. Er machte 1996 seinen PhD am California Institute of Technology in Pasadena. Nach seiner Zeit als Postdoc wechselte der Molekularbiologo im Jahr 2000 an das Scripps Research Institute in La Jolla in Kalifornien, inzwischen als Professor.

1.
Nobelsversömlingen: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2021; Pressemitteilung 4. Okt 2021 https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2021/press-release/.
2.
The BBVA Foundation recognizes David Julius and Ardem Patapoutian for identifying the sensors that enable us to feel pain, temperature and pressure. Mitteilung vom 27. Jan 2021: https://www.frontiersofknowledgeawards-fbbva.es/noticias/the-bbva-foundation-recognizes-david-julius-and-ardem-patapoutian-for-identifying-the-sensors-that-enable-us-to-feel-pain-temperature-and-pressure/.
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5.
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6.
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Park CW, Kim BJ, Lee YW, et al.: Asivatrep, a TRPV1 antagonist, for the topical treatment of atopic dermatitis: A phase III, randomized, vehicle-controlled study (CAPTAIN-AD). J Allergy Clin Immunol 2021 Oct 1:S0091–6749(21)01456–1 (last accessed on 6 th Oct 2021).
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