SUPPLEMENT: Perspektiven der Onkologie
Metastasiertes Her2+ Mammakarzinom: „Quantensprung“ durch Antikörperkonjugat
Die Daten der Studie DESTINY-Breast03 unterstreichen die Rolle von Trastuzumab- Deruxtecan als potenziell neuer Behandlungsstandard bei vorbehandelten Patientinnen.
Die Therapie mit dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) könnte für Patientinnen mit progredientem, metastasiertem Her2-positiven (Her2+) Mammakarzinom einen Quantensprung bedeuten: das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) ist unter einer T-DXd-Monotherapie bei einer Nachbeobachtung bis zu 28 Monaten noch nicht erreicht (median: 16,2 Monate). In der Vergleichsgruppe, die Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) erhielt, lag das mediane PFS bei 6,8 Monaten (mediane Nachbeobachtung: 15,3 Monate). Die Rate des PFS für 12 Monate betrug 75,8 % unter T-DXd und 34,1 % bei einer Behandlung mit T-DM1. Die Hazard Ratio von 0,28 für einen Progress und einem p-Wert von 7,8 x 10–22 (T-DXd- vs. T-DM1) sei in dieser Indikation ungewöhnlich, so der Expertenkommentar. Kurz zuvor hatte Javier Cortés, Professor am Internationalen Brustkrebszentrum in Barcelona, die Interimsanalyse der prospektiv randomisierten offenen DESTINY-Breast03-Studie in einer Presidential Session vorgestellt (1).
„Praxisverändernde Daten“
Für die Erstlinientherapie des inoperablen oder metastasierten Her2+ Mammakarzinoms wird international und auch in Deutschland eine duale Her2-Blockade mit Trastuzumab plus Pertuzumab in Kombination mit einem Taxan empfohlen, in der Zweitlinie Trastuzumab-Emtansin als Einzelsubstanz. Für T-DXd hatte schon die einarmige Phase-2-Studie DESTINY-Breast01 eine hohe Effektivität ergeben: bei nicht resezierbarem oder metastasiertem Her2-positiven Brustkrebs nach mindestens 2 gegen Her2 gerichtete Therapien (2). Deshalb wurden T-DXd und T-DM1 in der Nachfolgestudie DESTINY-Breast03 Kopf an Kopf verglichen.
In die DESTINY-Breast03-Studie sind 524 Patientinnen mit inoperablem oder metastasiertem Mammakarzinom (Her2+) aufgenommen worden, die mit Trastuzumab und taxanhaltiger Chemotherapie für dieses Stadium vorbehandelt waren. Die Erkrankung war während der adjuvanten Behandlung progrediert oder in einem Zeitraum von < 6 Monaten nach Therapieende. Nach Randomisierung erhielt eine Gruppe alle 3 Wochen 5,4 mg/kg T-DXd (n = 261) und die zweite T-DM1 (3,6 mg/kg alle 3 Wochen; n = 263). Die Studie wurde vorzeitig entblindet.
Der primäre Endpunkt, das PFS, wurde nicht nur für die Gesamtgruppe, sondern auch für alle Subgruppen mit hoher Signifikanz erreicht. So lagen die Hazard Ratios für einen Progress auch bei viszeralen Metastasen, bei Hirnmetastasen oder bei mindestens 2 vorangegangenen Therapielinien inklusive Pertuzumab zwischen 0,28 und 0,37.
Die Gesamtansprechraten betrugen 79,7 % im T-DXd-Arm und 34,2 % unter T-DM1; die Raten des kompletten Ansprechens 16,1 % vs. 8,7 %, des partiellen Ansprechens 63,6 % vs. 25,5 % und der Progression 1,1 % vs. 17,5 % (jeweils T-DXd vs. T-DM1). Im T-DXd-Arm starben 33 Frauen und im T-DM1-Arm 53, die nominellen Unterschiede im Gesamtüberleben waren aber bislang nicht signifikant.
Über eine therapiebedingte interstitielle Lungenerkrankung (ILD) wurde bei 10,5 % der Teilnehmerinnen des T-DXd-Arms berichtet, die meisten waren leicht und es gab keine Grad-4/5-Erkrankungen. „Eine potenzielle ILD sollte möglichst früh diagnostiziert werden“, sagte Modi. Seit Überarbeitung der Leitlinien zum Toxizitätsmanagement 2019 gebe es jedoch deutlich weniger ILD in diesem Setting.
Nach Meinung von Modi sollte nun T-DXd als Monotherapie in der Zweitlinie den bisherigen Standard T-DM1-Mono ablösen. „Wir sollten das wirksamere Medikament zuerst geben“, sagte Modi. T-DM1 würde dadurch in die Drittlinie rücken, die optimalen Therapiesequenzen müssten aber noch untersucht werden. Trastuzumab-Deruxtecan ist auf Basis der DESTINY-Breast01-Studiendaten als Monotherapie in Europa zugelassen worden.
DOI: 10.3238/PersESMO.2021.10.22.02
Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze
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