ArchivDeutsches Ärzteblatt47/2021Monoklonale Antikörper gegen COVID-19: Potenzial bisher nicht ausgeschöpft

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Monoklonale Antikörper gegen COVID-19: Potenzial bisher nicht ausgeschöpft

Richter-Kuhlmann, Eva

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Angesichts steigender Infektionszahlen und einer immer stärkeren Belastung des Gesundheitswesens weisen Fachleute auf die in Deutschland bislang kaum genutzten Möglichkeiten des Einsatzes monoklonaler Antikörper in der Frühphase der COVID-19-Erkrankung hin. Zwei Präparate erhielten jetzt auch die offizielle Zulassung in Europa.

Foto: ustas/stock.adobe.com
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Ein Wundermittel sind sie nicht und sicher auch nicht der kurzfristige „Gamechanger“ in der vierten Welle der Pandemie: Monoklonale Antikörper gegen SARS-CoV-2 sind jedoch ein wichtiger Baustein in der Therapie von COVID-19, insbesondere zur Vermeidung von schweren Verläufen. Darin sind sich viele Experten, beispielsweise der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin (DIVI), der Deutschen Gesellschaft für Infektiologie (DGI), der Fachgruppe COVRIIN und des Ständigen Arbeitskreises der Kompetenz- und Behandlungszentren für Krankheiten durch hochpathogene Erreger (STAKOB) am Robert Koch-Institut (RKI), des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI), der Infekt-Liga und der Leopoldina, einig. Sie rufen zu einem vermehrten Einsatz der Antikörpertherapie auf und appellieren dabei insbesondere an niedergelassene Ärztinnen und Ärzte.

Grünes Licht gab es nun auch von der Europäischen ArzneimittelAgentur (EMA). Sie erteilte in den letzten Tagen zwei neuen Medikamenten gegen COVID-19, die auf antiviralen monoklonalen Antikörpern beruhen, die offizielle Zulassung. Der STAKOB hatte bereits vor einiger Zeit den Off-Label-Einsatz von monoklonalen Antikörpern im Frühstadium von COVID-19 empfohlen. Er plädierte im Juli in einer gemeinsamen Stellungnahme mit den Fachgesellschaften dafür, eine Therapie mit monoklonalen Antikörpern bei Patientinnen und Patienten in der frühen Phase der SARS-CoV-2-Infektion vor der Serokonversion (< 3 Tage nach positivem PCR-Test, < 7 Tage nach Symptombeginn) mit milder Symptomatik, aber erhöhtem Risiko für einen schweren Verlauf als individuellen Heilversuch zu prüfen. Die Behandlung könne stationär, teilstationär oder auch ambulant erfolgen, hieß es.

An Vorräten mangelt es nicht

Beschafft hatte das Bundesgesundheitsministerium bereits Anfang dieses Jahres 200 000 Dosen der damals in der Europäischen Union noch nicht zugelassenen Antikörpermedikamente Bamlanivimab (Eli Lilly) und Casirivimab/Imdevimab (Regeneron/Roche) sowie später noch Etesevimab, um mit Kombinationstherapien (Bamlanivimab/Etesevimab) auch gegen Resistenzen gewappnet zu sein.

Tatsächlich verabreicht wurden und werden die monoklonalen Antikörper jedoch bislang nur selten – sehr zum Bedauern von vielen Fachleuten. Woran liegt das? Schon vor Monaten waren die Voraussetzungen dafür geschaffen worden, dass auch niedergelassene Ärztinnen und Ärzte die Infusionstherapie durchführen beziehungsweise verordnen können, da ihr Einsatz gerade für die Behandlung von ambulanten Patientinnen und Patienten in einer frühen Phase der COVID-19-Infektion sinnvoll ist.

Rückwirkend zum 1. Januar trat die „Monoklonale-Antikörper-Verordnung“ (MAKV) in Kraft. Sie regelt die Bereitstellung, den Anspruch und die Vergütung der Anwendung der Arzneimittel mit monoklonalen Antikörpern, die bislang in Europa noch nicht rechtlich zugelassen waren, abrechenbar über die Gebührenordnungsposition 88400 „Leistungen im Zusammenhang mit der Anwendung von monoklonalen Antikörpern“.

Trotzdem käme die Therapie mit monoklonalen Antikörpern viel zu selten zum Einsatz, beklagt die Infekt-Liga. Bisher seien nur in wenigen Klinikambulanzen monoklonale Antikörper verabreicht worden, im niedergelassenen Bereich so gut wie nie, während beispielsweise in den USA bereits mehr als zwei Millionen Patientinnen und Patienten im ambulanten Setting mit monoklonalen Antikörpern behandelt worden wären.

Blockade der Virusrelikation

„Monoklonale Antikörper (IGG1-Antikörper) mit unterschiedlichen Angriffspunkten an den Rezeptorbindungsdomänen von SARS-CoV-2-Viren blockieren nachweislich die Virusreplikation und sind besonders wirksam, wenn sie bei positiv getesteten Risikopatienten früh gegeben werden, idealerweise innerhalb von sieben Tagen nach Diagnosestellung“, erklärt der Infektiologe Dr. med. Klaus-Friedrich Bodmann im Gespräch mit dem Deutschen Ärzteblatt.

Der erste Vorsitzende der Infekt-Liga, die jetzt zu diesem Thema eine Konsensus-Empfehlung vorlegt, verweist auf die hohe klinische Wirksamkeit verschiedener Antikörperpräparationen. Diese liege zwischen 70 und 90 Prozent bezüglich der Reduktion der Hospitalisierungsrate, erläutert Bodmann.

Angekommen scheint dies in der Versorgung jedoch nicht zu sein: „Die niedergelassenen Ärztinnen und Ärzte sind in nicht ausreichender Form über die Therapieoptionen mit monoklonalen Antikörpern informiert“, meint Bodmann. Möglicherweise hätten in den vergangenen Wochen und Monaten auch die bürokratischen Hürden und rechtlichen Risiken bei den bislang in Europa nicht zugelassenen Substanzen von einer Anwendung abgeschreckt.

Bleibt das Potenzial eines wichtigen Bausteins in der COVID-19-Therapie also hierzulande unausgeschöpft? „Aus meiner Sicht ist der extrem große Nutzen der Therapie mit monoklonalen Antikörpern nur einer sehr kleinen Gruppe von Kolleginnen und Kollegen bekannt“, bedauert Prof. Dr. med. Dominic Wichmann, Infektiologe am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf. Er ist neben Dr. med. (I) Klaus Reinhardt, Präsident der Bundesärztekammer, Prof. Dr. med. Gerhard Behre vom Klinikum Dessau, Dr. Nils Keiner, Chefapotheker am Universitätsklinikum Frankfurt am Main und dem niedergelassenen Internisten Bernd Helmecke einer der Unterzeichner der Konsensus-Empfehlung der Infekt-Liga. Die relative Unbekanntheit der Möglichkeit einer Therapie mit monoklonalen Antikörpern im Frühstadium einer Coronaerkrankung liege möglicherweise auch daran, dass sich die öffentliche Diskussion ausschließlich um Steigerung der Impfquote und Sicherstellung von Intensivkapazität drehe, vermutet Wichmann. „Dabei hat gerade in den letzten Wochen die Evidenz zum sehr günstigen Nutzen-Risiko-Profil der monoklonalen Antikörper und den deutlich erweiterten Indikationsbereichen enorm zugenommen“, sagt er dem Deutschen Ärzteblatt.

Der Infekt-Liga ist insbesondere wichtig, dass niedergelassene Ärztinnen und Ärzte eine Lotsenfunktion für die Versorgung ihrer Patientinnen und Patienten in Klinikambulanzen wahrnehmen. In der Kommunikation der Anwendungsmöglichkeiten von monoklonalen Antikörpern komme aber auch den medizinischen Fachgesellschaften, Institutionen und Körperschaften eine besondere Rolle zu, heißt es in der Konsensus-Empfehlung der Infekt-Liga.

Frühzeitige Gabe essenziell

Ein zentraler Aspekt der Antikörpertherapie ist der Zeitpunkt ihres Einsatzes. Denn nur bei frühzeitiger Gabe der monoklonalen Antikörper können insbesondere bei COVID-19-Patientinnen und -Patienten, bei denen stationäre Behandlungen zu erwarten sind, schwere Krankheitsverläufe vermieden werden. Der Einsatz der Antikörpermedikamente bei Krankenhauseinweisung der Patienten kommt oftmals zeitlich zu spät. Der Beginn der Infusionstherapie (Einmalinfusion in die Vene) sollte – um erfolgreich zu sein – möglichst innerhalb von fünf Tagen nach positivem PCR-Test beziehungsweise sieben Tagen nach Symptombeginn erfolgen (Kasten zur Wirkungsweise)

Im ambulanten Bereich, wo Infizierte zwar in dem für die Antikörpertherapie Erfolg versprechenden frühen Stadium von COVID-19 gesehen werden, sind hingegen oftmals weder die räumlichen noch die infrastrukturellen Voraussetzungen für die Therapie gegeben. Für die Gabe der monoklonalen Antikörper muss rund eine Stunde in einem abgetrennten (infektiösen) Bereich eingeplant werden – hinzu kommt etwa eine Stunde Nachbetreuung.

„COVID-19-Patientinnen und -Patienten erhalten die monoklonalen Antikörper in Form einer intravenösen Infusion“, erläutert Prof. Dr. med. Martin Scherer, Präsident der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM), dem Deutschen Ärzteblatt. „Die Therapie sollte unter Bedingungen erfolgen, die eine schnelle Behandlung einer Infusionsreaktion oder einer allergischen Reaktion ermöglichen. Ihr Einsatz ist für eine reguläre vollversorgende Hausarztpraxis nicht praktikabel und sollte daher spezialisierten Einrichtungen vorbehalten bleiben.“

Vom Setting her wäre nach Ansicht von Scherer eine Tagesklinik oder eine Spezialambulanz mit ein paar Betten der geeignetere Ort. „Kinder ab zwölf Jahren und 40 kg Körpergewicht sowie Erwachsene mit milder bis moderater COVID-19-Erkrankung können von den Hausärztinnen und Hausärzten zur Therapie überwiesen werden, sofern sie Risikofaktoren für einen schweren COVID-19-Verlauf aufweisen“, sagt Scherer. Die Antikörperkombinationen Bamlanivimab und Etesevimab beziehungsweise Casirivimab und Imdevimab könnten jedoch auch im ambulanten Bereich nach individueller Abwägung von Nutzen, Risiko und Aufwand in Erwägung gezogen werden bei Patientinnen und Patienten mit Risikofaktoren für einen schweren COVID-19-Verlauf in der Frühphase der Erkrankung (Kasten zu Therapievoraussetzungen).

Mehr Informationen zum Einsatz

Möglichkeiten des Einsatzes bestehen also. Doch wie lassen sich die Bekanntheit der frühzeitigen Infusionstherapie steigern und das Potenzial der monoklonalen Antikörper besser ausschöpfen? Nach Ansicht von Wichmann könnten die Labore Ärztinnen und Ärzte sowie ihre betroffenen Patientinnen und Patienten bei einem positiven PCR-Befund gleich auf eine mögliche Therapie mit monoklonalen Antikörpern hinweisen. „Gern beteiligen sich die fachärztlichen Labore als Multiplikatoren an einer Informationskampagne zum Einsatz und der Wirksamkeit von monoklonalen Antikörpern bei SARS-CoV-2“, sagt Dr. med. Michael Müller, 1. Vorsitzender der Akkreditierten Labore in der Medizin (ALM), dem Deutschen Ärzteblatt.

Aus Sicht der Labore seien die Informationen über die Anwendungsindikationen von monoklonalen Antikörpern zwar zunehmend, jedoch noch nicht ausreichend bekannt, so Müller. „Die fachärztlichen Labore erreichen hierzu aktuell nur wenige Fragen.“ Die Erfahrungen aus einzelnen Bereichen zeigten jedoch, dass die aktive Vernetzung der Behandlungszentren und Praxen, die die Antikörpertherapie anwenden, mit den Praxen, die die primäre Diagnose einer SARS-CoV-2-Infektion stellen, verbessert werden sollte. „Zudem wäre es sehr vorteilhaft, wenn den diagnosestellenden Ärztinnen und Ärzten verstärkt Kurzinformationen für die Indikationsstellung zur Antikörpertherapie einschließlich einer Patienteninformation zur Verfügung gestellt werden.“

Anschub durch EMA-Zulassung

Zu einem vermehrten Einsatz der Infusionstherapie im Frühstadium einer COVID-19-Erkrankung wird vermutlich die aktuelle Zulassung der zwei neuen Medikamente, die auf antiviralen monoklonalen Antikörpern beruhen, durch die EMA beitragen. Konkret handelt es sich dabei um Ronapreve des Schweizer Pharmaunternehmens Roche, das von Regeneron Pharmaceuticals (USA) mitproduziert wird. Es enthält Casirivimab und Imdevimab, zwei gegen unterschiedliche Stellen des Spike-Proteins des Coronavirus gerichtete monoklonale Antikörper. Zudem empfiehlt die EMA ab sofort für an COVID-19 erkrankte Erwachsene, die noch keinen Sauerstoff benötigen, Regkirona des Herstellers Celltrion aus Südkorea, das den ebenfalls gegen das Spike-Protein gerichteten monoklonalen Antikörper Regdanvimab enthält.

Studien konnten zeigen, dass die monoklonalen Antikörper – einmalig infundiert – die Replikation des Virus drastisch hemmen, schwere Verläufe signifikant verhindern und Hospitalisierungen und Intensivbehandlungen vermeiden können. Auch in der Postexpositionsprophylaxe zeigten sie Wirkung – beispielsweise bei Coronaausbrüchen in Gemeinschaftsunterkünften, Pflegeheimen oder Kliniken (siehe folgender Artikel).

Dennoch bestehe weiterhin dringender Handlungsbedarf bei der Entwicklung von Medikamenten gegen SARS-CoV-2, die im ambulanten Bereich leicht zugänglich und anwendbar sind, idealerweise in oraler Form, betonte die Nationalen Akademie der Wissenschaften Leopoldina in ihrer aktuellen Ad-hoc-Stellungnahme. Einige könnten bald die Zulassung erhalten.

Dr. med. Eva Richter-Kuhlmann

Wie monoklonale Antikörper wirken

Monoklonale Antikörper gegen SARS-CoV-2 sind Immunglobuline, die spezifisch gegen das Oberflächen-Spike-Protein von SARS-CoV-2 gerichtet sind. Im Gegensatz zu Hyper-Immunglobulinen, Rekonvaleszentenplasma und Sera bestehen monoklonale Antikörper aus identischen Immunglobulin-Molekülen mit einer einzigen Aminosäuresequenz und einer einzigen Erkennungsdomäne für die spezifische Struktur des Antigens. Sie binden an das Spike-Protein auf der Oberfläche des Coronavirus und blockieren so die Bindung der SARS-CoV-2-Viren an die Rezeptoren auf der Oberfläche der Zellen der Infizierten. Damit wird ein Eindringen der Viren in die Zellen und die Replikation der Viren dort verhindert.

SARS-CoV-2 neutralisierende monoklonale Antikörper helfen – wenn sie im frühen Stadium der Infektion gegeben werden – auf diese Weise, die Virusmenge in der Patientin beziehungsweise im Patienten zu begrenzen und beeinflussen den Krankheitsverlauf positiv. Studien zufolge wurden Patientinnen und Patienten nach einer Behandlung mit monoklonalen Antikörpern weniger häufig ins Krankenhaus eingeliefert oder haben eine Notaufnahme aufgesucht.


Foto: refresh(PIX)/stock.adobe.com
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Voraussetzungen für die Infusionstherapie

COVID-19-Patientinnen und -Patienten können von einer Therapie mit monoklonalen Antikörpern profitieren, wenn sie:

  • die Diagnose einer leichten bis moderaten COVID-19-Erkrankung erhalten haben,
  • sich in der frühen Phase der Erkrankung, vorzugsweise innerhalb eines Zeitraums von sieben Tagen nach Symptombeginn, befinden,
  • mindestens zwölf Jahre alt sind und ein Gewicht von mindestens 40 kg haben,
  • ein Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf aufweisen.

Risikofaktoren für einen schweren Verlauf einer COVID-19-Erkrankung sind insbesondere:

  • Alter über 60 Jahre,
  • Übergewicht,
  • kardiovaskuläre Erkrankungen einschließlich Hypertonie,
  • chronische Lungenerkrankungen einschließlich Asthma,
  • Diabetes Typ 1 und 2,
  • chronische Nierenerkrankungen,
  • chronische Lebererkrankungen oder
  • Immunsuppression.

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