ArchivDeutsches ÄrzteblattOnlineFirst/2021Empfehlungen zur stationären Therapie von Patienten mit COVID-19
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Hintergrund: Die Sterblichkeit von Patienten mit COVID-19, die aufgrund der Erkrankung stationär aufgenommen werden müssen, ist anhaltend hoch. Die Implementierung evidenzbasierter Therapien kann die Qualität der Versorgung verbessern.

Methode: Es erfolgten eine systematische Literaturrecherche in den Datenbanken Medline via PubMed sowie im Cochrane COVID-19-Studienregister und eine strukturierte Konsensfindung mit Verabschiedung graduierter Empfehlungen.

Ergebnisse: Bei nichtintensivpflichtigen Patienten und erhöhtem thromboembolischem Risiko (zum Beispiel D-Dimere ≥ 2 mg/L) kann eine therapeutische Antikoagulation erwogen werden. Bei Intensivpatienten hat eine therapeutische Antikoagulation keinen positiven Effekt. Bei hypoxämischer respiratorischer Insuffizienz werden eine Bauchlagerung und ein frühzeitiger Therapieversuch mit „continuous positive airway pressure“(CPAP)/nichtinvasiver Beatmung oder High-Flow-Sauerstofftherapie empfohlen. Bei IgG-seronegativen Patienten und maximal Low-Flow-Sauerstoff sollte eine Therapie mit SARS-CoV-2-spezifischen monoklonalen Antikörpern (derzeit Casirivimab und Imdevimab) erfolgen. Januskinase(JAK)-Inhibitoren sollten zusätzlich bei Patienten mit maximal Low-Flow-Sauerstoffbedarf eingesetzt werden. Bei allen Patienten mit Sauerstoffbedarf (Low-Flow, High-Flow, nichtinvasive Beatmung/CPAP, invasive Beatmung) soll eine Therapie mit systemischen Kortikosteroiden erfolgen. Tocilizumab sollte bei Patienten mit hohem Sauerstoffbedarf und progredient schwerer Erkrankung zur COVID-19-Behandlung, aber nicht in Kombination mit JAK-Inhibitoren verabreicht werden.

Schlussfolgerung: Nichtinvasive Beatmung, High-Flow-Sauerstofftherapie, Bauchlagerung und invasive Beatmung sind wichtige Elemente in der Behandlung von hypoxämischen Patienten mit COVID-19. Eine Sterblichkeitsreduktion ist für die Gabe von monoklonalen Antikörpern, JAK-Inhibitoren, Kortikosteroiden, Tocilizumab und einer therapeutischen Antikoagulation für spezifische Patientengruppen nachgewiesen.

LNSLNS

Die im März 2020 erstmals verfasste Leitlinie zur intensivmedizinischen Therapie von Patienten mit COVID-19 (1) wurde nachfolgend als „living guideline“ mehrfach aktualisiert und um den gesamtstationären Bereich erweitert (2, 3). Im Folgenden wird insbesondere auf die therapeutischen Empfehlungen und Neuerungen eingegangen. Die Leitliniendokumente, unter anderem die Langfassung und der Evidenzbericht, sind unter https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/113-001LG.html zu finden (4).

Methode

Die vorliegende Leitlinie der Entwicklungsstufe S3 wurde nach den Kriterien der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) erstellt. Die Leitliniengruppe besteht aus 24 Mandatsträgern der 16 beteiligten Fachgesellschaften sowie einem Patientenvertreter (eKasten). Die Evidenz der Empfehlungen wurde im Rahmen des Projekts CEOsys aus Mitteln des Netzwerks Universitätsmedizin unter Nutzung des digitalen Leitlinienwerkzeugs MAGICapp aufgearbeitet. CEOsys wird durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert.

Zusammensetzung der Leitliniengruppe (Collaborators)
eKasten
Zusammensetzung der Leitliniengruppe (Collaborators)

Die Literaturrecherche erfolgte über das Cochrane-COVID-19-Studienregister, das die Datenbanken Medline, Embase, CENTRAL, ClinicalTrials.gov, WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP), den Suchdienst Medrxiv und den Blog RetractionWatch als Datenquellen nutzt. Gesucht wurde zuletzt am 01. 09. 2021, aktuelle Publikationen wurden aber bis zum 30. 10. 2021 berücksichtigt.

Für die systematisch bearbeiteten therapeutischen Fragestellungen, wurden nur randomisierte kontrollierte Studien (RCT) eingeschlossen. Die Studien wurden endpunktbezogen nach der GRADE-Methode (GRADE, „grading of recommendations assessment, development and evaluation“) bewertet.

Die Empfehlungen wurden entsprechend des AWMF-Regelwerks dreistufig graduiert:

  • starke Empfehlung = soll/soll nicht
  • Empfehlung = sollte/sollte nicht
  • Empfehlung offen = kann (erwogen werden)/kann (verzichtet werden).

Nichtmedikamentöse Therapie bei akuter hypoxämischer respiratorischer Insuffizienz

Primäres Ziel ist eine adäquate Oxygenierung; es sollte eine Sauerstoffsättigung im Blut (SpO2) ≥ 92 % erreicht werden. Therapeutisch steht bei einer Hypoxämie zunächst die Verabreichung von Sauerstoff im Vordergrund (Grafik 1). Bei progredienter Verschlechterung des Gasaustausches und vermehrtem Sauerstoffbedarf werden „continuous positive airway pressure“ (CPAP)/nichtinvasive Beatmung (NIV) oder High-Flow-Sauerstofftherapie (HFNC) eingesetzt. Dies geschieht unter kontinuierlicher Beobachtung und ständiger Intubationsbereitschaft.

Mögliche apparative Therapieeskalation bei akuter respiratorischer Insuffizienz infolge COVID-19
Grafik 1
Mögliche apparative Therapieeskalation bei akuter respiratorischer Insuffizienz infolge COVID-19

In einer randomisierten kontrollierten Studie zum Vergleich von HFNC und Helm-NIV war die Intubationsrate unter Helm-NIV signifikant niedriger (51 % versus 30 %), allerdings ohne signifikanten Unterschied bezüglich des 28-Tage-Intervalls mit respiratorischer Unterstützung (primärer Endpunkt; HFNC, NIV, invasive Beatmung) (5). Weitere RCTs zu Vorteilen oder Risiken einer invasiven Beatmung versus CPAP/NIV/HFNC bei Patienten mit COVID-19 fehlen bisher, daher werden die für eine Non-COVID-Situation gültigen Empfehlungen angewendet.

Wir schlagen vor, bei Patienten mit hypoxämischer respiratorischer Insuffizienz (PaO2/FiO2 = 100–300 mm Hg) unter kontinuierlicher Beobachtung und ständiger Intubationsbereitschaft einen Therapieversuch mit HFNC oder CPAP/NIV durchzuführen. Bei schwerer Hypoxämie (PaO2/FiO2 < 150 mm Hg) und Atemfrequenzen > 30/min ist eine Intubation und invasive Beatmung zu erwägen, bei einem PaO2/FiO2 von < 100 mm Hg sollten diese im Regelfall erfolgen.

In einer prospektiven Studie wurden hypoxämische Patienten mit COVID-19 (PaO2/FiO2 ≤ 300 mm Hg) mit HFNC behandelt (6). Die Probanden wurden randomisiert einer Interventionsgruppe mit Wach-Bauchlagerung und einer Kontrollgruppe zugeordnet. Der primäre Endpunkt (Intubation oder Tod innerhalb von 28 Tagen) trat bei 40 % der Patienten in der Bauchlagerungsgruppe und bei 46 % der Patienten in der Kontrollgruppe auf (relatives Risiko [RR]: 0,86; 95-%-Konfidenzintervall: [0,75; 0,98], p = 0,02). Die Zahl der Intubationen in der Bauchlagerungsgruppe war signifikant niedriger (33 % versus 40 %). Bei Patienten unter High-Flow-Sauerstofftherapie und CPAP/NIV sollte daher zusätzlich eine Bauchlagerung vorgenommen werden.

Invasive Beatmung und adjuvante Maßnahmen

Aufgrund fehlender RCTs zur Beatmungstherapie bei Patienten mit COVID-19 leiten sich die Empfehlungen dazu von den zuletzt publizierten Leitlinien zur invasiven Beatmung bei akuter respiratorischer Insuffizienz ab (7, 8). Diese beinhalten Empfehlungen zum Tidalvolumen (≤ 6 mL/kg ideales Körpergewicht) und endinspiratorischen Atemwegsdruck (PEI) ≤ 30 cm H2O). Für die orientierende Einstellung des positiven endexspiratorischen Drucks (PEEP) bei COVID-19 sollte am ehesten die „low“ FiO2/PEEP-Tabelle des „Acute Respiratory Distress Syndrome“(ARDS)-Netzwerks berücksichtigt werden.

Evidenzbasierte Negativempfehlungen zur medikamentösen Therapie bei COVID-19
Tabelle
Evidenzbasierte Negativempfehlungen zur medikamentösen Therapie bei COVID-19

Bei ARDS und einem PaO2/FiO< 150 mm Hg soll konsequent eine Bauchlagerung über 16 Stunden durchgeführt werden (8). Bei Patienten mit schwerem ARDS und therapierefraktärer Hypoxämie (PaO2/FiO2-Quotient < 80 beziehungsweise 60 mm Hg) ist der Einsatz der veno-venösen extrakorporalen Membran-Oxygenierung (ECMO) eine therapeutische Option, um den Gasaustausch zu stabilisieren.

Thromboembolieprophylaxe /Antikoagulation

Thromboembolische Ereignisse sind eine häufige Komplikation bei COVID-19. Alle stationär behandelten Patienten sollen daher zur Prophylaxe einer venösen Thromboembolie (VTE) niedermolekulares Heparin (NMH) (zum Beispiel Enoxaparin 4 000 IE, Dalteparin 5 000 IE oder Tinzaparin 4 500 IE) erhalten. Alternativ, zum Beispiel bei Heparinunverträglichkeit, kann Fondaparinux verabreicht werden.

Beobachtungsstudien suggerierten, dass standarddosiertes NMH zur VTE-Prophylaxe nicht ausreichend wirksam sein könnte. In einer Anfang 2021 publizierten systematischen Metaanalyse von vorwiegend retrospektiven Beobachtungsstudien war die VTE-Rate unter intermediär dosierter Prophylaxe jedoch nicht signifikant niedriger als unter standarddosierter Prophylaxe (9). Zwischenzeitlich wurden zwei prospektive randomisierte Studien veröffentlicht (10, 11), anhand derer 763 hospitalisierte Patienten in eine Metaanalyse einbezogen werden konnten. Ein klinischer Nutzen einer halbtherapeutischen Antikoagulation bei Patienten, die wegen COVID-19 hospitalisiert und überwiegend schwerer erkrankt waren, konnte nicht gezeigt werden, allerdings ein häufigeres Auftreten von schweren Blutungen. Daher spricht die Leitliniengruppe eine schwache Empfehlung gegen eine halbtherapeutische NMH-Prophylaxe bei hospitalisierten Patienten aus. Im begründeten Einzelfall, zum Beispiel bei ausgeprägter Adipositas oder stattgehabter VTE, ist die intensivierte NMH-Prophylaxe unter sorgfältiger Abwägung des Blutungsrisikos jedoch weiterhin eine vertretbare Option.

Antikoagulation in therapeutischer Dosierung bei nichtintensivpflichtigen Patienten

Der Frage einer prophylaktischen versus therapeutischen Antikoagulation mit NMH sind die ATTACC-, ACTIV-4a- und REMAP-CAP-Studiengruppen nachgegangen und haben die Daten von 2 219 hospitalisierten nichtintensivpflichtigen COVID-19 Patienten aus ihren randomisierten open label Studien ausgewertet (12). Eine Antikoagulation in therapeutischer Dosis war mit einer Steigerung des Krankenhausüberlebens ohne Organunterstützung um 4 % im Vergleich zur üblichen Thromboembolieprophylaxe assoziiert. Der Behandlungseffekt war bei Patienten mit höheren D-Dimer-Spiegeln größer. Daher kann im Einzelfall bei hospitalisierten, nichtintensivpflichtigen Patienten und erhöhtem Risiko (zum Beispiel D-Dimere ≥ 2 mg/L) bei niedrigem Blutungsrisiko eine therapeutische Antikoagulation, präferenziell mit NMH oder unfraktioniertem Heparin, erwogen werden.

Intensivpflichtige Patienten

Die Evidenzgrundlage bei Intensivpatienten umfasst zwei Studien mit parenteraler Antikoagulation mit 1 091 und 20 Patienten (13, 14). Für den Endpunkt, „Auftreten eines thrombotischen Ereignisses oder Sterblichkeit bis Tag 28“, zeigte der Effektschätzer ein relatives Risiko von 0,99 [0,86; 1,14], das heißt keinen wesentlichen klinisch relevanten Effekt. Eine Vollantikoagulation reduzierte aber thrombotische Ereignisse (RR 0,65 [0,49; 0,85]). Die Gefahr von schweren Blutungen war nominell, aber nicht statistisch signifikant erhöht (RR 1,63 [0,82; 3,25]). Bei fraglichen Effekten auf den klinischen Verlauf bei Intensivpatienten sollte ohne eine spezifische Indikation (zum Beispiel Lungenembolie) keine therapeutische Antikoagulation erfolgen.

Medikamentöse Therapie

Antiinfektive Therapie und allgemeine Therapieprinzipien

Bakterielle Co-Infektionen sind in der Initialphase der Erkrankung selten, eine Antibiotikagabe bei gesicherter Infektion mit SARS-CoV-2 wird daher generell nicht empfohlen. Bei Verdacht auf eine bakteriell bedingte Pneumonie oder eine Co-Infektion mit extrapulmonalem Fokus sollen frühzeitig eine leitliniengerechte Diagnostik initiiert und eine empirische Antibiotikatherapie eingeleitet werden (15).

Die nachfolgenden Empfehlungen zu antiviralen- und immunmodulatorischen Therapieansätzen sind zusammenfassend in Grafik 2 und der Tabelle dargestellt.

Übersicht der Empfehlungen der medikamentösen Therapie bei COVID-19, abhängig von der Krankheitsschwere
Grafik 2
Übersicht der Empfehlungen der medikamentösen Therapie bei COVID-19, abhängig von der Krankheitsschwere

Antivirale Therapieansätze

Monoklonale neutralisierende Antikörper

Casirivimab/Imdevimab

Als Evidenzgrundlage für die Empfehlung einer Gabe dieser monoklonalen neutralisierenden Antikörper dienen Daten von insgesamt 9 785 hospitalisierten Patienten (16). Für Patienten ohne nachweisbares SARS-CoV-2-Immunglobulin G (IgG-seronegativ), die mit der Kombination Casirivimab/Imdevimab behandelt wurden, reduzierte sich die 28-Tage-Sterblichkeit von 29,6  % auf 23,7 % (RR 0,8 [0,70 0,91]). Für die Gesamtgruppe, inklusive der IgG-positiven Patienten, ließen sich hingegen keine positiven Effekte auf die 28-Tage-Sterblichkeit (primärer Endpunkt) nachweisen.

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Casirivimab und Imdevimab war in Dosierungen von 600–4 000 mg gut (17, 18). Im Einzelfall können allergische Reaktionen auftreten. In Anbetracht der positiven Effekte auf die Sterblichkeit und den Krankheitsverlauf bei IgG-seronegativen Patienten spricht die Leitliniengruppe eine schwache Empfehlung für den Einsatz bei seronegativen Patienten ohne Sauerstoffbedarf oder mit Low-Flow-Sauerstofftherapie aus. Es gibt aktuell keinen Hinweis auf eine relevante Dosis-Wirkungs-Beziehung im Vergleich der in Studien verwendeten Dosierungen von jeweils 600 mg, 1 200 mg oder 4 000 mg. Die Verabreichung erfolgt einmalig intravenös in einer zugelassenen oder von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) empfohlenen Dosis.

Monoklonale Antikörper bei unbekanntem Serostatus

Für eine Bewertung von SARS-CoV-2-spezifischen monoklonalen Antikörpern (MAB) bei hospitalisierten Patienten mit unklarem Serostatus (anti-SARS-CoV-2-IgG im Serum) liegen aktuell keine ausreichenden Daten vor. Eine tagesaktuelle Bestimmung des Serostatus erweist sich in der klinischen Praxis bisher jedoch häufig als nicht praktikabel. Der Einsatz von MABs sollte grundsätzlich schnellstmöglich nach der Diagnosestellung erfolgen und nicht durch ein Abwarten der Diagnostik über 24 Stunden hinaus verzögert werden. Sofern keine tagesaktuelle Bestimmung des Serostatus möglich ist, kann daher bei hospitalisierten Patienten mit unvollständiger Immunisierung oder bei Vorliegen einer schweren Immunsuppression und früher durchlaufener SARS-CoV-2-Infektion innerhalb von 72 Stunden, maximal jedoch bis 7 Tage nach Symptombeginn, eine Therapie mit SARS-CoV-2-spezifischen MAB eingeleitet werden (Expertenkonsens). Die Verabreichung erfolgt einmalig intravenös in einer zugelassenen oder von der EMA empfohlenen Dosis.

Bamlanivimab-Monotherapie

Ein klinischer Nutzen von Bamlanivimab bei Patienten, die wegen COVID-19 hospitalisiert und moderat bis schwer erkrankt waren, konnte im Rahmen der ACTIV3-/TICO-Studie nicht gezeigt werden (19). Bamlanivimab besitzt keine In-vitro-Wirksamkeit gegenüber der aktuell dominanten Delta-Variante. Die Leitliniengruppe spricht daher eine starke Empfehlung gegen die Verwendung einer Bamlanivimab-Monotherapie aus bei Patienten, die wegen COVID-19 stationär behandelt werden.

Remdesivir

Basierend auf fünf RCTs mit 7 452 Patienten ergab sich beim Einsatz von Remdesivir im Vergleich zur Standardtherapie kein signifikanter Vorteil hinsichtlich der 28-Tage-Sterblichkeit oder weiterer klinischer Endpunkte in der Gesamtgruppe (20). Die Ergebnisse der Einzelstudien sind heterogen. In einer randomisierten Doppelblindstudie mit 1 062 Patienten (ACTT-1) verringerte eine 10-tägige Behandlung mit Remdesivir die Zeit bis zur Genesung von median 15 auf 10 Tage (21). In der größten RCT mit 2 750 Patienten (SOLIDARITY) zeigte sich hingegen kein signifikanter Vorteil hinsichtlich der Endpunkte Sterblichkeit, Initiierung einer Beatmung und Dauer der Hospitalisierung (22). In der zuletzt publizierten DisCoVeRy-Studie mit 857 Patienten mit Sauerstoffbedarf oder pneumonischen Infiltraten war eine Therapie mit Remdesivir dem Therapiestandard nicht überlegen (23). Die Verträglichkeit von Remdesivir war in allen Studien gut, wobei sich weniger schwere unerwünschte Ereignisse unter Remdesivir im Vergleich zu Placebo zeigten.

Aufgrund des fehlenden klinischen Nutzens spricht die Leitliniengruppe eine starke Empfehlung gegen den Einsatz von Remdesivir bei Patienten ohne Sauerstoffbedarf und bei Patienten mit invasiver Beatmungsunterstützung aus. Für Patienten mit Low-Flow-/High-Flow-Sauerstofftherapie oder nichtinvasiver Beatmung kann derzeit aufgrund unzureichender Datenqualität zum klinischen Nutzen weder eine Empfehlung für noch gegen einen Einsatz von Remdesivir abgegeben werden.

Rekonvaleszentenplasma

Die Metaanalyse von neun RCT mit insgesamt 12 762 Patienten zeigte keinen Vorteil einer Therapie mit Rekonvalenszentenplasma hinsichtlich der 28-Tage-Sterblichkeit und des klinischen Zustands bei einem Trend zu vermehrten schweren unerwünschten Ereignissen (24). Rekonvaleszentenplasma soll daher nicht bei hospitalisierten Patienten mit COVID-19 eingesetzt werden.

Azithromycin

Aufgrund des fehlenden Nutzens in einer Metaanalyse mit sechs RCTs mit insgesamt 8 790 Patienten und einem Trend zu mehr unerwünschten Ereignissen spricht die Leitliniengruppe eine starke Empfehlung gegen einen Einsatz von Azithromycin zur antiviralen Therapie bei COVID-19 aus (25).

Ivermectin

In der Metaanalyse von fünf RCTs mit 393 Patienten zeigten sich keine günstigen Effekte auf die 28-Tage-Sterblichkeit oder den klinischen Status (26). Aufgrund des unsicheren Nutzens bei potenziellen toxischen Effekten und Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sowie der Gefahr einer missbräuchlichen Verwendung von Ivermectin spricht die Leitliniengruppe eine starke Empfehlung gegen die Verwendung bei Patienten mit COVID-19 aus.

Immunmodulatorische Therapieansätze

Kortikosteroide

Eine Metaanalyse auf Grundlage von neun RCTs mit 7 930 Patienten wies eine verminderte Sterblichkeit bis zum Tag 28 bei Patienten auf, die mit systemischen Kortikosteroiden behandelt wurden. Sie ist in der Gesamtgruppe statistisch nichtsignifikant (Reduktion von 27,5 % auf 24,5 % (RR 0,89 [0,80; 1,00]) (27). Dagegen belegt die Subgruppenanalyse einen signifikanten positiven Effekt bei Patientengruppen, die eine Sauerstofftherapie oder jegliche andere respiratorische Unterstützung benötigen (RR 0,86 [0,76; 0,97]). Gleichzeitig ergaben sich für Patienten ohne Sauerstoffbedarf Hinweise auf eine höhere 28-Tage-Sterblichkeit (RR 1,27 [1,0; 1,6]) (4).

Die eindeutigste Evidenz liegt für Dexamethason mit 6 mg Tagesdosis vor. Die Sicherheit und Verträglichkeit der Kortikosteroide ist sehr gut. In Anbetracht der positiven Effekte auf die Sterblichkeit bei Patienten mit Sauerstoffbedarf oder invasiver Beatmung bei guter Verträglichkeit und Verfügbarkeit spricht die Leitliniengruppe eine starke Empfehlung für die Verwendung von Dexamethason (6 mg per os/intravenös täglich für 10 Tage) bei diesen Patientengruppen aus. Bei Patienten ohne Notwendigkeit einer Sauerstoffgabe soll keine Therapie mit systemischen Kortikosteroiden erfolgen.

Januskinase-Inhibitoren

Die Evidenzgrundlage für den Einsatz von Januskinase(JAK)-Inhibitoren umfasst vier RCTs mit insgesamt 2 888 hospitalisierten Patienten, die mit Baricitinib, Tofaticinib oder Ruxolitinib behandelt wurden. Es zeigte sich über alle geprüften Wirkstoffe ein günstiger Einfluss auf die 28-Tage-Sterblichkeit (Reduktion von 10,2 % auf 6,2 % [4,9; 8,1]) bei Patienten ohne oder mit Low-Flow-Sauerstofftherapie (4). Die Sicherheit und Verträglichkeit von JAK-Inhibitoren war in den Studien sehr gut. Es gab weniger unerwünschte und schwere unerwünschte Ereignisse gegenüber einem Placebo. Aufgrund des nachgewiesenen geringen Sterblichkeitsvorteils und des günstigen Nebenwirkungsprofils spricht die Leitliniengruppe eine schwache Empfehlung für den Einsatz von JAK-Inhibitoren bei hospitalisierten Patienten mit COVID-19 ohne Sauerstoffbedarf oder mit Low-Flow-Sauerstofftherapie aus (zum Beispiel Baricitinib: 1 × 4 mg/Tag oder Tofacitinib 2 × 10 mg/Tag für maximal 14 Tage oder bis zur Krankenhausentlassung). JAK-Inhibitoren sollen aufgrund fehlender Daten nicht als Kombinationstherapie mit Tocilizumab eingesetzt werden.

Tocilizumab

Auf Grundlage von neun RCTs mit insgesamt 6 482 Patienten zeigte sich ein günstiger Einfluss von Tocilizumab auf die 28-Tage-Sterblichkeit (Reduktion von 30,2 % auf 26,6 % [24,5; 29]) und den Progress zu einer invasiven Beatmung (28). Ein klinisch relevanter Nutzen lässt sich für sauerstoffpflichtige Patienten mit progredienter Erkrankung ableiten, nicht jedoch für Patienten mit bereits eingeleiteter invasiver Beatmung. Den größten Einfluss auf den positiven Effekt in der Evidenzanalyse hat die RECOVERY-Studie, die Patienten mit erhöhtem C-reaktiven Protein (CRP) > 75 mg/L als Surrogatmarker einer systemischen Inflammation einschloss (29). Die Verträglichkeit war in den Studien gut, es gibt bisher keine Hinweise auf vermehrte schwere unerwünschte Ereignisse.

Aufgrund des statistisch signifikanten, aber geringen absoluten Effekts wurde eine schwache Empfehlung für den Einsatz von Tocilizumab in Kombination mit Kortikosteroiden bei Patienten mit rasch progredienter sauerstoffpflichtiger Erkrankung ausgesprochen. Es sollten Hinweise für eine systemische Inflammation (zum Beispiel deutlich erhöhtes CRP) und ein erhöhter Sauerstoffbedarf vorliegen. Bei Patienten mit COVID-19, die bereits über einen Zeitraum von mehr als 24 Stunden intensiv beatmet werden, sollte Tocilizumab nicht eingesetzt werden. Bei schwerer bakterieller oder fungaler Infektion soll Tocilizumab grundsätzlich nicht verabreicht werden. Die Dosierung erfolgt in Abhängigkeit vom Körpergewicht (KG) (zum Beispiel 600 mg bei 65–90 kg KG) als intravenöse Einmalgabe. Eine gleichzeitige Therapie mit JAK-Inhibitoren soll nicht vorgenommen werden; über Wirksamkeit und Sicherheit einer sequenziellen Behandlung liegen keine Erkenntnisse vor.

Anakinra

Die Evidenzgrundlage für den Einsatz von Anakinra umfasst zwei RCTs mit insgesamt 738 Patienten unter Low-Flow-Sauerstofftherapie (30, 31). In der systematischen Analyse zeigten sich keine positiven Effekte auf klinisch relevante Endpunkte. Es gab keine Hinweise auf vermehrte unerwünschte Ereignisse, bei längerem Gebrauch sind jedoch insbesondere schwere Sekundärinfektionen und Blutbildveränderungen bekannt. In Anbetracht des unsicheren Nutzens von Anakinra zur COVID-19-Therapie bei potenziell schädlichen Wirkungen spricht die Leitliniengruppe eine starke Empfehlung gegen den Einsatz aus.

Sonstige Therapieansätze

Vitamin D3

Basierend auf zwei RCTs mit insgesamt 313 Patienten erwies sich kein Vorteil im Hinblick auf patientenrelevante Endpunkte wie Sterblichkeit und Notwendigkeit einer invasiven Beatmung (32). Vor diesem Hintergrund spricht die Leitliniengruppe eine starke Empfehlung gegen den Einsatz von Vitamin D3 aus.

Colchicin

Basierend auf drei RCTs mit insgesamt 11 517 Patienten ergab sich kein Hinweis für einen günstigen Effekt auf patientenrelevante Endpunkte wie die 28-Tage-Sterblichkeit oder den klinischen Status (33). Vor diesem Hintergrund spricht die Leitliniengruppe eine starke Empfehlung gegen den Einsatz aus.

Interessenkonflikt

Prof. Kluge erhielt Forschungsunterstützung von Ambu, Daiichi Sankyo, ETView Ltd, Fisher & Paykel, Pfizer und Xenios und Cytosorbents. Er bekam Vortragshonorare und Reisekostenerstattung von Astra, C.R. Bard, Baxter, Biotest, Cytosorbents, Daiichi Sankyo, Fresenius, Medical Care, Gilead, Mitsubishi Tanabe Pharma, MSD, Pfizer, Philips, Zoll. Er erhielt Beraterhonorare (Advisory Board) von Bayer, Fresenius, Gilead, MSD und Pfizer und Honorare für Gutachtertätigkeit von Gilead und Pfizer. Er ist Vorstandmitglied der Deutschen Gesellschaft für Internistische und Notfallmedizin und Mitglied des Präsidiums der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin.

Dr. Malin erhielt Beraterhonorare von Maple Health Group und Atriva Therapeutics GmbH im Kontext COVID-19, Erstattungen von Kongressgebühren und/oder Reisekosten von Gilead Sciences, ViiV Healthcare und Correvio Pharma sowie institutionelle Forschungsförderung (mittelbar an den Arbeitgeber) durch das Deutsche Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) und die U.S. National Institutes of Health (NIH).

Prof. Müller erhielt Forschungsunterstützung von Novartis und Rheacell sowie Vortragshonorare von Bayer, BMS, Pfizer, Servier, Novartis und Beraterhonorare von Bayer und BMS. Er ist Vorstandsmitglied der Deutschen Gesellschaft für Angiologie.

Prof. Karagiannidis erhielt Beraterhonorare der Firmen Bayer und Xenios. Er ist Leiter des DIVI Intensivregisters, Präsident der DGIIN und Mitglied der Fachgruppe COVRIIN am RKI.

Dr. Fichtner und Prof. Skoetz erhielten eine institutionelle Forschungsförderung des BMBF im Rahmen der Förderung des COVID-19 Evidenz-Oekosystem (CEOsys) im Netzwerk Universitätsmedizin (NUM) 2020–2021 NaFoUniMed COVID-19 1KX2021. Dr. Fichtner bekam zudem ein Vortragshonorar vom KRH Klinikum Siloah, Hannover. Er ist Mitglied der Koordinatorengruppe S3-Leitlinie „Invasive Beatmung und Einsatz extrakorporaler Verfahren bei akuter respiratorischer Insuffizienz“ AWMF Reg.Nr. 001–021.

Manuskriptdaten
eingereicht: 2. 11. 2021, revidierte Fassung angenommen: 5. 11. 2021

Klinische Leitlinien unterliegen im Deutschen Ärzteblatt, wie auch in vielen anderen Fachzeitschriften, nicht dem Peer-Review-Verfahren, weil es sich bei S3-Leitlinien bereits um vielfach durch Experten (Peers) bewertete, diskutierte und auf breiter Basis konsentierte Texte handelt.

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Stefan Kluge
Klinik für Intensivmedizin
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Martinistraße 52, Gebäude Ost 10, 20246 Hamburg
skluge@uke.de

Zitierweise
Kluge S, Malin JJ, Fichtner F, Müller OJ, Skoetz N, Karagiannidis C, on behalf of the Guideline Development Group: Clinical practice guideline: Recommendations on the in-hospital treatment of patients with COVID-19. Dtsch Arztebl Int 2021; 118. DOI: 10.3238/arztebl.m2021.0374 (online first).

Dieser Beitrag erschien online am 23. 11. 2021 (online first) auf
www.aerzteblatt.de.

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
eKasten:
www.aerzteblatt.de/m2021.0374 oder über QR-Code

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* Leitliniengruppe siehe eKasten
Klinik für Intensivmedizin, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf: Prof. Dr. med. Stefan Kluge
Klinik I für Innere Medizin, Klinische Infektiologie, Medizinische Fakultät und Uniklinik Köln, Universität zu Köln: Dr. med. Jakob J. Malin
Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie und Intensivtherapie, Universitätsklinikum Leipzig: Dr. med. Falk Fichtner
Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel: Prof. Dr. med. Oliver J. Müller
Klinik für Innere Medizin I, Medizinische Fakultät und Uniklinik Köln, Universität zu Köln: Prof. Dr. med. Nicole Skoetz
Abteilung Pneumologie, Intensiv- und Beatmungsmedizin, Lungenklinik Köln-Merheim: Prof. Dr med. Christian Karagiannidis
Mögliche apparative Therapieeskalation bei akuter respiratorischer Insuffizienz infolge COVID-19
Grafik 1
Mögliche apparative Therapieeskalation bei akuter respiratorischer Insuffizienz infolge COVID-19
Übersicht der Empfehlungen der medikamentösen Therapie bei COVID-19, abhängig von der Krankheitsschwere
Grafik 2
Übersicht der Empfehlungen der medikamentösen Therapie bei COVID-19, abhängig von der Krankheitsschwere
Evidenzbasierte Negativempfehlungen zur medikamentösen Therapie bei COVID-19
Tabelle
Evidenzbasierte Negativempfehlungen zur medikamentösen Therapie bei COVID-19
Zusammensetzung der Leitliniengruppe (Collaborators)
eKasten
Zusammensetzung der Leitliniengruppe (Collaborators)
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