Abklärung von Eisenmangel und Eisenüberladung

Hintergrund: In der westlichen Welt findet sich bei 10–15 % der Frauen im gebärfähigen Alter eine Eisenmangelanämie. Eine Eisenüberladung infolge chronischer Transfusionsbehandlung oder einer hereditären Hämochromatose ist wesentlich seltener.

Methode: Selektive Literaturrecherche zu Pathophysiologie, Klinik und Diagnostik von Eisenmangel und Eisenüberladung.

Ergebnisse: Beim Eisenmangel stehen Mangelernährung und Blutverluste als Ursache im Vordergrund. Differenzialdiagnostisch kommt die seltene IRIDA („iron-refractory iron deficiency anemia“) als angeborene Störung mit pathologisch erhöhtem Hepcidinspiegel in Frage. Häufiger ist die Anämie der chronischen Erkrankungen (Entzündungsanämie), bei der unter dem Einfluss von Interleukin-6 vermehrt Hepcidin gebildet und die enterale Eisenaufnahme blockiert wird. Eisenüberladung entsteht durch langfristige Transfusionsbehandlung oder angeborene Störungen des Eisenstoffwechsels (Hämochromatosen). Diagnostisch kommen neben klinisch-chemischen Parametern auch bildgebende Verfahren und spezifische Mutationsanalysen zum Einsatz.

Schlussfolgerung: Das zunehmende Verständnis der molekularen Pathophysiologie des Eisenstoffwechsels hilft bei der Abklärung von Eisenmangel und Eisenüberladung und könnte es in Zukunft ermöglichen, bei der Behandlung nicht nur Eisensubstitution oder Eisenchelation, sondern auch eine gezielte medikamentöse Beeinflussung der Hepcidin-Regulation einzusetzen.

Damit die Eisenversorgung für zelluläre Prozesse wie Energiegewinnung oder Sauerstofftransport gewährleistet ist, muss Eisen in ausreichender Menge vorliegen. Die Transferrinsättigung (TSAT) ist ein wichtiger Biomarker für die Eisenverfügbarkeit. Fällt die TSAT unter 20 %, liegt ein Eisenmangel vor. Überschreitet die TSAT 40 %, ist dies ein Hinweis auf eine Eisenüberladung. Oberhalb von etwa 60–70 % entsteht „freies“ Eisen, das vor allem in Parenchymzellen Schäden anrichtet. Der Plasmaeisenspiegel wird durch das Hepcidin/Ferroportin-System reguliert. Hepcidin ist ein in der Leber gebildetes Peptidhormon. Es zirkuliert im Plasma, bindet an das Eisenexportprotein Ferroportin und induziert dessen Abbau. Ferroportin wird vor allem in duodenalen Mukosazellen, Leberzellen und Makrophagen exprimiert und vermittelt die Regulation der Eisenresorption aus der Nahrung (1–2 mg pro Tag), der Eisenfreisetzung aus der Leber (nach Bedarf) und des Eisenrecyclings in den Makrophagen (20–25 mg pro Tag). Bei ausreichender Eisenverfügbarkeit produziert die Leber Hepcidin, das die weitere Eisenaufnahme aus der Nahrung blockiert. Bei leeren Eisenspeichern wird die Hepcidinproduktion gehemmt, sodass der Ferroportin-vermittelte Eisenexport aus den duodenalen Mukosazellen und die Übertragung des Eisens auf Transferrin ungehindert erfolgen kann (1, 2).

Störungen im Hepcidin/Ferroportin-Regulationssystem verursachen Erkrankungen, die mit Eisenmangel oder Eisenüberladung einhergehen. Bei hereditärer Hämochromatose (HH) wird zu wenig Hepcidin hergestellt. Die häufigste Form der HH wird durch Mutationen im HFE-Gen verursacht. Seltenere Formen der HH beruhen auf Mutationen der Gene für den Transferrinrezeptor (TfR)2, Hämojuvelin (HJV), Hepcidin oder Ferroportin. All diese Mutationen bewirken einen Mangel an Hepcidin, sodass zu viel Eisen aus der Nahrung aufgenommen wird (3). Auch bei Eisen-ladenden Anämien („iron loading anemias“) ist die Hepcidinbildung vermindert (4). Beispielsweise führen bei β-Thalassämie Mutationen in beiden β-Globin-Genen zur mangelhaften Produktion von normalem Hämoglobin und roten Blutzellen mit eingeschränkter Funktion. Die resultierende Hypoxie bewirkt bei unzureichender Transfusionstherapie eine gesteigerte Produktion von Erythropoetin (EPO), wodurch im Knochenmark die Proliferation erythropoetischer Vorläuferzellen erhöht wird. Dieser Versuch, die Anämie zu kompensieren, verläuft jedoch ineffektiv. Bei ineffektiver Erythropoese wird die Hepcidinherstellung in der Leber durch Erythroferron (ERFE) gehemmt, das unter dem Einfluss von EPO in den Erythroblasten hergestellt wird (5). ERFE hemmt den „Bone morphogenetic protein/„small body size“-Mothers against decapentaplegic homolog 1“(BMP/SMAD)-Signalweg, indem es die in den hepatischen sinusoidalen Endothelzellen produzierten BMP-Zytokine bindet und inaktiviert (6). Bei der Beta-Thalassämie erhöht ERFE die Eisenaufnahme durch Herabregulierung der Hepcidinproduktion in der Leber. Pathologisch erhöhte Hepcidinwerte liegen dagegen bei der Anämie der chronischen Erkrankungen (Entzündungsanämie) vor. Der Hepcidinanstieg erklärt sich durch den Einfluss von Interleukin 6 (IL-6), das in Leberzellen den Hepcidin-regulierenden Januskinase(JAK)/„Signal Transducers and Activators of Transcription“(STAT)-Signalweg aktiviert. Die erhöhten Hepcidinspiegel bewirken die bei Entzündungen häufig beobachtete Blockade der Eisenfreisetzung aus Speicherzellen und Darmmukosazellen und die damit verbundene Abnahme der Transferrinsättigung (TSAT) (6).

Neben Mangelernährung oder Blutverlusten können auch seltene genetische Ursachen einen Eisenmangel hervorrufen. Mutationen in der Serinprotease TMPRSS6 (Transmembrane Protease Serin 6 oder Matriptase-2) führen zu erhöhtem Hepcidinspiegel und so zu einer eisenrefraktären Eisenmangelanämie („iron-refractory iron deficiency anemia“ [IRIDA]). Normalerweise bewirkt TMPRSS6 den Abbau von HJV und vermindert so die Aktivität des BMP/SMAD-Signalwegs. TMPRSS6-Mutationen hingegen verstärken die Signalaktivität und erhöhen damit die Hepcidinspiegel. Vermehrtes Hepcidin hemmt sowohl bei der Entzündungsanämie als auch bei IRIDA die Eisenresorption aus dem Darm sowie die Abgabe von Recycling-Eisen aus Makrophagen und bewirkt dadurch, dass Patienten refraktär gegenüber einer oralen Eisensubstitution sind und auch auf intravenöse Eisensubstitution schwächer respondieren (7).

Lernziele

Nach der Lektüre des Beitrags sollen die Teilnehmer die

• Grundzüge der Regulation des systemischen Eisenstoffwechsels verstehen
• drei Stadien des Eisenmangels anhand geeigneter Laborparameter diagnostizieren können
• Hauptursachen einer Eisenüberladung sowie Verfahren zu ihrer diagnostischen Klärung kennen.

Eisenmangel

Klinisches Bild

Eisenmangel durch Mangelernährung und die damit verbundene Anämie betreffen weltweit circa 40 % der Schwangeren und der Kinder unter 5 Jahren sowie circa 30 % der nicht schwangeren Frauen (8, 9). Auch in Europa ist Eisenmangel die häufigste Ursache für eine Anämie und betrifft ca. 2–6 % der Kinder (10) und etwa 10–15 % der Frauen im gebärfähigen Alter (9). In den letzten Jahren spielt auch die Verbreitung vegetarischer und veganer Ernährung eine zunehmende Rolle (11). Weitere häufige Ursachen eines Eisenmangels liegen in chronischen Blutungen, seltener in Malabsorptionssyndromen und noch seltener in genetischen Ursachen einer gestörten Eisenaufnahme und Eisenhomöostase.

Kernsymptome des Eisenmangels sind Blässe und Müdigkeit, bedingt durch eine mikrozytäre/hypochrome Anämie, die im Blutausstrich durch Anisozytose und in der elektronischen Zellzählung durch erhöhte Erythrozyten-Verteilungsbreite (EVB), englisch „red cell distribution width“ (RDW) gekennzeichnet ist. Bei schwerem Eisenmangel kann es zu Mundwinkelrhagaden, diffuser Alopezie und atrophischer Glossitis kommen. Gelegentlich tritt eine Pica auf, das heißt ein zwanghaftes Verlangen nach Einnahme von Nicht-Nahrungsmitteln wie beispielsweise Erde (12). Eine zunehmende Zahl von Studien belegt einen Zusammenhang zwischen Eisenmangel und neurokognitiver Dysfunktion sowie Verhaltensauffälligkeiten bei Kindern und Erwachsenen (13). Eisenmangel ist die häufigste Ursache einer hypochrom-mikrozytären Anämie und ist auch ein behandelbarer Risikofaktor für den ungünstigen Verlauf einer Herzinsuffizienz (14, 15). Bei Säuglingen und Kleinkindern wird ein Eisenmangel in der Regel erst ab dem zweiten Lebenshalbjahr hämatologisch manifest, wenn die während der Fetalzeit entstandenen Reserven aufgebraucht sind und während des raschen Wachstums in dieser Altersperiode ein erhöhter Bedarf entsteht. Zu einem zweiten Gipfel kommt es bei Mädchen in der Pubertät, wenn der Wachstumsschub auf die mit der Menstruation verbundenen Blutverluste trifft (12). Danach spielt der Eisenmangel insbesondere während der Schwangerschaft eine Rolle. Zur Prophylaxe in Zeiten eines erhöhten Bedarfs, zum Beispiel in der Pubertät oder Schwangerschaft, ist eine geeignete, insbesondere fleischhaltige, Ernährung zu empfehlen. Bei vegetarischer und vor allem bei veganer Ernährung ist auf eine Nahrungsergänzung mit Eisensalzen zu achten.

Klinisch muss nach Ursachen gefahndet werden, die einen Eisenmangel durch Blutverluste herbeiführen. Neben einer Hypermenorrhö oder regelmäßigen Blutspenden kommen vor allem gastrointestinale Blutverluste in Frage, sodass auf okkultes Blut im Stuhl getestet werden sollte und gegebenenfalls endoskopische Untersuchungen durchzuführen sind. Auch eine Helicobacter-pylori-Infektion wird mit einem Eisenmangel in Verbindung gebracht. Außerdem behindert eine langfristige Herabsetzung der Magensäureproduktion durch Protonenpumpenhemmer oder Histamin-2-Rezeptorantagonisten die Eisenresorption im Duodenum.

Einteilung

Eine negative Eisenbilanz führt zunächst zu einem Speichereisenmangel (Stadium I), der zumindest aus hämatologischer Sicht noch keine Beeinträchtigung darstellt. Klinisch relevant wird der Eisenmangel bei Minderversorgung der erythropoetischen Vorstufen im Knochenmark, also im Stadium der eisendefizitären Erythropoese (Stadium II). Wenn der Hämoglobinwert schließlich unter die untere Normgrenze fällt, liegt das Stadium III vor, die Eisenmangelanämie. Diese Stadieneinteilung orientiert sich an der Erythropoese, da Parameter existieren, anhand derer die Eisenversorgung der Erythropoese, zumindest bei anderweitig gesunden Personen, zuverlässig beurteilt werden kann. Dagegen lässt sich die Versorgung der anderen eisenabhängigen Systeme im menschlichen Organismus nicht durch Laborwerte erfassen. Hier wird eine Minderversorgung vermutet, wenn entsprechende klinische Symptome wie Müdigkeit, Konzentrationsschwäche oder Haarverlust vorliegen, die sich nach Eisensubstitution bessern.

Diagnostik

Verschiedene „Eisentests“ (Tabelle 1) liefern unterschiedliche Informationen. Ferritin gibt Auskunft über die Eisenspeicher, sagt jedoch nichts über die Versorgung der Erythropoese. Dafür müssen andere Parameter genutzt werden, wie das intraerythrozytäre Zinkprotoporphyrin (ZPP), die löslichen Transferrinrezeptoren (sTfR), die hypochromen Erythrozyten (HYPO) oder das Retikulozytenhämoglobin (CHr). Einen indirekten Hinweis auf Minderversorgung der Erythropoese liefert eine erniedrigte Transferrinsättigung. Ein Absinken des Hämoglobins unter die untere WHO-Normgrenze (Frauen: 120 g/L, Männer: 130 g/L) zeigt dann die Eisenmangelanämie an. Unter gleichzeitiger Verwendung mehrerer Parameter, die sich sinnvoll ergänzen, lässt sich der Eisenstatus gut charakterisieren und die klinische Relevanz einschätzen (Tabelle 2 und diagnostischer Algorithmus in Grafik 2).

Grafik 1

Regulation des systemischen Eisenstoffwechsels

Grafik 2

Diagnostik-Algorithmus bei Verdacht auf Eisenmangelanämie

Tabelle 1

Laborparameter zur Abklärung eines Eisenmangels

Tabelle 2

Beurteilung des Eisenstatus durch mehrere, sich ergänzende Parameter

Eisendefizitäre Erythropoese ist mit verminderter Hämoglobinproduktion verbunden und führt daher früher oder später zur Anämie. Global betrachtet erklärt Eisenmangel mindestens 50 % aller Anämien (16, 17). Daher muss bei der Anämie-Diagnostik zunächst an einen Eisenmangel gedacht werden, insbesondere bei hypochrom-mikrozytären Anämien, die durch erniedrigte Erythrozytenindizes (MCV, MCH) gekennzeichnet sind. Differenzialdiagnostisch kommen bei dieser Laborkonstellation auch angeborene Hämoglobinopathien, in erster Linie Thalassämien, infrage.

Welcher Test eignet sich in der täglichen Routine als Screeningparameter für den Eisenstoffwechsel? Die WHO empfiehlt die Bestimmung des Ferritins im Serum (SF). Ferritin ist der einzige Parameter, der die Eisenspeicher widerspiegelt und somit den Eisenmangel bereits im Anfangsstadium erfassen kann. Ein SF < 15 μg/L gilt als beweisend für einen Speichereisenmangel. Die Obergrenze des Normbereichs liegt gemäß WHO für Frauen bei 150 µg/L und für Männer bei 200 μg/L. Die diagnostische Bedeutung des Ferritins wird jedoch durch seine Eigenschaft als Akut-Phase-Protein eingeschränkt. Entzündliche Erkrankungen, Neoplasien, aber auch Lebererkrankungen bewirken eine Erhöhung des Ferritinspiegels im Serum, wodurch ein Eisenmangel maskiert werden kann. Um SF weiterhin als Screeningparameter für Eisenmangel nutzen zu können, wurden die unteren Grenzwerte für verschiedene Patientengruppen unterschiedlich definiert. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz beträgt dieser 100 µg/L, bei Dialysepatienten sogar 200 µg/L (18, 19). Patienten mit Eisenmangelanämie und hämatologischen oder soliden Neoplasien zeigten in 50 % der Fälle SF-Werte über 100 µg/L, die Hälfte sogar Werte über 800 µg/L (20). Außerdem können eine nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) sowie andere fortgeschrittene Lebererkrankungen mit einer sekundären Eisenablagerung in der Leber und erhöhtem SF einhergehen. Insgesamt ist das SF somit als Screeningparameter des Eisenmangels bei multimorbiden Patienten nicht geeignet.

Aus klinischer Sicht ist es von marginaler Bedeutung, ob die Eisenspeicher innerhalb des Normbereichs gut oder weniger gut gefüllt sind. Der Kliniker möchte wissen, ob die vorliegende Anämie beziehungsweise die Beschwerden des Patienten durch einen Eisenmangel bedingt sind oder nicht. Daher sind Laborparameter interessant, die die Eisenversorgung der Erythropoese reflektieren und eine eisendefizitäre Erythropoese anzeigen (21). Meistens wird hierfür die TSAT empfohlen, wobei Werte < 20 % als Indikator einer ungenügenden Eisenversorgung gewertet werden. Dieser Grenzwert wird in den jeweiligen Leitlinien auch für Patienten mit Neoplasien, Herzinsuffizienz oder chronischen Nierenerkrankungen empfohlen. Einen zusätzlichen Hinweis auf eisendefizitäre Erythropoese gibt der Anteil der hypochromen Erythrozyten mit einem MCH < 28 pg (HYPO), der von modernen Blutbildgeräten ermittelt wird. Der Anteil liegt bei Personen ohne Eisenmangel unter 2,5 %. Werte über 10 % gelten als beweisend für eine Minderversorgung der Erythropoese. HYPO werden bei Patienten mit renaler Anämie unter Behandlung mit Erythropoese-stimulierenden Substanzen (ESA) als der beste Indikator einer Minderversorgung angesehen. Ein sehr früher Parameter der eisendefizitären Erythropoese ist auch das CHr, das den Hämoglobingehalt der gerade produzierten Retikulozyten wiedergibt. Ein CHr < 26 pg gilt als pathologisch. Die Messung des CHr kann auch eingesetzt werden, um frühzeitig zu belegen, dass eine Eisensubstitution erfolgreich ist.

Besonders wertvolle Parameter zur Überwachung der Eisenversorgung der Erythropoese sind die löslichen Transferrinrezeptoren (sTfR) und das Zinkprotoporphyrin (ZPP). Die sTfR-Konzentration hängt einerseits von der Aktivität der Erythropoese, andererseits vom Eisenstatus ab. Erhöhte sTfR-Werte kommen daher sowohl bei gesteigerter Erythropoese als auch bei eisendefizitärer Erythropoese vor. Das ZPP entsteht bei Minderversorgung der erythropoetischen Vorstufen alternativ zu Häm, indem Zink statt Eisen in Protoporphyrin IX eingebaut wird. Eine Erhöhung des ZPP erfasst nicht nur den echten Eisenmangel, sondern alle Zustände, die mit eisendefizitärer Erythropoese einhergehen. Die ZPP-Konzentration steigt mit dem Beginn der eisendefizitären Erythropoese kontinuierlich an und erlaubt damit deren Quantifizierung und eine Einschätzung der klinischen Bedeutung (Tabelle 2); siehe auch www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/eisenmangel-und-eisenmangelanaemie. Differenzialdiagnostisch besonders nützlich ist eine Parallelbestimmung von ZPP und sTfR, da die sTfR-Konzentration im Unterschied zum ZPP bei einer Eisenverwertungsstörung nicht ansteigt (22).

Differenzialdiagnostisch kommt bei hypochrom-mikrozytärer Anämie neben dem Eisenmangel und einer Hämoglobinopathie auch die Anämie der chronischen Erkrankungen in Frage („anemia of chronic disease“ [ACD]), auch Entzündungsanämie genannt (anemia of chronic inflammation [ACI]). In der Fachliteratur wird die ACD als eine häufige Anämieform betrachtet; bei hospitalisierten Patienten und bei älteren Menschen gilt sie als die häufigste Anämieform überhaupt (23, 24). Da die Mangelversorgung der Erythropoese hierbei nicht so ausgeprägt ist, findet sich meist eine normochrom-normozytäre Konstellation (25). Bei schweren, langanhaltenden Verläufen kann die Entzündungsanämie aber auch hypochrom-mikrozytär sein. Beweisend für eine ACD ist ein erhöhtes Speichereisen und, als Ausdruck der Eisenverwertungsstörung, ein verminderter Sideroblastenanteil im Knochenmark. Die üblicherweise bestimmten Laborparameter erlauben keine zuverlässige Abgrenzung von einem echten Eisenmangel. Serumeisen und TSAT sind in beiden Fällen erniedrigt, das Ferritin insbesondere bei multimorbiden Patienten zu unsicher. Bei gleichzeitig erhöhtem CRP wird die Diagnose einer ACD im Allgemeinen eher angenommen als wirklich bewiesen und deshalb zu häufig gestellt. Wie bereits erwähnt, ist die zusätzliche Bestimmung von ZPP und sTfR differenzialdiagnostisch wegweisend, da das ZPP in beiden Fällen erhöht ist, die sTfR bei einer ACD jedoch fast immer im Normbereich bleibt. Ein Anstieg der sTfR weist bei ACD auf einen zusätzlichen echten Eisenmangel hin. Nützlich ist auch die Parallelbestimmung von sTfR und Serumferritin, da ein erhöhter TfR-F-Index (Quotient sTfR/log SF) selbst bei Entzündungen das Vorliegen eines Eisenmangels anzeigen kann (21).

Eisenüberladung

Oxidativer Stress

Paracelsus erkannte schon im 16. Jahrhundert: „Nur die Dosis macht, dass ein Ding kein Gift ist“. Das gilt auch für Eisen. Eisen wird für eine Vielzahl biologischer Prozesse gebraucht, kann aber auch toxisch wirken, weil freies Eisen leicht zwischen seiner zweiwertigen und dreiwertigen Form wechselt und deshalb als Elektronenüberträger biochemische Reaktionen wie die Fenton-Reaktion katalysiert, bei denen Sauerstoffradikale produziert werden. Diese reaktiven Sauerstoff-Spezies (ROS) schädigen Makromoleküle wie Proteine, DNA und Lipide und somit auch Organellen wie Lysosomen und Mitochondrien. Die Schäden auf molekularer und zellulärer Ebene können schließlich zur Funktionsstörung von Organen führen. Eisenüberladung wirkt also toxisch, indem überschüssiges Eisen in ungebundener Form vorliegt und starken oxidativen Stress verursacht. Wenn bei einer TSAT von circa 60–70 % die Eisenbindungskapazität des Transferrins überschritten wird, entsteht „non-transferrin-bound iron“ (NTBI). Eine Fraktion des NTBI wird als labiles Plasmaeisen („labile plasma iron“ [LPI]) bezeichnet. LPI ist redox-aktiv, aber auch für Eisenchelatoren zugänglich. LPI ist membrangängig und wird von verschiedenen Zellen besonders leicht aufgenommen, beispielsweise von Herzmuskelzellen über spannungsabhängige Kalzium-Kanäle.

Klinisches Bild

Krankheiten wie die hereditäre Hämochromatose und chronisch transfusionsbedürftige Anämien wie die Thalassämien zeigen, dass Eisenüberladung vielfältige Folgen haben kann (26, 27). Durch myokardiale Eisenüberladung können Herzinsuffizienz und Rhythmusstörungen entstehen, Eisenüberladung in der Leber führt auf Dauer zu Fibrose, später Zirrhose oder sogar zur Entstehung eines Leberzellkarzinoms (28). Endokrine Organe reagieren besonders empfindlich auf Eisenüberladung, sodass sich ein Diabetes mellitus, eine Hypothyreose oder – bei jungen Patienten mit Thalassaemia major – ein Hypogonadismus entwickeln kann. Eisenüberladung begünstigt auch das Bakterienwachstum und dementsprechend Infektionen. Außerdem zieht Eisenüberladung die Blutgefäße in Mitleidenschaft. Makrophagen in der Gefäßwand können Eisen anhäufen, was zu oxidativem Stress und vermindertem Cholesterin-Export und damit zu verstärkter Plaquebildung führt (29).

Einteilung

Es gibt angeborene und erworbene Erkrankungen, die zur Eisenüberladung führen. Wie die ätiologische Systematik (Kasten) verdeutlicht, ist diese Unterteilung nicht deckungsgleich mit der Unterteilung in primäre und sekundäre Hämochromatosen. Eine zusätzliche Abgrenzung von sekundären Siderosen (im Sinne von Eisenablagerungen ohne Gewebeschädigung) erscheint uns nicht erforderlich, da es von der Empfindlichkeit der Untersuchungsmethoden abhängt, wann eine Gewebeschädigung erkannt wird. Im englischsprachigen Schrifttum wird diese begriffliche Unterscheidung auch nicht vorgenommen (abgesehen von lokalen blutungsbedingten Eisenablagerungen wie zum Beispiel bei der pulmonalen Siderose).

Kasten

Ätiologische Einteilung der Erkrankungen mit Eisenüberladung

Bei den erblichen Erkrankungen handelt es sich einerseits um verschiedenen Typen der hereditären (primären) Hämochromatose (HH), die entweder durch eine gestörte Hepcidin-Ferroportin-Achse oder eine Störung des Eisentransports verursacht werden (27) (eTabelle) und andererseits um die sogenannten „iron loading anemias“, die auf ineffektiver Erythropoese beruhen (30). Hierbei handelt es sich um nicht-transfusionsabhängige Thalassämien (NTDT), kongenitale sideroblastische Anämien und kongenitale dyserythropoetische Anämien.

eTabelle

Erbliche Formen einer systemischen Eisenüberladung*

Bei Eisenüberladungen mit erworbener Ursache handelt es sich ebenfalls um Erkrankungen mit ineffektiver Erythropoese, vor allem myelodysplastische Syndrome (MDS) (31), sowie prinzipiell alle erworbenen Erkrankungen der Hämatopoese, die zu chronischer Transfusionsbedürftigkeit führen, neben MDS beispielsweise primäre Myelofibrose oder aplastische Anämie. Mit jedem Erythrozytenkonzentrat werden dem Patienten mindestens 200 mg Eisen zugeführt. Da der Organismus keine physiologischen Mechanismen besitzt, überschüssiges Eisen auszuscheiden, kann eine negative Eisenbilanz nur durch den Einsatz von Chelatbildnern erreicht werden.

Diagnostik

Serumferritin

Das Serumferritin (SF) verhält sich im Allgemeinen proportional zum Speichereisen in den Makrophagen, welches wiederum ein brauchbares Maß für das Gesamtkörpereisen darstellt. Bei hereditärer Hämochromatose betrifft die Eisenüberladung allerdings nicht die Makrophagen, sondern die Leberzellen. Hiermit korrelieren dann die SF-Spiegel, die jedoch die Eisenkonzentration in der Leber unterschätzen können (32, 33). Als Akut-Phase-Protein ist SF auch bei Entzündungen erhöht. Extrem erhöhte Werte findet man beim Makrophagen-Aktivierungs-Syndrom im Rahmen einer sekundären oder primären Hämophagozytose. Es empfiehlt sich daher, bei der Beurteilung von SF-Spiegeln gleichzeitig auch Entzündungsmarker, zum Beispiel das C-reaktive Protein (CRP), zu betrachten. Wichtig ist zudem, sich nicht auf einen einzelnen SF-Wert zu verlassen, sondern den zeitlichen Trend zu beobachten (34). Bei chronisch transfusionsbedürftigen Patienten mit myelodysplastischem Syndrom fand sich, dass nach einem Median von 21 Erythrozytenkonzentraten ein SF von 1 000 μg/L erreicht wurde (35).

Transferrin-Sättigung (TSAT)

Die Bestimmung der TSAT ist eine weitere einfache Untersuchung, die beim Screening auf HH sogar sensitiver als das SF ist. Eine TSAT von über 45 % bei Frauen und über 50 % bei Männern sollte Anlass für weitergehende genetische Untersuchungen in diese Richtung geben (eTabelle). Wenn sie stark erhöht ist, liefert die TSAT einen Hinweis darauf, dass eine Eisenüberladung vorliegt, die mit NTBI- beziehungsweise LPI-vermittelter Eisentoxizität verbunden ist. Nachteilig ist, dass das Serumeisen im Tagesverlauf erheblichen Schwankungen unterliegt und daher auch die TSAT eine entsprechende Variabilität aufweist. Eine weitere Beeinflussung ergibt sich aus der Eisenverteilungsstörung bei Entzündungen. Außerdem kann die Produktion von Transferrin und damit die totale Eisenbindungskapazität bei Lebererkrankungen und Entzündungen beeinträchtigt sein. Die TSAT sollte in Zusammenschau mit dem SF betrachtet werden. Dabei ist zu beachten, dass bei erhöhtem SF das Fehlen einer erhöhten TSAT eine Eisenüberladung nicht ausschließt, da diese auffällige Kombination bei Patienten mit einer „loss-of-function“-Ferroportin-Mutation oder einer Acoeruloplasminämie vorkommen kann. Bei der Therapie mit Eisenchelatoren bildet sich die erhöhte TSAT erst spät zurück und ist daher kein guter Verlaufsparameter (36).

Andere Laboruntersuchungen

Die Messung des Hepcidins im Serum verbessert die Abschätzung der Eisenüberladung nicht, da Hepcidin und SF miteinander korrelieren (37). Das gleiche gilt für Messungen von NTBI und LPI, die als Surrogatparameter für Eisen-induzierten oxidativen Stress dienen können und sehr rasch durch Eisenchelatoren beeinflusst werden, aber kein geeignetes Werkzeug für die Abschätzung des Gesamtkörpereisens darstellen.

Bildgebende Diagnostik

Die Messung des kardialen und des hepatischen Eisens spielt eine wesentliche Rolle sowohl bei der Abschätzung drohender Komplikationen als auch bei der Steuerung der Eiseneliminationstherapie. Das Serumferritin ist nur bedingt für die Messung der Eisenüberladung geeignet (38). Besser korreliert der Eisengehalt der Leber mit dem Gesamtkörpereisen. Zur nichtinvasiven Quantifizierung ist in der Europäischen Union eine MRT-basierte Methode (39) (Grafik 3) zugelassen, die für ein breites Spektrum der Eisenüberladung geeignet und in Deutschland an zahlreichen Standorten verfügbar ist. Die kardiale Eisenüberladung ist ein wichtiger Sonderfall, da sie schlecht mit dem Lebereisengehalt korreliert (40), aber prognostisch und für die Steuerung der Eiseneliminationstherapie bedeutsam ist. Zugrunde liegt meistens eine langjährige Transfusionsbehandlung bei Patienten mit Thalassämie. Für die Bestimmung des Herzeisens ist das MRT mit der Gradienten-Echo-Methode T2* heute der Standard (e1). Sehr niedrige Relaxationszeiten von unter 10 ms sind mit dem Auftreten einer Herzinsuffizienz korreliert. Diese aufwendigen Methoden einer nicht-invasiven Quantifizierung der Eisenüberladung sind bei Patienten indiziert, bei denen diese Daten eine Behandlungskonsequenz mit sich bringen, wie etwa bei der Steuerung der Eisenchelation bei chronisch transfusionsbedürftigen Patienten oder zur Risikoabschätzung und Indikationsstellung für eine Stammzelltransplantation.

Grafik 3

Messung der mittleren Lebereisenkonzentration mittels Magnetresonanztomografie

Diskussion

Bei der Abklärung von Eisenmangel und Eisenüberladung sind häufig mehrere Parameter gleichzeitig heranzuziehen, um Ausmaß und Ursache des Problems zu erkennen. Einige nützliche Parameter, zum Beispiel die Bestimmung des Zink-Protoporphyrins, sind noch nicht flächendeckend verbreitet. Das präzise Verständnis der Hepcidin-Ferroportin-Achse als zentraler Regulator des Eisenstoffwechsels wird es in Zukunft wahrscheinlich ermöglichen, bei der Behandlung von Störungen des Eisenstoffwechsels nicht nur die Eisensubstitution oder Eisenchelation, sondern auch eine gezielte medikamentöse Beeinflussung der Hepcidin-Regulation einzusetzen.

Transferrinsättigung
Die Transferrinsättigung (TSAT) ist ein wichtiger Biomarker für die Eisenverfügbarkeit. Fällt TSAT unter 20 %, liegt ein Eisenmangel vor. Überschreitet TSAT 40 %, ist dies ein Hinweis auf Eisenüberladung. Oberhalb von etwa 60–70 % entsteht „freies“ Eisen, das vor allem in Parenchymzellen Schäden anrichtet.

Hepcidin/Ferroportin-Regulationssystem
Störungen im Hepcidin/Ferroportin-Regulationssystem verursachen Erkrankungen, die mit Eisenmangel oder Eisenüberladung einhergehen. Bei hereditärer Hämochromatose (HH) wird zu wenig Hepcidin hergestellt. Die häufigste Form der HH wird durch Mutationen im HFE-Gen verursacht.

BMP/SMAD-Signalweg
Erythroferron hemmt den BMP/SMAD-Signalweg, indem es die in den hepatischen sinusoidalen Endothelzellen produzierten BMP-Zytokine bindet und inaktiviert.

Häufigkeit
Eisenmangel durch Mangelernährung und die damit verbundene Anämie betreffen weltweit circa 40 % der Schwangeren und der Kinder unter 5 Jahren sowie circa 30 % der nicht schwangeren Frauen. Auch in Europa ist Eisenmangel die häufigste Ursache für eine Anämie und betrifft circa 2–6 % der Kinder.

Folgeerkrankungen
Eine zunehmende Zahl von Studien belegt einen Zusammenhang zwischen Eisenmangel und neurokognitiver Dysfunktion sowie Verhaltensauffälligkeiten bei Kindern und Erwachsenen. Eisenmangel ist auch ein behandelbarer Risikofaktor für den ungünstigen Verlauf einer Herzinsuffizienz.

Eisenmangel durch Blutverluste und Infektionen
Neben einer Hypermenorrhö oder regelmäßigen Blutspenden kommen vor allem gastrointestinale Blutverluste in Frage. Auch eine Helicobacter-pylori-Infektion kann Ursache sein. Eine langfristige Herabsetzung der Magensäureproduktion durch Medikamente reduziert die Eisenresorption im Duodenum.

Stadieneinteilung des Eisenmangels
Stadium I: negative Eisenbilanz/Speichereisenmangel/hämatologisch keine Beeinträchtigung; Stadium II: Eisenmangel bei Minderversorgung der erythropoetischen Vorstufen im Knochenmark; Stadium III: Eisenmangelanämie, Hämoglobin unter der unteren Normgrenze

Test in der täglichen Routine als Screeningparameter für den Eisenstoffwechsel
Die WHO empfiehlt die Bestimmung des Ferritins im Serum.
CAVE: Als Screeningparameter des Eisenmangels bei multimorbiden Patienten nur beschränkt geeignet.

Eisendefizitäre Erythropoese
Einen zusätzlichen Hinweis auf eisendefizitäre Erythropoese gibt der Anteil der hypochromen Erythrozyten mit einem MCH < 28 pg (HYPO). Der Anteil liegt bei Personen ohne Eisenmangel unter 2,5 %.

Parameter zur Überwachung der Eisenversorgung
Besonders wertvolle Parameter zur Überwachung der Eisenversorgung der Erythropoese sind die löslichen Transferrinrezeptoren (sTfR) und das Zinkprotoporphyrin.

ZPP-Konzentration
Die erythrozytäre ZPP-Konzentration steigt mit dem Beginn der eisendefizitären Erythropoese kontinuierlich an und erlaubt damit deren Quantifizierung und eine Einschätzung der klinischen Bedeutung.

Oxidativer Stress
Eisen wird für eine Vielzahl biologischer Prozesse gebraucht, kann aber auch toxisch wirken, weil freies Eisen leicht zwischen seiner zweiwertigen und dreiwertigen Form wechselt und deshalb als Elektronenüberträger biochemische Reaktionen wie die Fenton-Reaktion katalysiert.

Folgen der hereditären Hämochromatose und chronisch transfusionsbedürftigen Anämien
Durch myokardiale Eisenüberladung können Herzinsuffizienz und Rhythmusstörungen entstehen, Eisenüberladung in der Leber führt auf Dauer zu Fibrose, später Zirrhose oder sogar zur Entstehung eines Leberzellkarzinoms.

Einteilung
Es gibt angeborene und erworbene Erkrankungen, die zur Eisenüberladung führen. Diese Unterteilung ist nicht deckungsgleich mit der Unterteilung in primäre und sekundäre Hämochromatosen.

Serumferritin
Das Serumferritin verhält sich im Allgemeinen proportional zum Speichereisen in den Makrophagen, welches wiederum ein brauchbares Maß für das Gesamtkörpereisen darstellt.

Herzeisen
Für die Bestimmung des Herzeisens ist die Bildgebung mithilfe der Magentresonanztomografie mit der Gradienten-Echo-Methode T2* heute der Standard.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 10. 2. 2021, revidierte Fassung angenommen: 7. 7. 2021

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Norbert Gattermann
Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie
Universitätsklinikum Düsseldorf
Moorenstraße 5, 40225 Düsseldorf

Zitierweise
Gattermann N, Muckenthaler M, Kulozik AE, Metzgeroth G, Hastka J: The evaluation of iron deficiency and iron overload.
Dtsch Arztebl Int 2021; 118: 847–56. DOI: 10.3238/arztebl.m2021.0290

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
eLiteratur, eTabelle, eKasuistik:
www.aerzteblatt.de/m2021.0290 oder über QR-Code

Literatur

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