Autoimmunphänomene: Was uns SLE über COVID-19 verrät

Das Risiko schwerer Verläufe nach einer Infektion mit dem SARS-CoV-2-Virus hängt wesentlich vom Inflammationsgeschehen im Wirt ab. Daher lohnt es sich, Autoimmunphänomen bei COVID-19 nachzugehen, auch im Hinblick auf Therapieoptionen und die Bewertung der Impfreaktionen.

Zytokinstürme sind früh als ungünstiges Prognosekriterium für den Verlauf von COVID-19 identifiziert worden. Die Erkenntnisse über Autoimmunkrankheiten können helfen, diese überschießenden Immunphänomene zu verstehen. Foto: Science Photo Library/Tim Vernon

Die typischen Symptome einer Infektion mit SARS-CoV-2 sind Fieber, trockener Husten und Atemnot. Als die Epidemie zur Pandemie wurde, wurde jedoch schnell klar, dass die durch dieses Virus ausgelöste, inzwischen COVID-19 benannte Erkrankung deutlich mehr Organe befällt als nur die Atemwege. Zahllose Publikationen bekräftigen, dass es sich vielmehr um eine Systemerkrankung handelt.

Zunächst standen – induziert auch durch die Betonung in der Laienpresse – Phänomene wie der Verlust des Geschmackssinns im Vordergrund und es wurden direkte Tropismen des Virus als ätiologische Schadensverursachung beschrieben; ein Beispiel hierfür ist nicht zuletzt die Infektion der Glomeruli und Tubuli der Niere (1, 2). Allerdings sind Organaffektionen häufig eher eine Folge der systemischen Inflammation, die durch das Virus ausgelöst wird. Hierbei spielen autoimmune und autoinflammatorische Mechanismen offenbar eine ganz prominente Rolle.

Autoimmuneffekte durch Viren

Autoimmunität kann durch eine Vielzahl von Faktoren ausgelöst werden, indem das Immunsystem überstimuliert wird. Es ist lange bekannt, dass Viren ein wesentlicher Bestandteil derjenigen Umweltfaktoren sind, die zur Produktion von Autoimmunantikörpern sowie zu Autoimmunerkrankungen beitragen können. Das Epstein-Barr-Virus (EBV), das Cytomegalievirus (CMV) und das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind alles Viren, für die die Fähigkeit der Induktion einer Autoantiköperbildung und Autoimmunität hinlänglich nachgewiesen wurde (3).

Dies ist jetzt in ähnlicher Weise zur Induktion von Autoantikörpern und Autoimmunerkrankungen bei an COVID-19 Erkrankten in zahlreichen Publikationen beschrieben worden. Dies resultiert zum einen aus der Hyperstimulation des Immunsystems als Folge einer SARS-CoV-2-Infektion, die mit einer extensiven Zytokinproduktion (IL-6, IL-1ß, IL-10, IL-17, TNFα, GM-CSF) einhergeht. Begleitet kommt es zu hohen Ferritin-Spiegeln und klinischen autoinflammatorischen Phänomenen wie dem Makrophagenaktivierungssyndrom (4).

Zum anderen lässt sich bei COVID-19 auch eine B-Zell-Aktivierung beobachten, die derjenigen bei systemischem Lupus erythematodes (SLE) stark ähnelt. Das Ausmaß dieser Aktivierung korreliert dabei mit der Schwere der Erkrankung, was nahelegt, dass es die Immunreaktion ist und nicht die Virusinfektion als solche, die COVID-19 ausmacht (5). Ein weiterer Hinweis auf Gemeinsamkeiten zwischen systemischen Autoimmunerkrankungen wie SLE und COVID-19 sind Antiphospholipid-Antikörper, die bei kritisch kranken COVID-19-Patienten identifiziert wurden, nicht jedoch bei Patienten mit mildem COVID-19-Verlauf (5, 6, 7). Die pathophysiologische Verknüpfung von Autoimmunität und Blutgerinnung konnte kürzlich in einer bereits viel beachteten Arbeit gezeigt werden (8, 9, 10).

Vielzahl von Autoantikörpern

Neben Antiphospholipid-Antikörpern wurde eine Reihe weiterer Autoantikörper im Zusammenhang mit COVID-19 beschrieben, darunter antinukleäre Antikörper (ANA), ADAMTS13-Antikörper und SSA/Ro-Antikörper. Zu hinterfragen ist jedoch, ob jeweils ausgeschlossen werden konnte, dass diese Patienten zuvor keine solchen Autoantikörper aufwiesen (11).

Es gibt mehrere berichtete Fälle, in denen Patienten gleichzeitig COVID-19 sowie eine ANCA-assoziierte Vaskulitis (AAV) mit Nierenbeteiligung entwickelten, also eine Granulomatose mit Polyangiitis (ehemals Morbus Wegener) oder eine mikroskopische Polyangiitis (12, 13). Ob hierbei ein kausaler Zusammenhang besteht oder ob sich Patienten mit vorbestehender, vielleicht gerade erst beginnender AAV zufällig und ebenso wie Millionen anderer Menschen mit SARS-CoV-2 infizierten, lässt sich nicht mehr klären.

Etwas anderes wäre es, wenn eine seltene Autoimmunerkrankung wie die AAV gleichzeitig mit einer seltenen Virusinfektion aufträte. Dasselbe gilt für die berichteten Fälle von Morbus Basedow im Zusammenhang mit einer SARS-CoV-2-Infektion (14). Recht gut charakterisiert ist hingegen eine mit SARS-CoV-2 assoziierte autoimmune Myositis, allerdings ohne konsistenten Nachweis von Autoantikörpern (15, 16). COVID-19-Patienten mit neurologischen Symptomen weisen eine spezifische Immunaktivierung im Zentralnervensystem auf, die sich von der systemischen Reaktion unterscheidet und B-Zellen, T-Zellen sowie Autoimmunität involviert (17).

Kinder, die im allgemeinen erheblich seltener schwere COVID-19-Verläufe erleiden, entwickeln nach Infektion mit SARS-CoV-2 mitunter ein systemisches Inflammationssyndrom, das „multisystem inflammatory syndrome in children“ (MIS-C). Es äußert sich unter anderem in Fieber, Konjunktivitis, Cheilitis, Exanthem und Schock und ähnelt klinisch dem Kawasaki-Syndrom. Anders als dieses tritt MIS-C aber gehäuft bei Kindern im Grundschulalter auf und es betrifft Jungen wie Mädchen gleichermaßen (18).

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Von viraler RNA zur Bildung von Autoantikörpern

Zudem konnten neutralisierende Antikörper gegen Typ-I-Interferone bei Patienten mit schweren COVID-19-Verläufen nachgewiesen werden. Da gerade die Typ-I-Interferone besonders relevant für die Regulation des Immunsystems und die Abwehr von Viruserkrankungen sind, könnte das Vorliegen oder die Entwicklung dieser Autoantikörper zu besonders schweren Verläufen von COVID-19 führen (19, 20). Es bedarf weiterer, intensiver Forschungsbemühungen, um zu verstehen, wie genau eine Infektion mit SARS-CoV-2 Autoimmunität und Autoinflammation auslösen kann. Möglicherweise spielt das Darmmikrobiom dabei eine wichtige Rolle (21).

Autoimmunität und Impfreaktion

Unlängst erschienen im Zuge der weltweiten Impfkampagnen des Öfteren Berichte über das erstmalige Auftreten oder Rezidive von Autoimmunerkrankungen im zeitlichen Zusammenhang mit einer Impfung gegen SARS-CoV-2. Sicherlich ist Vorsicht angebracht, um nicht einem Trugschluss aufzusitzen: Wenn eine große Zahl von Menschen geimpft wird, werden darunter auch einige sein, die zufällig gewisse Krankheiten entwickeln. Aus dem zeitlichen Zusammenhang mit einer Impfung ist daher keine Kausalität abzuleiten.

So sind zwar verschiedene autoimmune Nierenerkrankungen nach Impfungen gegen SARS-CoV-2 inzwischen vielfach beschrieben worden. Darunter waren auch Erstmanifestationen und Rezidive von ANCA-assoziierten Vaskulitiden, IgA-Nephropathien, membranöser GN und Minimal-Change-Nephropathien (22). Allerdings konnte in diesem Zusammenhang auch gezeigt werden, dass eine nach Impfung diagnostizierte IgA-Nephropathie bereits lange vorher bestand, weil sie in einem zufällig noch vorhandenen, bereits sieben Jahre alten Nephrektomie-Präparat des Nierentumors dieses Patienten rückblickend histologisch nachweisbar war. Zudem gibt es mehrere Berichte über das Auftreten von Autoimmunhepatitiden nach Impfung (23).

Das Guillain-Barré-Syndrom (GBS) ist eine nicht nur bei Impfungen gegen das Coronavirus bekannte Impfreaktion, wurde aber auch in diesem Zusammenhang vermehrt beschrieben. Im Juli wurde der Impfstoff der Firma AstraZeneca mit einem Warnhinweis versehen, nachdem im Rahmen der Pharmakovigilanz mehrere Fälle von GBS berichtet worden waren (24). Nach Applikation von mRNA-basierten Impfstoffen sind zudem Fälle von Myokarditis und Perikarditis berichtet worden (25, 26). Eine Reihe von Rote-Hand-Briefen warnt inzwischen vor Autoimmunphänomenen im Zusammenhang mit Impfungen gegen SARS-CoV-2 (27).

Nach Impfungen mit vektorbasierten Impfstoffen gegen SARS-CoV-2 können Antikörper gegen Plättchenfaktor 4 (PF4) auftreten und eine schwere thrombotische Thrombozytopenie sowie Sinusvenenthrombosen auslösen (28). Der Pathomechanismus wurde in Laboren in Greifswald, Wien und Kanada aufgedeckt, die hierfür die Bezeichnung „vaccine-induced thrombotic thrombocytopenia“ (VITT) geprägt haben (28).

VITT scheint spezifisch nach bestimmten Impfungen aufzutreten, nicht jedoch bei COVID-19 selbst. Bei COVID-19-Patienten sind Tests auf Anti-PF4-Antikörper zwar häufig positiv, dies korreliert hier jedoch nicht mit dem Auftreten von Thrombosen, und bei dem positiven Nachweis scheint es sich um ein Laborartefakt zu handeln (30, 31).

Die Rolle des Spike-Proteins

Ob im Übrigen die Ähnlichkeit der Autoimmunreaktionen nach Infektion mit dem Coronavirus und nach Impfung gegen das Virus auf einen möglichen gemeinsamen Pathomechanismus hindeutet oder zufällig ist, kann derzeit nicht abschließend beantwortet werden. Wahrscheinlich ist aber, dass das Spike-Protein von SARS-CoV-2, auf dem auch die Impfstoffe basieren, aufgrund von molekularer Mimikry vergleichbar zu den Mechanismen bei Vorliegen einer Infektion mit SARS-CoV-2 „Verwechslungen“ im Immunsystem begünstigt (32).

Es liegt nahe, aus der Bedeutung der Autoimmunität und Autoinflammation für die Pathophysiologie von COVID-19 auch umgekehrt positive Schlussfolgerungen – nämlich potenzielle Therapieansätze – abzuleiten. So wurden immunsuppressive Wirkstoffe bereits in einer frühen Phase der Pandemie auf ihre Wirksamkeit hin untersucht. Hier zeigt sich bis heute ein gemischtes Bild des erfolgreichen Einsatzes und Ansprechens. Bisher gibt es zumindest bei einigen Immunsuppressiva nachweislich einen epidemiologisch greifbaren, günstigen Effekt auf den Krankheitsverlauf. Hierzu gehören das potente Steroid Dexamethason, die Januskinase-Inhibitoren (Baricitinib, Tofaticinib oder Ruxolitinib), der IL-6R-Blocker Tocilizumab sowie der IL-1-Rezeptorantagonist Anakinra (33, 34).

Andere Wirkstoffe enttäuschten dagegen. Prominentes Beispiel ist Hydroxychloroquin, das seit Langem als Malaria-Mittel eingesetzt wird, sich aber auch in der Behandlung des systemischen Lupus erythematodes und anderen inflammatorischen Systemerkrankungen seit vielen Jahren bewährt hat. Die bisher publizierten Studien können eine Wirksamkeit bei der Behandlung von COVID-19 mit Hydroxychloroquin jedoch nicht belegen (35).

Die bei COVID-19 ähnlich wie beim systemischen Lupus zu beobachtende B-Zell-Aktivierung gibt Anlass zur Spekulation, dass die beim Lupus eingesetzten, auf B-Zellen zielenden Therapien auch bei COVID-19 wirksam sein könnten. Es gibt hierzu bislang keine publizierten interventionellen Therapiestudien. Eine retrospektive Beobachtungsstudie aus Spanien konnte ebenfalls keine Effekte nachweisen. Sie untersuchte bei allen in einer rheumatologischen Klinik ambulant behandelten Patienten, die immunmodulatorische Medikamente einnahmen, wie häufig ein PCR-Test auf SARS-CoV-2 positiv war (36). Diese Rate wurde durch die Behandlung mit verschiedenen, B-Zellen und T-Zellen modulierenden Medikamenten wie Belimumab, Abatacept und anderen nicht beeinflusst; lediglich bei Patienten, die mit dem B-Zell-depletierenden Medikament Rituximab behandelt wurden, gab es einen statistisch signifikanten Unterschied: Unter Rituximab waren nämlich mehr Tests positiv als negativ. Hieraus lassen sich aber keine Schlüsse für mögliche Effekte einer Therapie mit solchen Medikamenten bei COVID-19 ableiten.

Fazit

COVID-19 ist mit einer Reihe von Autoimmunphänomen assoziiert. Während die publizierten Fallberichte in der Regel nicht auf eine Kausalität schließen lassen, gibt es doch zahlreiche ernst zu nehmende Hinweise darauf, dass SARS-CoV-2, vermutlich durch molekulare Mimikry, die Entstehung von Autoimmunität begünstigt und dass dies auch der Grund ist, warum nach Impfungen gegen das Coronavirus unerwünschte, immunologisch vermittelte Reaktionen auftreten.

Auch lässt das langsam zunehmende Repertoire an immunmodulatorisch-immunsuppressiven Medikamenten wie Dexamethason, IL-6R/IL-1R-Blockade und Januskinase-Inihibitoren zur Therapie der COVID-19-Erkrankung bei hospitalisierten Patienten auf pathophysiologische Ähnlichkeiten zwischen COVID-19-induzierten Phänomenen und autoimmunen Erkrankungsbildern schließen. Somit führt dies in Zukunft hoffentlich zu weiteren neuen, zielgerichteten Therapieansätzen der durch COVID-19 induzierten Autoimmunkomplikationen – vergleichbar der Entwicklung von zielgerichteten Therapien bei Vorliegen verschiedener Autoimmunerkrankungen wie dem systemischen Lupus erythematodes, der rheumatoiden Arthritis oder autoimmunen Vaskulitiden.

PD Dr. Daniel Kraus, Prof. Dr. Julia Weinmann-Menke

I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Schwerpunkt Nephrologie und Nierentransplantation, Universitätsmedizin Mainz

Interessenkonflikte: Prof. Dr. med. Weinmann-Menke erklärt, Honorare von GSK, AstraZeneca und der Deutschen Transplantationsgesellschaft erhalten zu haben. PD Dr. med. Kraus erklärt, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

Dieser Artikel unterliegt nicht dem Peer-Review-Verfahren.

Literatur im Internet:
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Literatur

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