Asthma bronchiale: Geschlechtsspezifische Unterschiede beachten

Im Kindesalter erkranken Jungen häufiger als Mädchen an Asthma. Als Erwachsene sind Frauen häufiger betroffen als Männer, sie haben stärkere Beschwerden und ein höheres Risiko für Exazerbationen. Solche Aspekte sind bei der Therapie zu berücksichtigen.

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Weltweit leiden circa 340 Millionen Menschen an Asthma – mit steigender Inzidenz. Die Prävalenz variiert weltweit zwischen < 1 % und 21 %. Für Deutschland wird eine Asthmaprävalenz bei Kindern von 3–12 % angegeben, bei Erwachsenen von 2–5 % (1). Asthmainzidenz und -schweregrad sind bei Frauen höher als bei Männern, bei Frauen im 4.–6. Lebensjahrzehnt am höchsten. Im Kindesalter sind Jungen häufiger betroffen als Mädchen, dieses Verhältnis dreht sich im Erwachsenenalter um (2). Dabei betrifft das Überwiegen des weiblichen Geschlechts vor allem das nicht-atopische Asthma (3). Im Alter nehmen die geschlechtsbezogenen Unterschiede wieder ab (4).

Geschlechtsspezifische Unterschiede bei Asthma werden durch eine Vielzahl von Faktoren beeinflusst. Hier spielen sowohl die Organstruktur der Lunge als auch ihre Funktion eine Rolle. Neben genetischen Faktoren haben Umweltfaktoren, Adipositas sowie Immunreaktionen einen Einfluss. Diese resultieren aus komplexen – teils synergistischen, teils gegenläufigen – Effekten, vor allem der weiblichen Sexualhormone sowie der eher asthmaprotektiven Effekte männlicher Hormone, auch auf das zelluläre Immunsystem (5, 6).

Kindliches Asthma

Es ist nicht abschließend geklärt, warum Jungen eine höhere Asthmaprävalenz haben als Mädchen. Möglicherweise wachsen die Bronchien nicht so schnell wie die Lunge, sodass die Atemwege im Verhältnis zum Parenchym sehr eng sind (7).

Adipöse Kinder haben ein um 40 % erhöhtes Risiko, Asthma zu entwickeln. Diese Korrelation ist für Mädchen ausgeprägter als für Jungen. So ist bei den über 11-jährigen Mädchen und Frauen Asthma 5- bis 7-mal häufiger in der Gruppe der Adipösen im Vergleich zu den Normalgewichtigen (6). Zu den pathophysiologischen Mechanismen für die Korrelation zwischen Asthma und Adipositas bei Kindern gehören:

• die mechanische Beeinträchtigung der Bronchien durch abdominelles Fett,
• die höhere Serumkonzentration von Leptin und Resistin mit einer geringeren Serumkonzentration von Adiponectin und
• eine Hypoxämie, die zur Produktion von proinflammatorischen Zytokinen führt (8).

Die unterschiedliche Fettverteilung bei Mädchen und Jungen kann die geschlechtsspezifischen Unterschiede erklären. Mädchen haben einen höheren Fettanteil als Jungen (Grafik 1).

Grafik 1

Einfluss von Sexualhormonen auf adipöse Kinder und Asthma

Ferner sind zwischen den Geschlechtern pathophysiologische Auffälligkeiten wie eine allgemein prominentere Bluteosinophilie bei Mädchen mit Asthma (9), bei adipösen Mädchen mit Asthma ist jedoch eine höhere Prävalenz von nicht eosinophilem Asthma (60,0 %) im Vergleich zu entsprechenden Jungen (30,8 %) zu beobachten (10). Jungen im Alter bis zu 8 Jahren haben häufiger als Mädchen eine Atopie (11). Schweres Asthma betrifft in erster Linie Jungen vor beziehungsweise im Schuleintrittsalter.

Sexualhormone

Östrogenrezeptoren finden sich auch auf zahlreichen immunregulatorischen Zellen; zudem beeinflusst Östrogen immunologische Reaktionen eher in Richtung Allergieentwicklung. Dabei werden allergische Sensibilisierungen – wie zumindest im Tiermodell nachgewiesen – nicht nur durch endogene Östrogene, sondern auch durch Xeno-Östrogene aus Umweltbelastungen (wie Bisphenol A und Phthalate) begünstigt (12).

Die Effekte der Sexualhormone auf Asthmasymptomatik und -verlauf sind komplex und scheinen insbesondere mit der Fluktuationsdynamik der hormonellen Spiegel assoziiert zu sein (13).

Testosteron und seine Metabolite tragen zum Erhalt der physiologischen Balance zwischen Autoimmunität und schützender Immunität durch Erhalt der regulatorischen T-Zellen bei. Testosteron hat immunsuppressive Effekte und wahrscheinlich auch schützende Effekte gegen die immunologisch-inflammatorischen Prozesse, die Asthma triggern (14). Dieses wird durch Tierstudien untermauert, bei denen nur männliche Mäuse vor allergischer Inflammation der Atemwege geschützt waren. Dieser protektive Effekt beruht auf einer durch den Androgenrezeptor vermittelten Hemmung der innate lymphoid cells type 2 (ILC2), denen eine Schlüsselrolle bei der inflammatorischen Typ-2-Antwort zukommt.

Bei Männern bleibt die Asthmamorbidität von der Pubertät bis zum altersbedingten Abfallen der Serumtestosteronspiegel relativ stabil, anschließend erhöht sich das Risiko einer Aggravation (15). Ältere Beobachtungen zeigten auch bei Frauen eine Besserung der Asthmasymptomatik unter Testosterongabe (16).

Testosteron scheint somit asthmasuppressive Wirkung zu besitzen, und das weniger virilisierende Dehydroepiandrosteron (DHEA) als Sulfat (DHEAS) könnte in der Therapie perimenstruellen und schweren Asthmas hilfreich sein. Ein Monitoring des DHEA-Serumspiegels und eine Substitution bei erniedrigtem Spiegel wäre deshalb bei instabilen Asthmapatienten zu erwägen (17, 18).

Menstruationszyklus

20–40 % der prämenopausalen Frauen leiden an Prä- oder Perimenstruellem Asthma (PMA) und erleben eine Exazerbation in der Woche vor der Menstruation, beruhend auf einer gesteigerten Inflammation in den Bronchien. Dieser Effekt wird eher durch Progesteron als durch Östrogen vermittelt (19). PMA ist dabei seltener mit Atopie, jedoch häufiger mit Aspirin-Sensitivität und schlechterer Lungenfunktion assoziiert. Als wesentlicher Auslöser für PMA wird inzwischen weniger die absolute Höhe als vielmehr die Dynamik beziehungsweise Fluktuation vor allem des Östrogenspiegels gesehen.

Die weiblichen Geschlechtshormone verursachen Unterschiede in der klinischen Manifestation des Asthmas. So fördert Östrogen die bronchiale Hyperreaktivität: Sowohl FEV1 als auch exhaliertes NO zeigen einen zyklusabhängigen Verlauf, wobei dieses nicht in allen Studien nachweisbar ist.

Der Stellenwert einer Hormontherapie bei Asthma (ggf. auch zur Behandlung eines Asthmas) wird bislang kritisch bewertet. Klinische Beobachtungen und Therapieversuche zeigten positive Wirkungen einer Hormontherapie auf die Symptomatik bei schwerem perimenstruellem Asthma, bei milderem beziehungsweise stabilem Asthma wurden sowohl positive (20, 21) als auch gegenteilige Effekte (23) beobachtet.

Es konnte eine Abnahme der bronchialen Hyperreaktivität bei Asthmatikerinnen, die orale Kontrazeptiva einnahmen, beobachtet werden. Die Effekte von Östrogen und Progesteron auf Asthma lassen sich ganz offensichtlich nicht durch eine einfache Dosis-Wirkungs-Beziehung beschreiben.

Schwangerschaft

Während einer Schwangerschaft kann sich das Asthma in seiner Ausprägung verändern. Bei circa einem Drittel bessert sich die Symptomatik, bei einem Drittel der Schwangeren bleibt sie gleich und bei einem weiteren Drittel lässt sich das Asthma schlechter kontrollieren. Ein schon vor der Schwangerschaft schwer zu kontrollierendes Asthma kann während der Gravidität in der Ausprägung noch zunehmen.

Exazerbationen treten besonders im dritten Trimester auf. Sie werden durch die mechanischen und hormonellen Veränderungen in der Schwangerschaft gefördert. Gravide Asthmatikerinnen sind besonders empfindlich gegenüber viralen Infektionen. Eine schlechte Asthmakontrolle in der Schwangerschaft führt gehäuft zu Frühgeburten, geringem Geburtsgewicht und erhöhter perinataler Mortalität (23). Frühere Hinweise, dass das Ausmaß der Asthmasymptomatik durch das Geschlecht des Kindes beeinflusst wird und weibliche Feten häufiger mit einer schlechteren Asthmakontrolle assoziiert sind, haben sich nicht bestätigt (24).

Menopause

Bei (post)menopausalen Frauen steigt allgemein das Risiko für das Neuauftreten eines (meist nicht-allergischen) Asthmas (25), dabei scheint eine Östrogensubstitution bei einem BMI < 30 mit einem gesteigerten Risiko zu korrelieren. Die Datenlage hierzu ist jedoch inkongruent (26, 27, 28). Unabhängig vom Vorliegen eines Asthmas belegen aktuelle Daten einen gegenüber der altersassoziierten Abnahme überproportionalen Lungenfunktionsverlust bei peri-/postmenopausalen Frauen. Hiervon ist die Forcierte Vitalkapazität (FVC) mehr als die forcierte Einsekundenkapazität (FEV1) betroffen, was auf eine restriktive Komponente hindeutet. Diese restriktive Minderung scheint zumindest partiell durch eine östrogenmangelassoziierte Osteoporose mit Höhenminderung der Brustwirbelsäule bedingt zu sein (29). Die beschriebenen Lungenfunktionsänderungen können zu einer klinisch empfundenen Asthmaverschlechterung (post)menopausaler Frauen beitragen.

Adipositas beim Erwachsenen

Asthma ist bei Frauen im Gegensatz zu Männern mit Adipositas assoziiert. Bei adipösen Frauen tritt häufiger ein schweres Asthma auf als bei Männern. Adipöse Frauen haben öfter ein neutrophiles Asthma im Gegensatz zu nichtadipösen (30). Fettgewebe sezerniert Östrogene und Leptin, welches ein energieregulierendes Hormon ist und Inflammation fördert. Die Plasmakonzentrationen von Östrogenen unterscheiden sich nicht bei adipösen und normalgewichtigen Frauen; aber höhere Leptinkonzentrationen finden sich bei Frauen im Gegensatz zu Männern jeweils beim gleichen BMI.

Geschlechterspezifische Symptome

Die klinische Manifestation ist zwischen den Geschlechtern unterschiedlich. Frauen berichten eine stärker ausgeprägte Symptomatik. Diese scheint sich mit den verschiedenen Lebensabschnitten wie Menstruation, Schwangerschaft und Menopause zu verändern. Frauen leiden besonders in jungen Jahren häufiger unter Husten und Giemen, und ihre bronchiale Hyperreaktivität nimmt mit zunehmendem Alter weniger stark ab als die der Männer. Jene berichten dagegen häufiger über nächtliche Beschwerden. Frauen geben im Vergleich zu Männern mit höherer Wahrscheinlichkeit spezifische Asthmasymptome, eine Einschränkung der Aktivität sowie Kurzatmigkeit an und weisen eine geringere asthmabezogene Lebensqualität auf (31).

Männer mit nicht-allergischem „Intrinsic Asthma“ weisen statistisch höhere Marker einer eosinophilen Atemwegsinflammation und häufiger eine nasale Polyposis auf als Frauen (32).

Es existieren verschiedene Hypothesen für die geschlechtsspezifischen Unterschiede der Asthmasymptomatik. So könnte eine andere Wahrnehmung von Bronchialobstruktion bei Frauen gegenüber Männern vorliegen. Diese Hypothese wird gestützt von einer konstant höheren Angabe von Dyspnoe durch Frauen im Vergleich zu Männern, bezogen auf dieselbe prozentuale Einschränkung des FEV1, ganz gleich, ob es sich absolut gesehen um eine kleine oder große Einschränkung der Lungenfunktion handelt.

Weitere Hypothesen für die unterschiedliche Symptomatik bei den Geschlechtern berücksichtigen die geringere inspiratorische Muskelkraft sowie eine erhöhte bronchiale Hyperreagibilität bei Frauen gegenüber Männern. Im Umgang mit ihren Inhalations-Devices machen Frauen häufiger als Männer Fehler (33).

Frauen weisen eine größere Empfindlichkeit gegenüber Zigarettenrauch als Männer auf. Auffällig ist, dass sich bei Mädchen mit Asthma, die zu rauchen beginnen, die körperliche Tabakabhängigkeit sehr viel schneller entwickelt als bei Mädchen ohne Asthma. Diese Unterschiede existieren bei Jungen nicht (34).

Eine wesentliche Differenzialdiagnose des Asthmas – vor allem bei instabiler Symptomatik – ist eine funktionelle Stimmbanddysfunktion, die bei Frauen und Mädchen etwa 4- bis 5-mal häufiger auftritt als beim männlichen Geschlecht. Diese „Vocal Cord Dysfunction“ (VCD) führt häufig zu unnötigen, auf Dauer nebenwirkungsträchtigen therapeutischen Fehlinterventionen, insbesondere der hochdosierten Gabe systemischer Glukokortikosteroide (35).

Deutlich werden häufiger bei Mädchen und Frauen Episoden einer funktionellen, psychovegetativ induzierten Überblähung der Lunge durch eine Verschiebung des physiologischen Inspirations-/Exspirationsverhältnisses beobachtet. Diese werden häufig als Symptome eines Asthmas fehlinterpretiert und führen nicht selten zu einer unnötigen, letztlich auch erfolglosen, medikamentösen Asthmabehandlung. Hier sind – wie auch bei der VCD – in erster Linie atemtherapeutische Behandlungen hilfreich, bei Bedarf ergänzt durch eine psychotherapeutische Intervention.

Therapie

Weltweit wird die Diagnose eines Asthmas bei Frauen seltener gestellt als bei Männern; zudem erhalten Asthmatikerinnen (über alle Altersklassen hinweg) seltener eine Therapie als Asthmatiker. Statt topischer Steroide erhalten Frauen häufiger Psychopharmaka. Asthmatikerinnen suchen häufiger als Männer ungeplant ihren Arzt auf und benötigen ihre Notfallmedikation. Somit stellt das weibliche Geschlecht einen unabhängigen Risikofaktor für eine schwere Asthmaexazerbation dar. Frauen werden häufiger als Männer notfallmäßig stationär aufgenommen – trotz besserer Lungenfunktion und weniger Hyperkapnie. Die Folge: längere Krankenhausaufenthalte als Männer (36).

Männer weisen in der Anwendung ihrer Asthmatherapie allerdings eine geringere Therapieadhärenz auf als Frauen.

Es liegen keine großen Studien vor, die eine unterschiedliche Wirkung von ß2-Sympathomimetika bei den Geschlechtern zeigen konnten. Bei der Wirkung inhalativer Steroide gibt es Hinweise darauf, dass bei „nativen Asthmatikern“, die in ihrem Leben nie Raucher waren, bei den Männern das FEV1 relativ zur Vitalkapazität signifikant stärker ansteigt als bei den Frauen (37).

Für den Leukotrienantagonisten Montelukast zeigte sich, dass sich die Asthmasymptomatik bei der Behandlung von Jungen im Alter von 2–9 Jahren im Gegensatz zu den gleichaltrigen Mädchen signifikant besserte, in der Altersklasse der 10–14-Jährigen zeigten die Mädchen im Vergleich zu den Jungen ein deutlich besseres Ansprechen. So kann der Merksatz gelten: Montelukast wirkt bei kleinen Jungs und etwas älteren Mädchen.

Bei den Biologika sind für Omalizumab retrospektive Analysen in der Therapie des schweren persistierenden Asthmas sowie der chronischen therapierefraktären Urtikaria veröffentlicht, die keinen Unterschied im Therapieansprechen beider Geschlechter zeigten (38). Bei Mepolizumab hat sich in einer kleinen Untersuchung bei Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma kein unterschiedliches Ansprechen hinsichtlich des Geschlechtes des Patienten auf die Anti-Il-5-Therapie gezeigt (39).

Kosten, die durch die Behandlung steroidbedingter Nebenwirkungen in der Gruppe der schlecht kontrollierten Asthmatiker entstehen, sind bei Frauen deutlich höher als bei Männern (40).

In einer deutschen Studie ergab sich der Hinweis, dass Männer sich mehr Information über Wirkungsweise und Nebenwirkungen von Medikamenten zur Behandlung von Asthma wünschen als Frauen (41). Eine italienische Studie zur Kosteneffektivität von Schulungen von Asthmatikern durch Apotheker ergab keinen Unterschied zwischen den Geschlechtern (42).

Fazit

• Geschlechtsspezifische Unterschiede beim Asthma resultieren aus biologischen Unterschieden.
• Teils synergistische, teils gegenläufige Effekte der weiblichen Sexualhormone.
• Eher asthmaprotektive Effekte männlicher Hormone.
• Es existieren soziokulturelle Geschlechtsunterschiede mit unterschiedlicher Präsentation, diagnostischer Wahrnehmung und Behandlung von Asthmasymptomen.
• Männer und Frauen gehen unterschiedlich mit ihren Beschwerden um.
• Eine vermehrte Berücksichtigung der geschlechtsspezifischen Unterschiede beim Asthma bronchiale würde zu einer individuelleren Diagnostik und Therapie führen (43).

DOI: 10.3238/PersPneumo.2021.12.17.02

Dr. med. Iris Koper

Klinik für Innere Medizin/Pneumologie

Sana Kliniken Ostholstein, Klinik Oldenburg, Oldenburg/Holstein

Interessenkonflikt: Dr. Koper erhielt Vortragshonorare von Novartis und Chiesi.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit5021

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