SUPPLEMENT: Perspektiven der Pneumologie & Allergologie
European Respiratory Society: Eine Kongressnachlese
Neuigkeiten betreffen den GINA-Report, die Lungenembolie-Leitlinie, Forschungserfolge in der Stammzelltherapie beim Emphysem und COVID-19.
Obwohl die European Respiratory Society (ERS) lange gehofft hatte, ihren Jahreskongress 2021 als analog-virtuelle Hybridveranstaltung abhalten zu können, mussten sich die Zuhörer schließlich doch mit reinen Bildschirmvorträgen bescheiden. COVID-19 war natürlich ein Schwerpunktthema: SARS-CoV-2 ist inzwischen tausendfach mutiert. Der Wildtyp spielt im Infektionsgeschehen kaum noch eine Rolle.
Orale Steroide erhöhen das Risiko bei SARS-CoV-2-Infektion
Es klingt paradox: Systemische Steroide galten lange als einzige nachweislich wirksame Option bei COVID-19. Doch für Asthmapatienten erhöht die Vorbehandlung das Risiko eines schweren oder sogar tödlichen Verlaufs. Forscher um Prof. Yochai Adir, Lady Davis Carmel Medical Center, Haifa, haben Daten der größten israelischen Krankenversicherung analysiert, um zu prüfen, ob die Behandlung mit Biologika oder oralen Steroiden (OCS) Asthmapatienten während der Pandemie einem Risiko aussetzt (2).
Mehr als 80 600 asthmakranke Versicherte waren mit PCR auf SARS-CoV-2 getestet worden, etwa 10 % davon positiv. Unter diesen 8 242 Patienten befanden sich 50 unter Biologikatherapie sowie 1 358, die im Jahr vor der COVID-19-Diagnose OCS erhalten hatten. Weder Biologika noch OCS erhöhten das Risiko, sich mit SARS-CoV-2 zu infizieren.
Biologika beeinflussten auch den Verlauf der Infektion nicht, wohl aber OCS: Patienten, die chronisch systemische Steroide nahmen (mehr als 6 Verordnungen im Vorjahr) oder in den 120 Tagen vor der Infektion OCS genommen hatten, hatten ein signifikant erhöhtes Risiko, eine schwere Infektion zu entwickeln und in der Folge zu sterben. Der Endpunkt Mortalität bezog die bis 90 Tage nach Infektion aufgetretenen Todesfälle ein. Ab 3 OCS-Verordnungen im Vorjahr war das Risiko für schwere Verläufe plus Gesamtmortalität etwa doppelt so hoch wie bei Patienten, die keine OCS bekommen hatten.
Die inzwischen voll publizierte Studie entkräftet die Befürchtung, Biologika könnten Asthmapatienten gefährden, weil sie die für die Virusabwehr wichtigen Eosinophilen reduzieren, so die Autoren. Sie abzusetzen, dürfte ein viel größeres Risiko darstellen, weil eine schlechte Krankheitskontrolle schwere Infektionsverläufe begünstigt. Dagegen liefert die Studie ein weiteres Argument dafür, die Behandlung mit OCS wenn irgend möglich zu reduzieren oder zu beenden.
Kurskorrektur bei den GINA-Leitlinien
Die Global Initiative for Asthma (GINA) erteilt der alleinigen Behandlung mit kurz wirksamen Beta2-Mimetika (SABA) endgültig eine Absage (3). Wenn überhaupt, sollen sie nur noch zusammen mit einem Hub eines inhalativen Steroids (ICS) genommen werden. Bevorzugte Option für die Bedarfstherapie ist jedoch künftig eine Fixkombination aus ICS und Formoterol – das hindert Patienten daran, die antiinflammatorische Komponente wegzulassen, erklärte Alberto Papi, Universität Ferrara.
Diese als MART – Maintenance and Reliever Therapy – bezeichnete Strategie setzt voraus, dass in der Erhaltungstherapie dieselbe ICS/Formoterol-Kombination verwendet wird wie als Bedarfsmedikation. Wer ein anderes ICS einsetzen möchte, muss weiterhin ein SABA bei Bedarf verordnen.
Auch am oberen Ende des Stufenschemas hat GINA die Empfehlungen präzisiert. Auf Stufe 4 und 5 sollen ICS und lang wirksames Beta2-Mimetikum (LABA) um ein lang wirksames Anticholinergikum (LAMA) ergänzt werden, wenn sich die mangelnde Asthmakontrolle primär in ausgeprägten Symptomen äußert. Die Tripletherapie sollte laut Papi vorzugsweise per Fixkombination erfolgen, da Studien gezeigt haben, dass dies schweren Exazerbationen wirksamer vorbeugt als wenn das LAMA in einem eigenen Inhalator verabreicht wird.
Stehen akute Exazerbationen im Vordergrund, kann eine weitere Steigerung der ICS-Dosis erwogen werden, bevor das LAMA dazukommt. Es bleibt dabei, dass Biologika den Vorzug vor OCS erhalten und OCS nur noch in gut begründeten Ausnahmefällen zum Einsatz kommen sollen.
Strategien für Patienten mit T2-low-Asthma
Das T2-low-Asthma ist ein heterogener Phänotyp. Statt Th2-Lymphozyten dominieren hier Th1- und Th17-Zellen, deren Leitzytokine Interferon-γ, TNF-α und IL-17 den Influx neutrophiler Granulozyten induzieren. Ein T2-low-Asthma, definiert als Atemwegserkrankung mit reversibler Obstruktion, aber ohne Eosinophilie oder erhöhtes NO im Exhalat (FeNO), findet sich nur bei wenigen Asthmapatienten. Betroffen sind häufig Frauen, Raucher und Adipöse. Viele klagen über eine starke Symptomlast. Je später der Erkrankungsbeginn, umso wahrscheinlicher lassen sich keine Zeichen einer T2-geprägten Inflammation nachweisen, erläuterte Prof. Anneke ten Brinke, Medizinisches Zentrum Leeuwarden.
Typisch für das T2-low-Asthma ist das schlechte Ansprechen auf inhalative Steroide. Deshalb ist es wichtig, rauchende Patienten zu entwöhnen, weil Zigarettenrauch die Steroidresponse noch weiter verschlechtert. Das Gleiche gilt für die Adipositas: Übergewichtige Patienten sollten alle Möglichkeiten abzunehmen ausschöpfen. Studien zeigen, dass stark übergewichtige Patienten von bariatrischen Operationen mit einer besseren Asthmakontrolle und weniger Symptomen bei geringerem Medikamentenbedarf profitieren.
In Ermangelung spezifischer Optionen folgt die Therapie ähnlichen Regeln wie beim T2-high-Asthma. Allerdings sollte die ICS-Dosis bei schlechter Asthmakontrolle nicht erhöht, sondern im Gegenteil ein Versuch zur Dosisreduktion unternommen werden. Bei den meisten Patienten gelingt dies, ohne dass die Exazerbationsrate ansteigt, so ten Brinke. Die Patienten sollten außerdem ein LAMA erhalten, weil es unabhängig vom Asthmaphänotyp Lungenfunktion und Exazerbationsneigung verbessert.
Die bisher verfügbaren Biologika sind bei dieser Asthmaform dagegen nicht indiziert, weil sie in Pathomechanismen eingreifen, die hier keine Rolle spielen. Das könnte sich ändern, wenn – voraussichtlich im kommenden Jahr – der erste Antikörper gegen TSLP (Thymic Stromal Lymphopoietin) verfügbar wird, der weiter oben an der inflammatorischen Kaskade ansetzt.
Positionspapier aktualisiert die Leitlinie Lungenembolie
Ein gemeinsames Positionspapier von Pneumologen und Kardiologen soll das Management der Lungenembolie besser strukturieren und die europäische Leitlinie auf den neuesten Stand bringen. 7 Themen von Krebs- und Thrombophilie-Screening bis Sport und Reisen umfasst das Paper, das in Kürze im „European Heart Journal“ erscheinen wird. Erik Klok von der Universität Leiden stellte zentrale Aspekte vorab vor.
Die Empfehlungen sind stets zeitlich gestaffelt, wobei als kritische Zeitpunkte Diagnosestellung, Entlassung, 3 Monate später und Langzeit-Follow-up definiert wurden. Für Antikoagulation und Management des Blutungsrisikos beispielsweise sind das Prozedere bei Entlassung und 3 Monate danach besonders relevant. Bei Entlassung soll der Patient das optimale Antikoagulans in optimaler Dosis erhalten haben, modifizierbare Risikofaktoren für Blutungen sollen bekannt und behandelt sein. Nach 3 Monaten soll anhand von individuellem Rezidiv- und Blutungsrisiko überprüft werden, wie lange und in welcher Dosierung die Antikoagulation fortzuführen ist.
Nach unprovozierter Lungenembolie (LE) besteht vor allem im ersten Jahr ein erhöhtes Risiko, dass ein maligner Tumor entdeckt wird, erinnerte Klok. Alle Patienten zu screenen, wäre jedoch aus Kapazitätsgründen nicht möglich und würde zudem einen beträchtlichen Anteil irrelevanter Verdachtsdiagnosen und überflüssiger Diagnostik nach sich ziehen. Daher soll anhand individueller Risikofaktoren und Warnsignale entschieden werden, welcher Patient zu screenen ist. Das Screening selbst kann sich auf körperliche Untersuchung, Labor (Differenzialblutbild, Serumkalzium, Leberwerte) und gegebenenfalls auf ein Thoraxröntgenbild beschränken, sofern dieses nicht bereits im Zuge der LE-Diagnostik angefertigt wurde. Auch ein Thrombophilie-Screening sollte selektiv angesetzt werden, wenn es Hinweise auf eine angeborene oder erworbene Thrombophilie gibt und zu erwarten ist, dass das Ergebnis Folgen für die Antikoagulation oder die Beratung junger Frauen hinsichtlich Schwangerschaft und Verhütung haben wird.
Sport und Reisen waren in der Leitlinie bisher nicht thematisiert worden, erhalten daher im Positionspapier breiten Raum. Die Empfehlung lautet, zügig, aber vorsichtig mit dem Sport zu beginnen. Bevor der Patient ein anstrengendes Training aufnimmt, muss sichergestellt sein, dass sich der rechte Ventrikel erholt hat. Detailliert abgehandelt wird die Frage nach Freizeit- und Leistungssport unter Antikoagulation. Bei Reisen, insbesondere Flugreisen, sollten Arzt und Patient diskutieren, wann und in welcher Form eine Thromboseprophylaxe sinnvoll und machbar erscheint.
Ein eigenes Kapitel widmet sich den kardiovaskulären Risikofaktoren, die bei allen LE-Patienten systematisch geprüft werden sollen. Wichtig ist in diesem Kontext die sorgfältige Indikation, wenn eine medikamentöse Risikoprophylaxe geplant ist, um Interaktionen – beispielsweise zwischen Antikoagulation und Plättchenhemmung – zu vermeiden.
COPD-Therapie in Deutschland: Fehl- und Unterversorgung
Nur jeder zweite Patient mit frisch diagnostizierter COPD erhält im ersten Jahr eine adäquate Medikation, ergab die retrospektive Analyse deutscher Krankenkassendaten (4). In die Studie sind Daten von 17 464 Versicherten eingeflossen, bei denen im Jahr vor der Indexperiode weder eine COPD-Diagnose noch eine COPD-spezifische Medikation dokumentiert war.
Knapp die Hälfte der Patienten (47,1 %) erhielt im Indexjahr keine langwirksamen Bronchodilatatoren, berichten die Autoren um Prof. Dr. med. Roland Buhl, Universität Mainz. Von den übrigen bekamen die meisten eine LABA/LAMA-Kombination, gefolgt von LAMA in Monotherapie und LABA/ICS. Unbehandelte Patienten hatten ein auf mehr als das Doppelte erhöhtes Sterberisiko (27,3 % vs. 10,8 % bei behandelten Patienten).
Wenn neu diagnostizierte Patienten eine Medikation erhalten, dann meist (aber keineswegs immer) eine leitliniengerechte, wie eine weitere Analyse zeigt (5). Dafür haben die Autoren um Prof. Dr. med. Claus Vogelmeier, Universität Marburg, Krankenkassendaten von 14 213 Patienten ausgewertet. Als nicht leitliniengerecht galt die Therapie, wenn ein Patient innerhalb von 4 Wochen nach Diagnose eine ICS-Therapie erhielt oder innerhalb des ersten Jahres auf ein ICS-haltiges Regime umgestellt wurde, ohne dass mindestens eine schwere oder 2 moderate Exazerbationen dokumentiert waren. Mehr als 2 000 Patienten (14,1 %) erfüllten das erste Kriterium, rund 700 das zweite. Insgesamt bekam also fast jeder fünfte COPD-Patient im ersten Jahr nach Diagnose eine ICS-haltige Medikation, obwohl dies nach Leitlinie nicht indiziert war (6).
Stromazellen sollen Emphysemlungen reparieren
Fehlregulierte Reparaturprozesse spielen eine wichtige Rolle, wenn bei Patienten mit COPD die Alveolen zugrunde gehen. Ist die Zerstörung noch nicht so weit fortgeschritten, dass nur noch eine Transplantation bleibt, könnten Zelltherapien helfen. Mesenchymale Stromazellen (MSC) gelten dabei als hoffnungsvolle Kandidaten, weil sie vielfältiges Differenzierungspotenzial bieten.
MSC finden sich in vielen Organen. Für die Zelltherapie können sie aus dem Knochenmark gewonnen, anhand ihrer Oberflächenmerkmale selektiert und in vitro vermehrt werden, erklärte Prof. Dr. med. Pieter Hiemstra, Universität Leiden. Systemisch appliziert, wandern die Zellen zu Entzündungsherden, wo sie die Immunantwort modulieren und endogene Reparaturvorgänge anstoßen. Anders als pluripotente Stammzellen wandeln sie sich aber nicht selbst in Epithel- oder andere Strukturzellen um.
Inzwischen sind MSC in einigen kleinen Studien an Patienten mit Emphysem erprobt worden. Eine davon hat Hiemstras Team an 8 Patienten mit schwerem Emphysem durchgeführt, bei denen eine zweizeitige Lungenvolumenreduktion anstand. Zwischen den beiden Operationen erhielten die Patienten 1–2 Millionen autologe MSC per Infusion.
Der Gewebevergleich zwischen erstem und zweitem Resektat ergab eine deutliche Vermehrung von Endothelzellen. Klinisch zeigten sich Gewichtszunahme und verbesserte Lungenfunktion, was aber auch auf den Eingriff zurückzuführen sein könnte. Derzeit läuft in Leiden eine größere placebokontrollierte Studie mit allogenen MSC.
DOI: 10.3238/PersPneumo.2021.12.17.01
Manuela Arand
| 1. | congress.ersnet.org. |
| 2. | Adir Y, et al.: JACI 2021; 148: 361–7 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| 3. | www.ginasthma.org. |
| 4. | Buhl R, et al.: ERS 2021, ePoster PA2406. |
| 5. | Vogelmeier CF, et al.: ERS 2021, ePoster PA2406. |
| 6. | Vogelmeier CF, et al.: AWMF-Registernr. 020–006. |
