ArchivDeutsches Ärzteblatt51-52/2021Estimands – ein elementarer Baustein in klinischen Studien
Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...

Hintergrund: Klinische Studien sind zentral wenn es um die Beurteilung und den Vergleich von Behandlungen geht. Dabei ist Transparenz und Nachvollziehbarkeit hinsichtlich des untersuchten Behandlungseffektes essenziell beispielsweise für Ärzte, Patienten, Behörden. Da viele Studien dahingehend Mängel aufweisen, wurde das Estimands-Konzept eingeführt.

Methode: Einführung, Definition und Anwendung des Estimands-Konzepts auf Grundlage eines Beispiels und selektiver Literaturübersicht

Ergebnisse: Das Estimands-Konzept bietet einen systematischen Ansatz zur Definition des Behandlungseffektes, der in einer Studie untersucht werden soll. Ein Estimand besteht aus den fünf Attributen Treatment, Population, Variable, Population-level Summary und Handhabung von Intercurrent Events. Diese Attribute werden basierend auf der klinischen Fragestellung im interdisziplinären Austausch bei der Studienplanung definiert. Spezieller Fokus liegt dabei auf dem Umgang mit Intercurrent Events (ICEs). Diese Ereignisse – beispielsweise Behandlungsabbruch, -wechsel oder Einnahme eines Notfallmedikaments – können nach Behandlungsbeginn eintreten und das Vorliegen und/oder die Interpretierbarkeit der beobachteten Endpunkte beeinflussen. Zur Handhabung dieser Ereignisse gibt es verschiedene Strategien, mit denen zum Beispiel auch das bisherige ITT-Prinzip dargestellt werden kann. „Per protocol“-Analysen hingegen bergen ein Verzerrungspotenzial und lassen sich nicht sinnvoll in einem Estimand abbilden, sie können daher allenfalls ergänzend durchgeführt werden. Bereits bei der Studienplanung ist eine Auseinandersetzung mit Intercurrent Events und deren Handhabung, passend zum Studienziel, notwendig.

Schlussfolgerung: Durch die Anwendung des Estimands-Konzepts soll in Zukunft das Verständnis über die Wirksamkeit von Therapien sowie der Vergleich von Studienergebnissen sowohl für Ärzte als auch Patienten erleichtert werden.

LNSLNS

Klinische Studien bilden einen Grundpfeiler der evidenzbasierten Medizin und sollen eine medizinische Fragestellung untersuchen, deren Beantwortung als Studienziel formuliert ist. Für eine Studie, in der ein neues Medikament zur Behandlung von Typ- 2-Diabetes untersucht werden soll, könnte folgendes Studienziel formuliert werden: „Ziel der Studie ist es zu untersuchen, ob Medikament x verglichen mit Placebo die durchschnittliche Veränderung des HbA1c-Wertes von Behandlungsbeginn zu 24 Wochen reduziert“. Aus der Formulierung des Studienziels geht hervor, dass der Behandlungseffekt der Experimentalbehandlung auf die Veränderung des HbA1c-Wertes bestimmt werden soll. Es bleiben jedoch viele Dinge implizit, wie beispielsweise der Umgang mit Patienten, die das Medikament nicht wie vorgesehen einnehmen. In der Realität wird man Abweichungen vom vorgesehenen Behandlungsablauf beobachten. Dies können Ereignisse wie Behandlungsabbruch, -wechsel oder Einnahme eines Notfallmedikaments sein, die Einfluss auf die beobachteten Werte nehmen. Ist man am Behandlungseffekt unter Idealbedingungen ohne solche Ereignisse interessiert, dann ist die Beurteilung basierend auf den beobachteten Patientendaten nicht mehr geradlinig. Die Festlegung, wie mit solchen Ereignissen in der konkreten Studie umgegangen wird, ist wichtig. Im Studienbeispiel müsste man sich unter anderem überlegen, wie die Veränderungen im HbA1c-Wert von Patienten berücksichtigt werden, die im Studienverlauf ein Notfallmedikament bekommen haben. Eine mögliche Option ist, alle Beobachtungen unabhängig von der Einnahme des Notfallmedikaments zu berücksichtigen. Soll jedoch der reine Effekt der Studienbehandlung ohne das Notfallmedikament untersucht werden, würden beobachtete Werte nach der Einnahme des Notfallmedikaments nicht als solche verwendet werden. Beide Optionen sind umsetzbar, jedoch werden dabei unterschiedliche Fragestellungen untersucht.

Das Estimands-Konzept bietet einen systematischen Ansatz, wie sich die genannten Unklarheiten und resultierenden Problematiken durch eindeutige und präspezifizierte Definitionen vermeiden lassen. Im Folgenden wird das Estimands-Konzept definiert und anhand des Studienbeispiels veranschaulicht. Dabei wird der Wandel vom bisherigen Vorgehen hin zum Estimands-Konzept beleuchtet und die praktische Anwendung sowie die wissenschaftliche Bedeutung des Konzepts aufgezeigt.

Allgemeine Definition des Estimands-Konzepts

Der Estimand ist eine systematische Beschreibung des Behandlungseffektes, der zur Beantwortung des Studienziels in der Studie quantifiziert werden soll. Der Estimand setzt sich aus den folgenden fünf Attributen zusammen: Treatment, Population, Variable, Population-level-Summary und die Handhabung von Intercurrent Events (ICEs). Die Wortwahl ist bewusst in Englisch belassen, da dies die Sprache in der Primärliteratur zum Estimands-Konzept ist und dies eine einheitliche und unmissverständliche Kommunikation über Sprachgrenzen hinweg ermöglicht. Für die Definition des Estimands werden die einzelnen Attribute anhand der zugrunde liegenden Fragestellung festgelegt. Im Treatment werden die zu untersuchenden Behandlungen beschrieben, in der Population wird definiert, welches Patientenkollektiv adressiert wird. Die Variable beschreibt die Messgröße anhand derer die Behandlung beurteilt wird (Endpunkt) und das Population-level-Summary gibt an, wie die patienten-individuellen Endpunkte für den Gruppenvergleich zusammengefasst werden, zum Beispiel als Differenz der beiden Gruppenmittelwerte. Beispiele hierfür können der Tabelle entnommen werden, in der die Attribute für das Studienbeispiel konkretisiert werden. Dabei ist zu beachten, dass die Attribute zusammenspielen und nicht getrennt voneinander betrachtet werden können.

Beispielhafte Formulierung der Attribute der beschriebenen Estimand-Strategien für das Studienbeispiel zu Diabetes bezüglich des Intercurrent Events (ICEs) „Einnahme eines Notfallmedikaments“. Ausgangspunkt für die Definition der Attribute ist das Studienziel.*
Tabelle
Beispielhafte Formulierung der Attribute der beschriebenen Estimand-Strategien für das Studienbeispiel zu Diabetes bezüglich des Intercurrent Events (ICEs) „Einnahme eines Notfallmedikaments“. Ausgangspunkt für die Definition der Attribute ist das Studienziel.*

ICEs sind Ereignisse, die nach Beginn der Behandlung auftreten, das Vorliegen und/oder die Interpretierbarkeit der beobachteten Variable beeinflussen und nicht an das Studiensetting gebunden sind (zum Beispiel Behandlungsabbruch aufgrund von Toxizitäten, Einnahme eines Notfallmedikaments). Dabei sind ICEs nicht gleichzusetzen mit fehlenden Werten. Bei fehlenden Werten handelt es sich um Werte, die theoretisch existieren und nützlich sind, aber nicht beobachtet wurden (zum Beispiel aufgrund von „loss-to-follow-up“, verlorene Laborprobe). Ein ICE hingegen kann dazu führen, dass ein Wert zwar beobachtet wird, aber im Rahmen der Auswertung nicht als solcher sinnvoll genutzt werden kann, oder dass ein Wert gar nicht beobachtet werden kann, wie zum Beispiel beim ICE „Tod“. Eine schematische Darstellung von möglichen patienten-individuellen Studienverläufen inklusive ICEs ist in der Grafik gegeben. Eine für alle Studien gültige und vollständige Liste an relevanten ICEs gibt es nicht, da es von der konkreten Studiensituation abhängt (Indikation, Behandlungen, Nachbeobachtungszeit und weitere), welche ICEs auftreten können. Bei Arzneimittelstudien mit längerfristiger Medikation können andere ICEs (zum Beispiel Abbruch Medikamenteneinnahme) auftreten als in chirurgischen Studien (zum Beispiel Re-Operation).

Schematische Darstellung von ICEs im patientenindividuellen Verlauf einer exemplarischen Studie.
Grafik
Schematische Darstellung von ICEs im patientenindividuellen Verlauf einer exemplarischen Studie.

Ein zentraler Aspekt des Estimands-Konzepts ist die gezielte Auseinandersetzung mit möglichen ICEs und deren Handhabung. Dafür bietet das Konzept verschiedene Strategien an. Im Folgenden werden die wichtigsten vier beschrieben und anhand des ICEs „Einnahme eines Notfallmedikaments“ für das Studienbeispiel veranschaulicht. Weitere Strategien werden in der Literatur vorgeschlagen (1, 2, 3, 4). Zu beachten ist, dass die gewählte Strategie Auswirkungen auf die restlichen Attribute hat, was in der Tabelle dargestellt und farblich markiert ist.

Die „treatment policy“-Strategie ignoriert das ICE. Das heißt, die beobachteten Werte des Endpunktes (Variable) gehen in die Auswertung mit ein, unabhängig davon ob das ICE zuvor aufgetreten ist oder nicht. Im Studienbeispiel bedeutet dies, dass die Veränderung des HbA1c-Wertes zu 24 Wochen verwendet wird, auch wenn der Patient zuvor ein Notfallmedikament bekommen hat.

Die „hypothetical“-Strategie beurteilt den Behandlungseffekt in einem hypothetischen Szenario, in dem das beobachtete ICE nicht stattgefunden hätte. Das heißt, dass Werte, die nach Auftreten eines ICEs beobachtet werden, nicht als solche in die Auswertung eingehen. Stattdessen werden geeignete statistische Verfahren gewählt, um den Behandlungseffekt zu schätzen, den man ohne das Auftreten des ICEs beobachtet hätte. Im Studienbeispiel würden somit bei Patienten, die ein Notfallmedikament genommen haben, nicht die tatsächlich beobachteten Werte des HbA1c-Wertes zu 24 Wochen in die Auswertung eingehen.

Die „composite variable“-Strategie betrachtet das ICE als eine Informationsquelle und integriert dieses in die Definition des Endpunktes. Das führt zu einem kombinierten Endpunkt (englisch „composite endpoint“). Hat man, wie im Studienbeispiel, einen stetigen Endpunkt (Veränderung HbA1c-Wert) und ein ICE. So kann man zum Beispiel den stetigen Endpunkt in eine binäre Größe umwandeln. Dazu wird ein Schwellenwert festgelegt, der eine klinisch relevante Veränderung widerspiegelt. Der kombinierte Endpunkt beschreibt dann für jeden Patienten, ob ein Erfolg oder Misserfolg vorliegt, wobei Erfolg als Überschreitung des Schwellenwertes und gleichzeitig keine Einnahme eines Notfallmedikaments definiert wird.

In der „while on treatment“-Strategie verändert sich der Fokus in Bezug auf die zeitliche Einordnung des Behandlungseffekts. Dieser wird nun nur bis unmittelbar vor dem Eintrittszeitpunkt des ICEs betrachtet. Im Studienbeispiel bedeutet dies, dass die Veränderung im HbA1c-Wert von Behandlungsbeginn zu 24 Wochen beziehungsweise bis zur Einnahme eines Notfallmedikaments untersucht wird.

Die „treatment policy“- und die „hypothetical“-Strategie wurden bereits in der Einführung im Rahmen der Beispielstudie angeschnitten. Das Beispiel bezieht sich auf eine Studie zum Vergleich von Dapagliflozin gegen Placebo (5), in welcher der Sponsor eine „hypothetical“-Strategie für die Berücksichtigung des Notfallmedikaments in der Auswertung wählte, während in Gesprächen zur Zulassung von den Behörden eine Handhabung nach „treatment policy“ gefordert wurde (6). Die genannte Studie wurde durchgeführt, bevor das Estimands-Konzept eingeführt wurde und die Anwendungen der Strategien war implizit. Jedoch zeigt dies, dass sich solch unterschiedliche Erwartungen vermeiden lassen, indem mittels des Estimands-Konzepts frühzeitig der Umgang mit ICEs festgelegt wird.

Viele Inhalte der beschriebenen Attribute wurden schon bisher in klinischen Studien festgelegt zum Beispiel welche Behandlung in welcher Patientenpopulation untersucht wird, welcher Endpunkt erhoben wird und wie dieser zusammengefasst wird. Neu ist, dass dies nun mittels der Attribute genauer und mit mehr Systematik dargestellt wird. Dies soll sich auch in den relevanten Studiendokumenten (unter anderem Protokoll, Ergebnispublikation) widerspiegeln. Auch die Handhabung von Ereignissen nach Behandlungsbeginn, die nun unter dem einheitlichen Namen Intercurrent Events geführt werden, wurde meist mit einem Verweis auf eine „intention-to-treat“ (ITT) oder eine „per-protocol“(PP)-Analyse bedacht. Bei letzterer werden nur jene Patienten berücksichtigt, welche die Studie protokollgemäß durchlaufen haben. Stehen die Protokollverletzungen, die auch aus einem ICE resultieren können, jedoch im Zusammenhang mit der Behandlung, kann dies zu ungleichen Gruppen und damit einhergehend verzerrten Ergebnissen führen (7, 8). Im Studienbeispiel könnte es sein, dass das Studienmedikament bei älteren Patienten vermehrt zu Nebenwirkungen führt, infolge derer die Behandlung abgebrochen wird. Wenn man dies als Protokollverletzung wertet, würden diese Patienten aus einer PP-Analyse ausgeschlossen werden und man würde somit ungleiche Gruppen miteinander vergleichen. PP-Analysen lassen sich nicht sinnvoll in einem Estimand widerspiegeln und werden in Zukunft eine untergeordnete Rolle als ergänzende Analysen spielen (1). In einer ITT-Analyse werden alle randomisierten Patienten in der Gruppe berücksichtigt, in die sie randomisiert wurden, unabhängig davon, was danach passiert (Randomisation bedeutet zufällige Gruppenzuteilung). Dieser Ansatz spiegelt oft den klinischen Alltag am ehesten wieder, jedoch wird in einer ITT-Auswertung nicht notwendigerweise in jeder Situation der Effekt beurteilt, der für Behörden, Patienten und/oder Kliniker von Interesse ist (9, 10, 11). Im Estimands-Konzept entspricht die „treatment policy“-Strategie dem ITT-Prinzip, da auch hier ignoriert wird, was nach der Randomisierung passiert. Aber auch bei „hypothetical“-, „while on treatment“- und „composite variable“-Strategien werden alle randomisierten Patienten in der Auswertung berücksichtigt (12). Jedoch gibt es hier eine explizite Vorgabe, wie mit jedem einzelnen ICE umgegangen wird, während man beim Verweis auf eine ITT-Auswertung dazu neigt über ICEs nicht explizit nachzudenken, obwohl das Ignorieren zur Beantwortung einer anderen Studienfragestellung führt. Die inhaltlichen Neuerungen durch das Estimands-Konzept kommen daher insbesondere durch den genau definierten Umgang mit ICEs zum Tragen, was sich dann auch in den anderen Attributen widerspiegelt.

Praktische Anwendung und Bedeutung

In der praktischen Anwendung steht zu Beginn eine medizinische Fragestellung, anhand derer der Estimand definiert wird. Dabei ist es wichtig, dass sich Kliniker und Statistiker gemeinsam mit möglichen ICEs und deren Handhabung beschäftigen, wobei die Expertise und klinische Erfahrung von Ärzten elementar ist. Im gemeinsamen Austausch sollten mögliche ICEs besprochen und der Umgang mit diesen festgelegt werden, sodass daran ausgerichtet das Studiendesign, die Durchführung und die Auswertestrategien festgelegt werden (13, 14). So kann am Ende der Studie der Behandlungseffekt beurteilt werden, der von Interesse ist. Welcher dabei von primärem Interesse ist, kann je nach Sichtweise unterschiedlich sein. Ein Arzt und sein Patient möchten vermutlich wissen, welchen Behandlungseffekt sie erwarten dürfen, wenn die Behandlung wie vorgesehen erfolgt. Für Zulassungsbehörden mag jener Effekt relevant sein, der im klinischen Alltag zu erwarten ist. Das entspricht in der Regel einem durchschnittlichen Effekt für die Patientenpopulation, in den Einflüsse durch Ereignisse wie einen vorzeitigen Behandlungsabbruch eingehen (9).

In einer Studie können unterschiedliche ICEs auftreten und für jedes dieser ICEs muss eine Strategie zur Handhabung definiert werden. Dabei können für unterschiedliche ICEs auch verschiedene Strategien angewendet werden. Beispielsweise könnte die Einnahme eines Notfallmedikaments mit einer „composite“-Strategie berücksichtigt werden und ein Therapieabbruch mit einer „treatment policy“-Strategie. Beide Handhabungen beeinflussen die Attribute und im Zusammenspiel ergibt sich daraus der Estimand, der das Studienziel widerspiegelt. Ein neuer Estimand entsteht, sobald ein Attribut und/oder die Strategie für ein ICE geändert wird. In einer Studie ist es wichtig, dass in der Planungsphase der primäre Estimand definiert wird, der zur Untersuchung des primären Studienziels gehört. Weitere Estimands, die sich vom primären Estimand unterscheiden und somit ergänzende Fragestellungen adressieren, können zusätzlich definiert werden. Wichtig ist, dass der primäre Estimand nicht mit dem primären Endpunkt gleichzusetzen ist. Der Endpunkt ist Teil des Estimands und wird durch das Attribut Variable dargestellt. Der Endpunkt allein ist nicht hinreichend aussagekräftig in Bezug auf die Fragestellung. Dies bedeutet auch, dass für sekundäre Fragestellungen eigene Estimands definiert werden. Diese beinhalten den sekundären Endpunkt als Variable und zusammen mit den anderen Attributen ergibt sich durch den Estimand eine präzisere Spezifizierung im Vergleich zur alleinigen Verwendung des Endpunktes.

Von der präziseren Definition des Studienziels und der transparenten Beschreibung des quantifizierten Behandlungseffekts werden auch systematische Reviews profitieren. Diese haben das Ziel, Studien zu identifizieren und zusammenzufassen, die die gleiche Fragestellung untersucht haben und beinhalten oftmals Metaanalysen, in denen einzelne Studienergebnisse zu einem studienübergreifenden Gesamtschätzer kombiniert werden. Studien, die das Estimands-Konzept anwenden, erleichtern die Auswahl geeigneter und vor allem vergleichbarer Studien für Systematische Reviews.

Das Estimands-Konzept wurde 2020 als Addendum zur ICH-E9-Richtlinie „Statistical principles for clinical trials“ in Kraft gesetzt (1) und findet in Statistikkreisen seit der Veröffentlichung des Entwurfs im Jahr 2017 große Beachtung. Für Klinikerinnen und Kliniker hat das Thema trotz seiner Verortung in einer statistisch ausgerichteten Richtlinie hohe Relevanz, da es die Planung und Interpretation von klinischen Studien im Allgemeinen betrifft. Durch die Verankerung in den ICH-Guidelines wird das Estimands-Konzept in naher Zukunft ein elementarer Bestandteil klinischer Studien sein. Kurzfristig wird das Konzept vor allem in der Planung neuer Studien zum Tragen kommen und sich mittelfristig in den wissenschaftlichen Publikationen der Studienergebnisse manifestieren. Wissenschaftliche Journale beziehen sich in ihren Autorenrichtlinien oft auf Leitlinien, wie zum Beispiel das CONSORT-Statement, welches in seinem „Adaptive Designs Extension Statement“ bereits auf das Estimands-Konzept eingeht (15). Es ist davon auszugehen, dass dies auch in andere Leitlinien (zum Beispiel SPIRIT) übernommen wird und somit eine notwendige Voraussetzung für eine Publikation von Studienergebnissen im Sinne guter wissenschaftlicher Praxis darstellen wird.

Die ICH bietet zum Thema Estimands umfangreiches Trainingsmaterial an, das online zur Verfügung steht (16). Darin findet sich auch ein Vorschlag, an welcher Stelle beziehungsweise wie Estimands im Studienprotokoll beschrieben werden können.

Neben zahlreichen Publikationen in statistisch ausgerichteten Journalen gibt es erste Artikel in klinischen Journalen, die das Thema Estimands allgemein aufgreifen (zum Beispiel [17–21]). Auch in indikationsspezifische Guidelines hat das Estimands-Konzept bereits Eingang gefunden (zum Beispiel [22, 23]). Zudem gibt es Publikationen zu Studienprotokollen und deren Studienergebnissen, die das Estimands-Konzept bereits implementiert haben (24, 25).

Fazit und Ausblick

Das Estimands-Konzept bietet eine systematische Herangehensweise, um den Behandlungseffekt zu definieren, der in einer Studie untersucht werden soll, sodass die initial zugrunde liegende klinische Fragestellung beantwortet werden kann. Dadurch wird ein erhöhter Fokus auf die Fragen „Was könnte/wird während der Studie passieren?“ und „Wie wird dadurch der Behandlungseffekt beeinflusst?“ gelegt. Die Auseinandersetzung damit sollte auch bisher schon ein elementares Element in der Planungsphase sein. Mit dem Estimands-Konzept ist dafür nun ein klarer und vor allem einheitlicher Rahmen geschaffen worden. Bevor das Estimands-Konzept zum elementaren Baustein klinischer Studien wird, bedarf es Bemühungen das Konzept bekannt zu machen. Dies könnte zum Beispiel durch gezielte Fortbildungen für Studienteams umgesetzt werden.

Die Anwendung des Konzepts in der Planungsphase kann initial zu einem etwas höheren Zeitaufwand führen. Dieser sollte jedoch nicht als Nachteil betrachtet werden, da die erhöhte Klarheit und Transparenz ein Qualitätsmerkmal ist und zudem Missverständnissen und Problemen im weiteren Verlauf und in der finalen Auswertung vorgebeugt wird. Diese Transparenz steigert das Verständnis über die Wirksamkeit von Therapien. Das Konzept birgt das Potenzial zur Verbesserung der Reproduzierbarkeit von Studienergebnissen, ein wichtiger Aspekt mit Blick auf die bestehende Reproduzierbarkeitskrise in der medizinischen Forschung (26, 27, 28). Zudem soll das Konzept zukünftig den Vergleich von Studienergebnissen erleichtern und praktizierende Mediziner wie auch betroffene Patienten in einer informierten Entscheidungsfindung im Sinne der evidenzbasierten Medizin unterstützen.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 18. 6. 2021, revidierte Fassung angenommen: 3. 11. 2021

Anschrift für die Verfasser
Moritz Pohl, M.Sc.
Universitätsklinikum Heidelberg
Institut für Medizinische Biometrie
Im Neuenheimer Feld 130.3, 69120 Heidelberg
pohl@imbi.uni-heidelberg.de

Zitierweise
Pohl M, Baumann L, Behnisch R, Kirchner M, Krisam J, Sander A: Estimands—a basic element for clinical trials. Part 29 of a series on evaluation of scientific publications. Dtsch Arztebl Int 2021; 118: 883–8.
DOI: 10.3238/arztebl.m2021.0373

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

cme plus

Dieser Beitrag wurde von der Nordrheinischen Akademie für ärztliche Fort- und Weiterbildung zertifiziert. Die Fragen zu diesem Beitrag finden Sie unter http://daebl.de/RY95. Einsendeschluss ist der 26. 12. 2022.

Die Teilnahme ist möglich unter cme.aerztebatt.de

1.
ICH E9 (R1) addendum on estimands and sensitivity analysis in clinical trials to the guideline on statistical principles for clinical trials – Step 5, EMA/CHMP/ICH/436221/2017, 2020. www.ema.europa.eu/en/ich-e9-statistical-principles-clinical-trials (last accessed on 25 October 2021).
2.
Darken P, Nyberg J, Ballal S, Wright D: The attributable estimand: a new approach to account for intercurrent events. Pharm Stat 2020; 19: 626–35 CrossRef MEDLINE
3.
Michiels H, Sotto C, Vandebosch A, Vansteelandt S: A novel estimand to adjust for rescue treatment in randomized clinical trials. Stat Med 2021; 40: 2257–71 CrossRef MEDLINE
4.
Bornkamp B, Rufibach K, Lin J, et al.: Principal stratum strategy: Potential role in drug development. Pharm Stat 2021; 20: 737–51 CrossRef MEDLINE
5.
Ferrannini E, Ramos SJ, Salsali A, Tang W, List JF: Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Diabetes care 2010; 33: 2217–24 CrossRef MEDLINE PubMed Central
6.
Holzhauer B, Akacha M, Bermann G: Choice of estimand and analysis methods in diabetes trials with rescue medication. Pharm Stat 2015; 14: 433–47 CrossRef MEDLINE
7.
Ranganathan P, Pramesh CS, Aggarwal R: Common pitfalls in statistical analysis: intention-to-treat versus per-protocol analysis. Perspect Clin Res 2016; 7: 144–6 CrossRef MEDLINE PubMed Central
8.
Kabisch M, Ruckes C, Seibert-Grafe M, Blettner M: Randomized controlled trials: part 17 of a series on evaluation of scientific publications. Dtsch Arztebl Int 2011; 108: 663–8 VOLLTEXT
9.
Keene ON, Ruberg S, Schacht A, et al.: What matters most? Different stakeholder perspectives on estimands for an invented case study in COPD. Pharm Stat 2020; 19: 370–87 CrossRef MEDLINE
10.
Keene ON, Wright D, Phillips A, Wright M: Why ITT analysis is not always the answer for estimating treatment effects in clinical trials. Contemp Clin Trials 2021; 108: 106494 CrossRef MEDLINE PubMed Central
11.
Akacha M, Bretz F, Ruberg S: Estimands in clinical trials—broadening the perspective. Stat Med 2017; 36: 5–19 CrossRef MEDLINE
12.
Leuchs AK, Brandt A, Zinserling J, Benda N: Disentangling estimands and the intention-to-treat principle. Pharm Stat 2017; 16: 12–9 CrossRef MEDLINE
13.
Mallinckrodt C, Molenberghs G, Lipkovich I, Ratitch B: Estimands, estimators and sensitivity analysis in clinical trials. 1st ed. Boca Raton: Chapman and Hall/CRC; 2020 CrossRef
14.
Fang Y, Jin M: Sample size calculation when planning clinical trials with intercurrent events. Ther Innov Regul Sci 2021; 55: 779–85 CrossRef MEDLINE
15.
Dimairo M, Pallmann P, Wason J, et al.: The adaptive designs CONSORT Extension (ACE) statement: a checklist with explanation and elaboration guideline for reporting randomised trials that use an adaptive design. BMJ 2020; 369: m115 CrossRef MEDLINE PubMed Central
16.
ICH E9(R1) Expert Working Group: Draft (Step 2) guideline ICH E9(R1) – estimands and sensitivity analysis in clinical trials – training module 1–3, www.database.ich.org/sites/default/files/E9-R1_EWG_Step2_TrainingMaterial.pdf (last accessed on 25 October 2021).
17.
Fiero MH, Pe M, Weinstock C, et al.: Demystifying the estimand framework: a case study using patient-reported outcomes in oncology. Lancet Oncol 2020; 21: e488–e94 CrossRef
18.
Wharton S, Astrup A, Endahl L, et al.: Estimating and reporting treatment effects in clinical trials for weight management: using estimands to interpret effects of intercurrent events and missing data. Int J Obes 2021; 45: 923–33 CrossRef MEDLINE PubMed Central
19.
Donohue MC, Model F, Delmar P, et al.: Initiation of symptomatic medication in Alzheimer‘s disease clinical trials: hypothetical versus treatment policy approach. Alzheimers Dement 2020; 16: 797–803 CrossRef MEDLINE PubMed Central
20.
Kahan BC, Morris TP, White IR, Carpenter J, Cro S: Estimands in published protocols of randomised trials: urgent improvement needed. Trials 2021; 22: 686 CrossRef MEDLINE PubMed Central
21.
Aroda VR, Saugstrup T, Buse JB, Donsmark M, Zacho J, Davies MJ: Incorporating and interpreting regulatory guidance on estimands in diabetes clinical trials: the PIONEER 1 randomized clinical trial as an example. Diabetes Obes Metab 2019; 21: 2203–10 CrossRef MEDLINE PubMed Central
22.
European Medicines Agency: Guideline on the clinical investigation of medicines for the treatment of Alzheimer’s disease, CPMP/EWP/553/95 Rev .2, 2020.
23.
European Medicines Agency: Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment or prevention of diabetes mellitus – Draft, CPMP/EWP/1080/00 Rev. 2, 2018.
24.
Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al.: Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N Engl J Med 2021; 384: 989–1002 CrossRef MEDLINE
25.
Aroda VR, Rosenstock J, Terauchi Y, et al.: PIONEER 1: Randomized clinical trial of the efficacy and safety of oral semaglutide monotherapy in comparison with placebo in patients with type 2 diabetes. Diabetes care 2019; 42: 1724–32 CrossRef MEDLINE
26.
Ioannidis JPA: Why most published research findings are false. PLoS Med 2005; 2: e124 CrossRef MEDLINE PubMed Central
27.
Niven DJ, McCormick TJ, Straus SE, et al.: Reproducibility of clinical research in critical care: a scoping review. BMC Med 2018; 16: 26 CrossRef MEDLINE PubMed Central
28.
Stupple A, Singerman D, Celi LA: The reproducibility crisis in the age of digital medicine. npj Digital Medicine 2019; 2: 2 CrossRef MEDLINE PubMed Central
Institut für Medizinische Biometrie, Universitätsklinikum Heidelberg:
Moritz Pohl, M.Sc., Lukas Baumann, Mag., Rouven Behnisch, M.Sc., Dr. phil. Marietta Kirchner,
Dr. sc. hum. Johannes Krisam, Dr. sc. hum. Anja Sander
Schematische Darstellung von ICEs im patientenindividuellen Verlauf einer exemplarischen Studie.
Grafik
Schematische Darstellung von ICEs im patientenindividuellen Verlauf einer exemplarischen Studie.
Beispielhafte Formulierung der Attribute der beschriebenen Estimand-Strategien für das Studienbeispiel zu Diabetes bezüglich des Intercurrent Events (ICEs) „Einnahme eines Notfallmedikaments“. Ausgangspunkt für die Definition der Attribute ist das Studienziel.*
Tabelle
Beispielhafte Formulierung der Attribute der beschriebenen Estimand-Strategien für das Studienbeispiel zu Diabetes bezüglich des Intercurrent Events (ICEs) „Einnahme eines Notfallmedikaments“. Ausgangspunkt für die Definition der Attribute ist das Studienziel.*
1.ICH E9 (R1) addendum on estimands and sensitivity analysis in clinical trials to the guideline on statistical principles for clinical trials – Step 5, EMA/CHMP/ICH/436221/2017, 2020. www.ema.europa.eu/en/ich-e9-statistical-principles-clinical-trials (last accessed on 25 October 2021).
2.Darken P, Nyberg J, Ballal S, Wright D: The attributable estimand: a new approach to account for intercurrent events. Pharm Stat 2020; 19: 626–35 CrossRef MEDLINE
3.Michiels H, Sotto C, Vandebosch A, Vansteelandt S: A novel estimand to adjust for rescue treatment in randomized clinical trials. Stat Med 2021; 40: 2257–71 CrossRef MEDLINE
4.Bornkamp B, Rufibach K, Lin J, et al.: Principal stratum strategy: Potential role in drug development. Pharm Stat 2021; 20: 737–51 CrossRef MEDLINE
5.Ferrannini E, Ramos SJ, Salsali A, Tang W, List JF: Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Diabetes care 2010; 33: 2217–24 CrossRef MEDLINE PubMed Central
6.Holzhauer B, Akacha M, Bermann G: Choice of estimand and analysis methods in diabetes trials with rescue medication. Pharm Stat 2015; 14: 433–47 CrossRef MEDLINE
7.Ranganathan P, Pramesh CS, Aggarwal R: Common pitfalls in statistical analysis: intention-to-treat versus per-protocol analysis. Perspect Clin Res 2016; 7: 144–6 CrossRef MEDLINE PubMed Central
8.Kabisch M, Ruckes C, Seibert-Grafe M, Blettner M: Randomized controlled trials: part 17 of a series on evaluation of scientific publications. Dtsch Arztebl Int 2011; 108: 663–8 VOLLTEXT
9.Keene ON, Ruberg S, Schacht A, et al.: What matters most? Different stakeholder perspectives on estimands for an invented case study in COPD. Pharm Stat 2020; 19: 370–87 CrossRef MEDLINE
10.Keene ON, Wright D, Phillips A, Wright M: Why ITT analysis is not always the answer for estimating treatment effects in clinical trials. Contemp Clin Trials 2021; 108: 106494 CrossRef MEDLINE PubMed Central
11.Akacha M, Bretz F, Ruberg S: Estimands in clinical trials—broadening the perspective. Stat Med 2017; 36: 5–19 CrossRef MEDLINE
12.Leuchs AK, Brandt A, Zinserling J, Benda N: Disentangling estimands and the intention-to-treat principle. Pharm Stat 2017; 16: 12–9 CrossRef MEDLINE
13.Mallinckrodt C, Molenberghs G, Lipkovich I, Ratitch B: Estimands, estimators and sensitivity analysis in clinical trials. 1st ed. Boca Raton: Chapman and Hall/CRC; 2020 CrossRef
14.Fang Y, Jin M: Sample size calculation when planning clinical trials with intercurrent events. Ther Innov Regul Sci 2021; 55: 779–85 CrossRef MEDLINE
15.Dimairo M, Pallmann P, Wason J, et al.: The adaptive designs CONSORT Extension (ACE) statement: a checklist with explanation and elaboration guideline for reporting randomised trials that use an adaptive design. BMJ 2020; 369: m115 CrossRef MEDLINE PubMed Central
16.ICH E9(R1) Expert Working Group: Draft (Step 2) guideline ICH E9(R1) – estimands and sensitivity analysis in clinical trials – training module 1–3, www.database.ich.org/sites/default/files/E9-R1_EWG_Step2_TrainingMaterial.pdf (last accessed on 25 October 2021).
17.Fiero MH, Pe M, Weinstock C, et al.: Demystifying the estimand framework: a case study using patient-reported outcomes in oncology. Lancet Oncol 2020; 21: e488–e94 CrossRef
18.Wharton S, Astrup A, Endahl L, et al.: Estimating and reporting treatment effects in clinical trials for weight management: using estimands to interpret effects of intercurrent events and missing data. Int J Obes 2021; 45: 923–33 CrossRef MEDLINE PubMed Central
19.Donohue MC, Model F, Delmar P, et al.: Initiation of symptomatic medication in Alzheimer‘s disease clinical trials: hypothetical versus treatment policy approach. Alzheimers Dement 2020; 16: 797–803 CrossRef MEDLINE PubMed Central
20.Kahan BC, Morris TP, White IR, Carpenter J, Cro S: Estimands in published protocols of randomised trials: urgent improvement needed. Trials 2021; 22: 686 CrossRef MEDLINE PubMed Central
21.Aroda VR, Saugstrup T, Buse JB, Donsmark M, Zacho J, Davies MJ: Incorporating and interpreting regulatory guidance on estimands in diabetes clinical trials: the PIONEER 1 randomized clinical trial as an example. Diabetes Obes Metab 2019; 21: 2203–10 CrossRef MEDLINE PubMed Central
22.European Medicines Agency: Guideline on the clinical investigation of medicines for the treatment of Alzheimer’s disease, CPMP/EWP/553/95 Rev .2, 2020.
23.European Medicines Agency: Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment or prevention of diabetes mellitus – Draft, CPMP/EWP/1080/00 Rev. 2, 2018.
24.Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al.: Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N Engl J Med 2021; 384: 989–1002 CrossRef MEDLINE
25.Aroda VR, Rosenstock J, Terauchi Y, et al.: PIONEER 1: Randomized clinical trial of the efficacy and safety of oral semaglutide monotherapy in comparison with placebo in patients with type 2 diabetes. Diabetes care 2019; 42: 1724–32 CrossRef MEDLINE
26.Ioannidis JPA: Why most published research findings are false. PLoS Med 2005; 2: e124 CrossRef MEDLINE PubMed Central
27.Niven DJ, McCormick TJ, Straus SE, et al.: Reproducibility of clinical research in critical care: a scoping review. BMC Med 2018; 16: 26 CrossRef MEDLINE PubMed Central
28.Stupple A, Singerman D, Celi LA: The reproducibility crisis in the age of digital medicine. npj Digital Medicine 2019; 2: 2 CrossRef MEDLINE PubMed Central

Kommentare

Die Kommentarfunktion steht zur Zeit nicht zur Verfügung.

Der klinische Schnappschuss

Alle Leserbriefe zum Thema

Stellenangebote