Alkohol-assoziierte Erkrankungen: Leber am Limit

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Alkohol beeinflusst selbst in moderaten Mengen die Komponenten des Metabolischen Syndroms. Kommt zum entgleisten Stoffwechsel die nicht alkoholische Fettlebererkrankung hinzu, rät man heute, anders als früher, zur Abstinenz.

Alkohol ist für über 200 Erkrankungen verantwortlich (1). Aktuelle epidemiologische Daten weisen darauf hin, dass fast jedwede Alkoholmenge mit einem Gesundheitsrisiko einhergeht (2). Dieses Gesundheitsrisiko variiert mit der Menge des konsumierten Alkohols, mit dem Trinkmuster, dem Zielorgan sowie individuellen genetischen und nichtgenetischen Faktoren. Generell wird der Konsum von bis zu 24 Gramm Alkohol pro Tag für den Mann und die Hälfte für die Frau als moderat bezeichnet und stellt ein relatives niedriges Risiko für alkoholassoziierte Erkrankungen dar (3).

Voraussetzung hierfür ist allerdings, dass die Person gesund ist, Alkohol normal metabolisiert. Das gilt nicht für Schnellmetabolisierer für Alkohol (ADH1C 1*1) und auch nicht für Langsammetabolisierer für Azetaldehyd (ALDH2 1*2). Zudem dürfen keine weiteren Risikogene für eine alkoholische Lebererkrankung (ALE) vorliegen (3). Das gegenüber der Alkoholtoxizität empfindlichste Organ ist die weibliche Brustdrüse.

Denn hier stellt Alkohol selbst in niedrigen Mengen einen Risikofaktor für Brustkrebs dar (4). Die wichtigsten Erkrankungen, die mit chronischem Alkoholkonsum assoziiert sind sowie die dem Alkohol zurechenbaren Anteile für Todesursachen sind in Tabelle 1 aufgelistet.

Tabelle

Alkoholzugeordneter Anteil (%) an Todesursachen weltweit

In dem folgenden Beitrag geht es neben den Hochrisikogruppen vor allem um den Einfluss von Alkohol auf das metabolische Syndrom, insbesondere was Übergewicht, arterielle Hypertonie und Diabetes mellitus betrifft. Von großer Bedeutung ist in diesem Zusammenhang die mit Übergewicht und Adipositas assoziierte nicht alkoholische Fettlebererkrankung (Non-Alcoholic-Fatty-Liver-Disease, NAFLD).

Wer warum gefährdet ist

Kinder und Jugendliche, die regelmäßig Alkohol trinken oder „Komatrinken“ betreiben, haben ein erhöhtes Risiko für Abhängigkeit und Krebserkrankungen im späteren Leben. Zusätzlich ist ihre psychosoziale Entwicklung gestört, was Verhaltensstörungen nach sich ziehen kann (5). Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren sollten daher keinen Alkohol trinken.

Auch bei Menschen in einem höheren Lebensalter ist das Risiko für Organschäden größer, da sie Alkohol langsamer metabolisieren und sowohl das Gehirn als auch die Leber empfindlicher gegenüber der Noxe reagieren. Viele Ältere nehmen zudem Medikamente ein, was zum Teil zu schweren Interaktionen mit Alkohol führen kann (6).

Patienten mit bestimmten kardiologischen Erkrankungen wie einer Kardiomyopathie, Arrhythmien oder Hypertonus sollten Alkohol ebenso meiden wie jene mit einer gastroenterologischen Diagnose, beispielsweise Reflux, Zöliakie und Lebererkrankungen. Das gilt nicht zuletzt für metabolische Erkrankungen, darunter Porphyrien oder Lipidstoffwechselerkrankungen (3).

Rauchen und Alkohol erhöhen das Risiko für Krebserkrankungen besonders im oberen Respirations- und Verdauungstrakt. Daher kommen Tumore der Mundhöhle, im Rachen, Kehlkopf, in der Speiseröhre sowie im Kolon bei diesen Menschen häufiger vor (7). Auch bei Menschen, deren Alkoholstoffwechsel zu einer Akkumulation von Azetaldehyd (AA), dem ersten Stoffwechselprodukt von Alkohol, führt, erhöht sich das Risiko für Tumore in diesen Regionen (7). Hierzu zählen jene mit einer Homozygotie für Allel 1 der Alkohol-Dehydrogenase 1C (ADH1C 1*1) und jene mit einer Heterozygotie für die Azetaldehyd-Dehydrogenase 2 (ALDH2 1*2) (8). Zu den weiteren Genen, die für die Pathogenese der ALE eine wichtige Rolle spielen, zählen PNPLA3, MBOAT7 und TM6SF2 (9).

Weiterhin haben Kinder von alkoholkranken Eltern ein höheres Risiko, eine ALE zu entwickeln (3). Und schließlich ist das Risiko für Frauen höher als das für Männer. Die Ursache hierfür ist unklar. Diskutiert werden ein verminderter First-Pass-Stoffwechsel von Alkohol im Magen, eine Erhöhung der Östrogenkonzentration durch Alkohol und ein vermindertes Wasserverteilungsvolumen der Frau, was zu erhöhten Alkoholspiegeln im Blut führt (9).

Regelmäßiger Alkoholkonsum von mehr als 30 g pro Tag ist nach Übergewicht die zweithäufigste nichtgenetische Ursache eines Hypertonus. Alkohol steigert dosisabhängig sowohl bei einmaligem als auch bei regelmäßigem Konsum den Blutdruck. Bei Gesunden ändert sich der Blutdruck nach < 50 g Alkohol wenig. Bei Hypertonikern steigt er dagegen bis zu 10 mmHg systolisch und 5 mmHg diastolisch (10). Bei 3 957 normotensiven Alkoholkonsumenten fand sich ein linearer Anstieg, 10 g Alkohol pro Tag erhöhten den mittleren systolischen Blutdruck um 1 mmHg bei Männern und Frauen (11).

Unklare Pathogenese

Darüber hinaus zeigte eine kürzlich erschienene Studie an mehr als 17 000 Amerikanern, dass moderater Alkoholkonsum (7–13 Drinks pro Woche) den Blutdruck signifikant steigert (12). Bei hohen Alkoholmengen und bei Frauen ist Rauchen ein aggravierender Faktor (10). Interessant ist, dass moderater Rotweinkonsum (150 ml) zum Essen bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 keinen Effekt auf den Blutdruck hatte und ihn bei Schnellmetabolisierern sogar erniedrigte (13). Unter anderem beeinflussen Ethnizität, Geschlecht, Alter und genetische Varianz die quantitativen Effekte des Alkohols.

Pathophysiologisch kommen hierfür eine Schädigung der Barorezeptoren, endokrine Störungen wie eine erhöhte Sympathikusaktivität, die Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und erhöhte Cortisolspiegel infrage. Es kann auch an der verminderten vaskulären Relaxationsfähigkeit aufgrund von Inflammation und oxidativer Schädigung liegen.

Alkohol beeinflusst zudem den Kohlenhydratstoffwechsel auf unterschiedliche Weise. So hemmt er zum einen in der Leber die Gluconeogenese und führt zum anderen durch Hemmung der Sekretion und Wirkung von Glucagon zu einer verminderten Gluconeogenese. Das sind Effekte, die sich bei einer Hypoglykämie sehr ungünstig auswirken. Andererseits scheint Alkohol die periphere Insulinresistenz (IR) zu verbessern (14, 15, 16). Dieser Effekt ist variabel und hängt nicht zuletzt von der Alkoholmenge und dem Trinkmuster ab.

Eine prospektive Beobachtungsstudie über 21 Jahre an 12 042 nicht an Diabetes erkrankten Personen in Nordamerika ergab, dass Frauen bei etwa 1 bis 2 Drinks pro Tag ein um 25 % niedrigeres Diabetesrisiko aufwiesen als die Vergleichsgruppe mit weniger als einem Drink pro Tag. Bei Männern war mit 18 % Risikoreduktion ein schwächerer Effekt nachweisbar, wenn sie 2 Drinks pro Tag im Vergleich zu einem zu sich nahmen (17). Diese Resultate werden von 2 anderen Beobachtungsstudien aus Europa und USA unterstützt (18, 19). Eine Metaanalyse von 38 gepoolten Studien mit unterschiedlichen Bevölkerungsgruppen kommt – ebenfalls zugunsten des weiblichen Geschlechts – zu dem Fazit, dass 2 Drinks pro Tag die Wahrscheinlichkeit, Diabetes zu entwickeln, nur bei Frauen um 18 % senkt (20).

Zum Einfluss eines moderaten Alkoholkonsums auf Blutzuckerspiegel und HbA1c-Werte bei bereits bestehender Diabetesdiagnose liegen widersprüchliche Befunde vor. In einer Metaanalyse von 9 Kurzzeit- und 5 längerfristigen Studien (4–104 Wochen) führte ein Alkoholkonsum von 11–18 g/Tag bei Typ-2-Diabetes zu keinen Änderungen dieser Stoffwechselparameter (21). In der CASCADE-Studie, in der Menschen mit Typ-2-Diabetes über 2 Jahre hinweg entweder 150 ml Rotwein, Weißwein oder Mineralwasser zum Abendessen tranken, ist außer einer Verbesserung des Lipidprofils auch eine signifikante Absenkung glykämischer Parameter (Nüchternglukose, HbA1c, Insulinresistenz) festgestellt worden.

Die Teilnehmer nahmen nicht an Gewicht zu und ihre Leberfunktion war nicht beeinträchtigt gewesen (22). Jedoch sind bei Menschen mit Typ-1-Diabetes spät auftretende Hypoglykämien (bis 24 Stunden nach Alkoholaufnahme) zu beachten (23). Selbst bei moderatem Alkoholkonsum können infolge einer beginnenden Kognitionsbeeinträchtigung Hypoglykämiesymptome fehlgedeutet werden (24). Um dem vorzubeugen, sollte Alkohol daher möglichst im Rahmen einer Mahlzeit getrunken werden.

Leber, Diabetes und Alkohol

Die Datenlage über den Einfluss von Alkohol auf die Leber bei Typ-2-Diabetikern ist widersprüchlich. Während eine kürzlich veröffentlichte Studie aus Malaysia keinen wesentlichen Effekt von moderatem Alkoholkonsum auf die Leber fand, zeigte eine schwedische Studie ein erhöhtes Risiko für eine fortgeschrittene Lebererkrankung (25, 26). Unstrittig ist allerdings, dass übergewichtige Menschen ein erhöhtes Risiko für eine alkoholische Lebererkrankung haben (9).

Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass moderater Alkoholkonsum bei Menschen mit Diabetes mellitus nicht grundsätzlich untersagt werden muss, sofern eine gute Stoffwechselkontrolle gewährleistet und eine Lebererkrankung ausgeschlossen ist. Alkohol sollte immer im Rahmen einer Mahlzeit getrunken werden, um späteren Hypoglykämien vorzubeugen.

Alkohol und Übergewicht

Es steht außer Zweifel, dass Übergewicht und Adipositas ein Risiko für eine ALE darstellen (9). Übergewichtige leiden oft an einem Metabolischen Syndrom. Außer den Effekten des Alkohols auf die Entwicklung von Hypertonie und Diabetes entspricht 1 g Alkohol immerhin 7,1 kcal, bedeutet somit eine zusätzliche Kalorienlast. Weiterhin erhöht Alkohol sowohl das LDL-Cholesterin als auch die Serum-Triglyceride. All das kann zu einer Verstärkung des metabolischen Syndroms führen. Viele dieser Patienten entwickeln schließlich eine NAFLD.

Beschleunigt sich dies durch Alkohol? Die Pathogenesen der ALE und der NAFLD verlaufen ähnlich, was Organmorphologie und die Entwicklung zur Leberzirrhose betrifft (27). Da Alkoholkonsum zunächst zu einer Fettleber führt, ist die Frage, wie Alkohol sich auf eine bereits aufgrund von hyperkalorischer Ernährung entstanden Fettleber mit oder ohne Entzündung auswirkt. Lange Zeit galt die Annahme, moderate Alkoholzufuhr sei günstig bei NAFLD. Studien aus Japan und Europa konnten zeigen, dass moderater Alkoholkonsum die Insulinresistenz bessert und so auch die Fettleber (28). Epidemiologische Studien bei Patienten mit NAFLD haben einen günstigen Effekt von Alkohol auf das hepatische Fett nachweisen können (29).

Andererseits kamen Studien mit morphologischen Endpunkten zu widersprüchlichen Ergebnissen. Einige berichteten über eine beschleunigte Fibrogenese und eine Erhöhung der Serumtransaminasen bei Patienten mit NAFLD unter Alkohol (30, 31). Andere Studien mit vor allem sehr übergewichtigen Patienten bestätigten dies nicht (29).

Neuere epidemiologische Studien kommen sogar umgekehrt zu dem Schluss, dass 40 g Alkohol pro Tag und sogar moderater Alkoholkonsum (20–40 g/Tag) bei übergewichtigen und adipösen Patienten die hepatische Steatose, die Inflammation und die Fibrose beschleunigt (30, 31, 32, 33, 34, 35, 36). Eine der Auswertungen an 2 475 Patienten der Framingham-Heart-Study mit Fettleber demonstrierte, dass Alkohol auch in niedrigen Konzentrationen ein Risikofaktor für die NAFLD darstellt (37). Eine weitere japanische Studie berichtete über die Verschlechterung der hepatischen Fibrose durch moderates Trinken bei Patienten mit NAFLD (38). In einer Datenanalyse der National Health and Nutrition Examination Survey III der USA konnte gezeigt werden, dass mehr als 3 Drinks/Tag die Mortalität bei Personen mit NAFLD signifikant steigert (39). Interessant ist abschließend, dass bei NAFLD-Patienten, die zusätzlich Schnellmetabolisierer sind, das Risiko für eine nicht alkoholische Steatohepatitis (NASH) und Fibrose signifikant reduziert ist. Homozygotie für das Alkohol-Dehydrogenase 1C Allel 1 (ADH1C, 1*1) könnte daher die Assoziation zwischen einem erhöhtem Body-Mass-Index und dem Ausprägungsgrad der NASH modifizieren (40).

Kaum eine Ausrede bei NAFLD

Die Datenlage für die Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) bei Patienten, die übergewichtig und adipös sind und die zudem eine NAFLD haben, ist eindeutig: Das HCC-Risiko auch bei sozialem Trinken ist definitiv signifikant erhöht (9, 28).

Fasst man all dies zusammen, ist es schwierig, die Rolle moderaten Alkohols bei der NAFLD-Progression genau zu analysieren. Dies mag wiederum von Faktoren wie Ethnizität, Alter, Geschlecht und Genetik abhängig sein. Es ist außerdem zu berücksichtigen, ob Alkohol bei reiner Fettleber ohne Entzündung oder bei NASH mit Entzündung getrunken wird. In der klinischen Praxis scheint es vernünftig zu sein, NASH-Patienten zu empfehlen, auf Alkohol zu verzichten.

Prof. Dr. med. Prof. h. c. Helmut K. Seitz
Zentrum für Leber- und Alkoholkrankheiten, Ethianum Klinik

Dr. med. Tatjana Arslic-Schmitt
Medizinische Klinik, Krankenhaus Salem, Heidelberg

Prof. Dr. med. Christoph Hasslacher
Klinisches Studienzentrum,
St. Josephskrankenhaus Heidelberg

Interessenkonflikt

H. K. Seitz erklärt, von 2006 bis 2020 als Direktor des Alkoholforschungszentrums der Universität Heidelberg Drittmittel erhalten zu haben. Die anderen Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

Der Artikel unterliegt keinem Peer-Review.

Literatur im Internet: www.aerzteblatt.de/lit0422 oder über QR-Code.

Fazit

• Jede Alkoholmenge birgt ein Gesundheitsrisiko abhängig von der Dosis, dem Zielorgan und individuellen genetischen und nichtgenetischen Faktoren.
• Ein täglicher Alkoholkonsum von circa 24 g für Männer und circa 12 g für Frauen ist relativ risikoarm. Als Voraussetzung gilt, dass die Person gesund ist und keine sich durch Alkohol verschlechternde Erkrankung hat.
• Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren sollten keinen Alkohol konsumieren.
• Ältere Menschen (> 75 Jahre), vor allem solche mit Begleiterkrankungen, sollten ihren Alkoholkonsum limitieren.
• Risikofaktoren für eine alkoholische Lebererkrankung sind Mutationen folgender Gene: PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7, HNRNPUL1 und außerdem das weibliche Geschlecht, Übergewicht und das Vorliegen anderer Lebererkrankungen.
• Auch moderater Alkoholkonsum erhöht den arteriellen Blutdruck.
• Geringer bis mäßiger Alkoholkonsum kann die periphere Insulinresistenz vor allem bei Frauen verbessern.
• Menschen mit Diabetes können Alkohol in moderaten Mengen konsumieren, sofern ihre Blutzuckerspiegel gut kontrolliert sind.
• Übergewichtige und adipöse Menschen mit metabolischem Syndrom und einer Fettleber sollten ihren Alkoholkonsum limitieren.
• Liegt jedoch schon eine nicht alkoholische Steatohepatitis vor, sollte Alkohol komplett gemieden werden.

Literatur

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