Immuntherapie der Mammakarzinome mit Herceptin: Zweiter Expertenworkshop „Neue Entwicklungen bei der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms“

Seit September 1998 ist in den USA der monoklonale Anti-körper Herceptin (Trastuzumab) zur Immuntherapie des metastasierten Mammakarzinoms zugelassen. Als Monotherapie ist Herceptin zur Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom angezeigt, deren Tumor das HER2- (human epidermal growth factor receptor 2) Protein überexprimiert, und von Patientinnen, die eine oder mehrere Chemotherapien für das metastasierte Karzinom erhalten haben. Für Patientinnen, die noch keine Chemotherapie erhalten haben, ist Herceptin in Kombination mit Paclitaxel zugelassen, wenn im Tumor eine Überexpression des HER2-Proteins vorliegt. Die Zulassung erfolgte auf der Basis der Ergebnisse internationaler, prospektiver, randomisierter, multizentrischer klinischer Studien. In der Schweiz wurde die Zulassung für Herceptin im August 1999 erteilt und in der Europäischen Union wird mit einer Zulassung etwa Mitte 2000 gerechnet. Herceptin ist ein rekombinanter, humanisierter, monoklonaler Anti-körper vom IgG1-kappa-Typ, der spezifisch und mit hoher Affinität an die extrazelluläre Domäne des humanen epidermalen Wachstumsfaktor-2Rezeptorproteins (HER2) bindet.
Therapieoptionen
In den letzten Jahren wurden eine Reihe effektiver neuer Therapieoptionen für das metastasierte Mammakarzinom entwickelt. Mit der Einführung von Herceptin steht nun ein neues Therapieprinzip zur Verfügung. Da Herceptin nur für Patientinnen mit HER2-Überexpression geeignet ist, sollte bei allen Patientinnen der HER2-Proteinstatus erhoben und in die differenzialtherapeutischen Überlegungen mit einbezogen werden. Die Bestimmung des HER2-Status hat auch in Bezug auf andere Chemotherapien Bedeutung, da Patientinnen mit HER2-überexprimierenden Tumoren für gewöhnlich eine schlechte Prognose haben.
HER2-Wirkmechanismus Der EGF-Rezeptor ist ein Prototyp der signalerkennenden Rezeptoren. Er besteht aus einer äußeren Domäne, welche mit dem Signal, also dem Liganden, interagieren kann, einer einzelnen Transmembrandomäne und intrazellulär einem komplexen signalübermittelnden Apparat. Durch die Interaktion des extrazellulären Teils des Rezeptors mit dem Liganden, die zu einer Dimerisierung zweier Rezeptoren führt, wird er aktiviert. In der Folge werden in der Zelle Transkriptionsfaktoren aktiviert, welche die Proliferation der Zelle beeinflussen können. Es gibt vier verwandte humane Gene, die für sehr ähnliche EGF-Proteine kodieren: den EGF-Rezeptor, HER2 (erbB2), HER3 (erbB3) und HER4 (erbB4). EGF kann nicht nur mit dem EGF-Rezeptor interagieren und diesen homodimerisieren, sondern auch mit HER2, HER3 oder HER4 zu einer Heterodimerisierung führen. Dabei gibt es eine Präferenz für die Heterodimerisierung mit HER2. Heterodimere, mit HER2 als einem der Partner, zeichnen sich durch besondere Stabilität aus, das heißt der Ligand dissoziiert langsamer vom Komplex ab und die Signalgebung, die aus einem HER2-Heterodimer hervorgeht, ist deutlich stärker und dauert länger als Signale, welche aus einem EGF-Rezeptor-Homodimer hervorgehen. HER2 hat also eine Verstärkerfunktion. In Tumorzellen ist der EGF-Rezeptor im Verhältnis zu HER2 häufig unterrepräsentiert. Dies führt dazu, dass HER2 häufiger in das Dimer rekrutiert wird, was in einem stärkeren Signal resultiert und den Zellzyklus antreibt. Einer der Wirkmechanismen von Herceptin beruht wahrscheinlich darauf, dass der Antikörper die HER2- Moleküle in einer Konfiguration stabilisiert, die sie für die Rekrutierung für eine Heterodimerisierung unzugänglich macht. Diagnostik der HER2- Überexpression Es gibt derzeit im Wesentlichen zwei Möglichkeiten zum Nachweis des HER2 am Paraffinmaterial. Zum einen kann mit immunhistochemischen (IHC) Methoden das überexprimierte Protein nachgewiesen werden, zum anderen kann durch die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) die Amplifikation des Gens im Tumor bestimmt werden. Die Bedeutung der Diagnostik von HER2 im Zusammenhang mit der Herceptintherapie liegt vor allem darin, dass der Behandlungseffekt von Herceptin von der Überexpression abhängig ist. Für künftige klinische Studien mit Herceptin in Deutschland wurde eine einheitliche Vorgehensweise für die HER2-Diagnostik innerhalb der beteiligten Referenzzentren vereinbart. Es wird zunächst eine immunhistochemische Untersuchung mit dem einzigen, derzeit verfügbaren, standardisierten Test (HercepTest, DAKO) durchgeführt und mit einem Punktescore von 0 bis 3+ bewertet. Bei einem schwächer positiven Ergebnis (HercepTest-Score 2+) wird eine FISH-Analyse angeschlossen. Das Ergeb-nis dieser Analyse wird bei einer Amplifikation von >10 Genen/Zelle als positiv interpretiert. Für die Bestimmung des HER2-Status bietet sich zur Zeit als Standardmethode nur die immunhistochemische Bestimmung an.
HER2-Expression auf disseminierten Tumorzellen
Disseminierte Tumorzellen sind nicht in solide Metastasen eingebettet. Es handelt sich um Einzelzellen oder kleinere Aggregate und beim größten Teil dieser Zellen wahrscheinlich um ruhende Tumorzellen. Diese Tumorzellen sind das Ziel einer adjuvanten Krebstherapie. Bei Patientinnen mit Mammakarzinom konnten trotz Ausschluss einer primären Fernmetastasierung in 15 bis 43 Prozent der Fälle einzelne Tumorzellen im Knochenmarkpunktat nachgewiesen werden. Das HER2-Protein wird in etwa 67 Prozent der Fälle auf der Oberfläche disseminierter Tumorzellen gefunden, also wesentlich häufiger als auf den Primärtumoren. Es stellt somit ein interessantes therapeutisches Ziel zur Eliminierung der disseminierten Tumorzellen dar. In einer Studie an 52 Patientinnen mit Nachweis von Tumorzellen im Knochenmark zeigte sich, dass Patientinnen mit HER2-positiven disseminierten Tumorzellen ein schlechteres Gesamtüberleben haben als Patientinnen, die HER2-negative Tumorzellen im Knochenmark aufweisen. Das HER2-Merkmal auf disseminierten Tumorzellen scheint also ein prognostisch ungünstiger Marker zu sein. HER2 - prädiktiver Parameter
Etwa 25 Prozent aller Mammakarzinome weisen eine HER2- Überexpression auf. In den meisten Fällen ist dies mit einem Fehlen von Hormonrezeptoren verbunden und korreliert mit anderen Zeichen erhöhter Malignität. Es fehlt eine Korrelation zum Alter der Patientin, zur Tumorgröße und zum Nodalstatus. Die Frage, ob HER2 ein unabhängiger Prognosefaktor ist, kann aufgrund der vorliegenden Daten für das metastasierte Mammakarzinom noch nicht endgültig beantwortet werden. In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Patientinnen mit HER2-Überexpression signifikant besser auf eine Immuntherapie mit Herceptin ansprachen als Patientinnen ohne Überexpression. In Bezug auf das Ansprechen auf eine Therapie mit Herceptin ist HER2 also ein eindeutiger prädiktiver Parameter.
Herceptin- Studienergebnisse
In eine Phase-II-Studie wurden 222 zytostatisch vorbehandelte Frauen mit HER2-positivem, metastasierendem Mammakarzinom einbezogen. 68 Prozent der Patientinnen hatten eine adjuvante Chemotherapie erhalten. 32 Prozent hatten eine und 68 Prozent hatten zwei vorhergehende Chemotherapien für die metastasierte Erkrankung erhalten. 26 Prozent der Patientinnen wurden vorangehend mit einer Hochdosis-Chemotherapie mit peripherer Stammzelltransplantation behandelt. Die Studienteilnehmerinnen erhielten eine Herceptin-Monotherapie, welche bis zum Krankheitsprogress gegeben wurde. Die Rate der kompletten Remissionen lag in dieser Studie bei vier Prozent, die Rate der partiellen Remissionen bei zwölf Prozent. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug drei Monate, mit einer medianen Ansprechdauer von neun Monaten und einer medianen Gesamtüberlebenszeit von 13 Monaten. In einer randomisierten, internationalen Multizenterstudie wurden 469 Patientinnen mit HER2-positivem, metastasiertem Mammakarzinom als Erstlinientherapie entweder mit Chemotherapie allein oder mit Chemotherapie plus Herceptin behandelt. 281 Patientinnen erhielten dabei entweder Doxorubicin (oder Epirubicin) plus Cyclophosphamid (AC) oder AC plus Herceptin. Patientinnen, deren Tumoren bereits mit Anthrazyklinen vorbehandelt worden waren, erhielten Paclitaxel (P) anstatt AC (n=188). Die Behandlung mit der Kombination aus Herceptin plus Chemotherapie erwies sich als signifikant besser im Vergleich zur Behandlung mit einer Chemotherapie allein. Die Ansprechraten und die mediane Zeit bis zur Progression verbesserten sich durch Zugabe von Herceptin signifikant. Auch die Dauer der Remission und die Ein-JahresÜberlebensrate konnten signifikant gesteigert werden (Tabelle). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 29 Monaten ergab sich für die mit Herceptin behandelten Patientinnen eine um 5,1 Monate (25 Prozent) längere Überlebenszeit von 25,4 Monaten, gegenüber 20,3 Monaten bei den nicht mit Herceptin behandelten Patientinnen. Ein weiterer wichtiger Befund dieser Studie war, dass in keinem Fall eine Antikörperbildung gegen Herceptin gefunden wurde. In einer weiteren Studie wurde Herceptin mit einer wöchentlichen Gabe von Paclitaxel kombiniert und bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom mit und ohne HER2-Überexpression als Erstlinientherapie eingesetzt. In dieser Studie waren 87 Prozent der Studienteilnehmerinnen mit Anthrazyklinen vorbehandelt. Es wurde eine Gesamtansprechrate von 64 Prozent erzielt. Bei den Patientinnen mit HER2-Überexpression wurde eine Ansprechrate von 71 Prozent gefunden, im Gegensatz zu 37,5 Prozent bei den Patientinnen ohne HER2Überexpression. Patientinnen mit einem HER2- Score von 2+ zeigten in der Monotherapiestudie mit vier Prozent ein schlechteres Ansprechen als Patientinnen mit einem HER2-Score von 3+ mit 17 Prozent. In der Kombinationsstudie mit Herceptin und Paclitaxel lagen die entsprechenden Werte bei 21 und 44 Prozent und in der Kombinationsstudie mit Herceptin und AC bei 40 und 53 Prozent. Allerdings war die Zahl der Patienten mit einem Score von 2+ klein (etwa 25 Prozent der Patienten), sodass hier noch keine signifikanten Aussagen gemacht werden können.
Ein bedeutsamer Befund der Zulassungsstudien war das Auftreten einer Kardiotoxizität. Bei 19 Prozent der Frauen in der Kombinationsstudie Herceptin plus AC versus AC allein, wurde im Kombinationsarm eine Kardiotoxizität (New York Heart Association Klasse III/IV) beobachtet, im Gegensatz zu drei Prozent bei den Frauen im Studienarm mit AC allein. In der Kombination Herceptin plus P wurden vier Prozent, gegenüber einem Prozent mit Paclitaxel allein beobachtet und in der Monotherapie mit Herceptin wurden fünf Prozent beobachtet. Eine höhere Erhaltungsdosis von Herceptin (4 mg versus 2 mg) hat bisher keinen signifikanten therapeutischen Vorteil zeigen können. Es ist jedoch erwähnenswert, dass Patientinnen deren Erkrankung unter 2 mg Herceptin progredient wurde, bei Erhöhung der Dosis auf 4 mg in etwa zehn Prozent der Fälle erneut in eine Remission kamen. Dieser Befund sollte in weiteren Studien untersucht werden. Herceptin wurde in einzelnen Fällen auch außerhalb von klinischen Studien eingesetzt. Die Ergebnisse dieser Heilversuche entsprechen im wesentlichen den Resultaten der klinischen Studien.
Internationale klinische Weiterentwicklung
Die im Rahmen der bisherigen Herceptinstudien beobachtete Kardiotoxizität wird im Mittelpunkt einer klinischen Studie stehen. Die primäre Fragestellung der Studie ist die Überprüfung der Durchführbarkeit einer Kombinationstherapie bestehend aus Epirubicin/Cyclophosphamid (EC) und Herceptin als Erstlinientherapie beim metastasierten Mammakarzinom. Die Studie wird von einer Arbeitsgruppe von Kardiologen und einer Arbeitsgruppe von Pathologen begleitet werden. Es können ausschließlich Anthrazyklin-naive, herzgesunde Patientinnen teilnehmen, die im Rahmen der Studie engmaschig und umfassend überwacht werden. Für HER2-positive Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, die bereits in der präoperativen oder der primären Therapie mit Anthrazyklinen vorbehandelt wurden, wird eine multizentrische Studie in der Erstlinientherapie angeboten, in der die Kombinationstherapie von Herceptin mit Docetaxel untersucht wird. In einer dritten multizentrischen Studie können HER2-positive Patientinnen, die bereits mindestens eine Chemotherapie in der metastasierten Situation erhalten haben, teilnehmen. In dieser Studie wird Herceptin als Monotherapie eingesetzt. Ziel der Studie ist es, die aus der internationalen Zulassungsstudie vorliegenden Wirksamkeits- und Verträglichkeitsdaten zu bestätigen und Patientinnen vor der Zulassung in Deutschland, Herceptin unter Studienbedingungen anzubieten.
In allen Studien wird Herceptin in der ersten Behandlungswoche mit einer initialen Dosis von 4 mg/kg Körpergewicht gegeben. Die weitere Behandlung besteht aus einer wöchentlichen Erhaltungsdosis von 2 mg/kg Körpergewicht. Die Herceptintherapie wird jeweils bis zum Progress der Erkrankung durchgeführt.
Die internationale klinische Weiterentwicklung von Herceptin ist neben dem metastasierten Mammakarzinom auch für andere solide Tumoren sowie für die präoperative und die primäre Therapie des Mammakarzinoms geplant. In den USA, wo Herceptin bereits zugelassen ist, werden zahlreiche Studien, insbesondere Kombinationstherapiestudien durchgeführt. Schlussbetrachtung
Mit Herceptin wird das Spektrum der Therapieoptionen nicht nur um eine neue, wirksame und sichere Option erweitert, sondern ein neues Wirkprinzip in die Therapie des metastasierten Mammakarzinoms eingeführt. Die wesentlichen Unterschiede liegen darin, dass es sich bei Herceptin nicht um ein klassisches Zellgift handelt und dass auch nichtproliferierende Tumorzellen von der Therapie erfasst werden, wenn sie das HER2-Protein überexprimieren. Zur Wirksamkeit und Sicherheit von Herceptin liegen bereits umfangreiche Studiendaten vor, die den Einsatz der Substanz rechtfertigen und nahe legen. Die Einführung von Herceptin hat nicht nur Auswirkungen auf das therapeutische Vorgehen, sondern auch auf die Diagnostik. So sollte künftig der HER2Status von allen Mammakarzinom-Patientinnen erfasst werden, um ihnen die Möglichkeit einer Immuntherapie mit Herceptin einzuräumen. Des Weiteren kann die Bestimmung des HER2-Status auch zur Einschätzung der Prognose von Bedeutung sein.
Welchen Stellenwert diese neue Therapieform im Konzert mit anderen einnehmen wird, lässt sich heute noch nicht bestimmen. Weitere kontrollierte klinische Studien werden dazu beitragen, im Umgang mit der Substanz weitere Erfahrungen zu sammeln und die Anwendung im Hinblick auf Dosierung, Applikationsschema, mögliche Kombinationstherapien und so weiter zu optimieren. Dass Herceptin nur für Patientinnen zur Verfügung steht, deren Tumoren eine HER2-Überexpression aufweisen, sollte nicht als Einschränkung gesehen werden, sondern als Chance, einem prognostisch ungünstigen Patientenkollektiv nun eine zusätzliche Therapieoption anbieten zu können.

Literatur bei den Verfassern

Prof. Dr. med. Manfred Kaufmann
Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe
Johann Wolfgang Goethe-Universität
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt/Main

Prof. Dr. med. Lothar Kanz
Medizinische Universitätsklinik
Abteilung für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie
Eberhard-Karls-Universität
72076 Tübingen

Tabelle
Ergebnisse einer randomisierten internationalen Multizenterstudie bei Patientinnen mit HER2-positivem metastasierten Mammakarzinom
Chemotherapie Chemotherapie p-Wert
allein plus Herceptin
Ansprechrate in Prozent
alle 29 45 < 0,001
AC*1 38 50 0,1
P*2 15 38 < 0,001
Mediane Zeit bis zur Progression in Monaten
alle 4,5 7,2 < 0,0001
AC*1 5,7 7,6 0,002
P*2 2,5 6,7 < 0,0001
Dauer der Remission
alle 5,8 8,3
AC*1 6,4 8,4
P*2 4,3 8,3
Ein-Jahres-Überlebenszeit in Prozent
alle 68 79 < 0,01
AC*1 73 83 0,04
P*2 61 73 0,08
Patientinnen, die Paclitaxel erhielten, waren bereits mit Anthrazyklinen adjuvant vorbehandelt und stellen daher ein prognostisch ungünstigeres Kollektiv dar.
*1 Doxorubicin (oder Epirubicin) plus Cyclophosphamid
*2 Paclitaxel

Teilnehmer des zweiten Expertenworkshops zu neueren Entwicklungen bei der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms vom 8. bis 10. Oktober 1999:
Prof. Dr. Gunther Bastert, Heidelberg
Prof. Dr. Werner Böcker, Münster
Dr. Barbara Brückner, Bonn
Prof. Dr. Ingo Diel, Heidelberg Dr. Holger Eidtmann, Kiel
Prof. Dr. Bernd Groner, Frankfurt
Prof. Dr. Jörn Hilfrich, Hannover
Prof. Dr. Fritz Jänicke, Hamburg
Prof. Dr. Lothar Kanz, Tübingen
Priv.-Doz. Dr. R. Kath, Jena
Prof. Dr. Manfred Kaufmann, Frankfurt
Dr. Anke Kleine-Tebbe, Berlin
Dr. Annette Lebeau, München
Dr. Hans-Joachim Lück, Hannover
Dr. Gunter v. Minckwitz, Frankfurt
Prof. Dr. Klaus Pantel, Hamburg
Prof. Dr. Gerhard Schaller, Berlin
Priv.-Doz. Dr. Michael Untch, München
Jan Weichert, Lübeck