ArchivDeutsches Ärzteblatt8/2022COVID-19: Vulnerable konsequent schützen – Antikörpertherapie noch stärker nutzen

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COVID-19: Vulnerable konsequent schützen – Antikörpertherapie noch stärker nutzen

Klank, David; Bergner, Raoul; Paschka, Peter; Schmidt, Katharina

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Monoklonale Antikörper sind wirksame Optionen sowohl für die Therapie von COVID-19 als auch für die Postexpositionsprophylaxe. Dies ist vor allem für Risikopatienten wie immunsupprimierte Personen wichtig. Doch im Moment wird diese effektive und verträgliche Behandlung noch viel zu wenig eingesetzt.

Der Aufwand lohnt sich: Eine Infusion mit monoklonalen Antikörpern wird durchgeführt. Foto: picture alliance/ZUMAPRESS.com
Der Aufwand lohnt sich: Eine Infusion mit monoklonalen Antikörpern wird durchgeführt. Foto: picture alliance/ZUMAPRESS.com

Die Coronavirus-(COVID-19-)Pandemie beeinträchtigt die medizinische Versorgung weltweit. Neben der eigentlichen Infektion gefährden der aus Gründen des Infektionsschutzes limitierte Zugang zu Strukturen des Gesundheitssystems und die damit verbundene Unterversorgung die Patienten.

Unter den immunsupprimierten Patienten weisen vor allem Tumorpatienten eine schlechtere Prognose durch COVID-19 auf. Tumorpatienten haben nicht nur eine höhere Wahrscheinlichkeit an COVID-19 zu erkranken, sondern auch ein höheres Risiko für einen schweren Infektionsverlauf als Patienten ohne ein Malignom (1, 2, 3). Aber auch für Patienten, die aufgrund von Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis immunsuppressiv behandelt werden, sind schwere Verläufe beschrieben worden (4).

Mangelnde Antikörperbildung

Schutzimpfungen bieten den effektivsten Schutz vor einem schweren COVID-19-Verlauf. Der effektive Aufbau einer Immunität kann jedoch durch eine immunsuppressive Therapie beeinträchtigt werden. So wurden für Impfungen unter oder direkt nach einer Behandlung mit CD20-Antikörpern wie Rituximab oder Obinutuzumab deutlich niedrigere Antikörperspiegel beschrieben (5, 6). Dies kann bis zu einem kompletten Fehlen der humoralen Immunantwort gehen.

Auch eine Behandlung mit Kortikosteroiden, Chemotherapeutika oder zielgerichteten Therapien kann die humorale und zelluläre Immunantwort abschwächen und den protektiven Effekt einer Schutzimpfung bei immunsupprimierten Patienten deutlich herabsetzen (7, 8). Dies schränkt die Schutzmöglichkeit immunsupprimierter Patienten stark ein.

Da bis dato suffiziente orale antivirale Medikamente nur eingeschränkt verfügbar sind sowie Rekonvaleszentenplasma nur begrenzt effektiv ist, nehmen monoklonale COVID-19-Antikörper (mAK) einen zentralen Platz in der Behandlung symptomatischer COVID-19-Infektionen sowie zur Prophylaxe bei immunsupprimierten Patienten ein.

Dies spiegelt sich sowohl in der aktuellen S3-Leitlinie zur Behandlung stationärer COVID-19-Patienten als auch in den Empfehlungen der Fachgruppe COVRIIN am Robert Koch-Institut (RKI, http://daebl.de/XU43) wider (9). Beide empfehlen die frühzeitige therapeutische und auch prophylaktische mAK-Gabe vor allem bei seronegativen oder immunsupprimierten Patienten.

Für einen künftig breiteren Einsatz der mAK müssen jedoch noch diverse Hürden in der praktischen Umsetzung überwunden werden. Notwendig sind auch Algorithmen für Abläufe sowie für die Applikation der mAK in der besonderen Situation der betroffenen Patienten. Dies beinhaltet unter anderem die gesetzlich verankerte Verpflichtung der Patienten zur häuslichen Isolation, eine im Vorfeld gegebenenfalls zeitnah durchzuführende molekulare Diagnostik zur Bestimmung der Virusvariante, die Etablierung von Einheiten zur mAK-Gabe in der Praxis/im klinischen Umfeld trotz potenzieller Infektiosität oder den Bezug der mAK von der Apotheke trotz Off-label-Einsatz.

All das hat bis jetzt zu einem eher verhaltenen Einsatz dieser für immunsupprimierte Patienten potenziell lebensrettenden Medikamente geführt. Seit die Präparate in Deutschland verfügbar sind, wurden dem Bundesgesundheitsministerium zufolge bis Ende Januar 2022 bundesweit überhaupt nur 25 000 Dosen des Kombinationspräparats Casirivimab/Imdevimab (Ronapreve®) verabreicht.

Vor diesem Hintergrund möchten wir hier bisherige Erfahrungen mit dem Einsatz von mAK im Klinikum der Stadt Ludwigshafen am Rhein einschließlich der Algorithmen für die praktische Umsetzung dieser Behandlungsmaßnahme im Alltag schildern.

Stationäre Behandlung

Während der Einsatz von mAK unter stationären Bedingungen nach entsprechender Indikationsstellung in der Regel ohne große Schwierigkeiten möglich ist, kommt es im ambulanten Bereich regelhaft zu organisatorischen und rechtlichen Problemen. Aber auch im Rahmen der stationären Versorgung kann die Beschaffung schwierig sein, da die bislang verfügbaren mAK nur über spezielle Krankenhausapotheken bereitgestellt werden. Bei diesem System werden die mAK bundeslandzentral in einer Sternapotheke gelagert und über diese dann an Satellitenapotheken verteilt. Die entsprechenden Apotheken sind auf der Website des RKI gelistet (http://daebl.de/SN42). Dieses komplizierte Verteilungssystem sollte nach der Marktzulassung vereinfacht werden, sodass dann jede Apotheke, die Infusionen zubereiten kann, die entsprechenden mAK zur Verfügung stellt.

Für Krankenhäuser der Grund- und Regelversorgung bietet sich möglicherweise eine Zusammenarbeit mit einem infektiologischen Ansprechpartner an einem Krankenhaus der Maximalversorgung oder einer Universitätsklinik an. So können eventuelle Unklarheiten in der Indikation, der Dosierung und der Anwendung geklärt werden. Wenn zu dieser Einrichtung auch eine spezialisierte Apotheke gehört, die an das Verteilungsnetz angeschlossen ist, können gleichzeitig auch die mAK erworben werden.

Eine Alternative ist das Beratungsangebot des Ständigen Arbeitskreises der Kompetenz- und Behandlungszentren für Krankheiten durch hoch pathogene Erreger am RKI (STAKOB, http://daebl.de/PA37).

Vor der Gabe der mAK muss der Patient immer darüber aufgeklärt werden, dass es sich zumindest in einigen Fällen noch um einen „Off-label“-Einsatz, zum Beispiel bei der prophylaktischen Gabe von Sotrovimab für Kontaktpersonen, und somit einen individuellen Heilversuch handelt. Entsprechende Unterlagen sind auf der RKI-Website (http://daebl.de/HA97) verfügbar.

Ambulante Behandlung

Während die Indikationsstellung zur mAK-Gabe bei ambulanten Patienten im Prinzip gleich ist, gestaltet sich die eigentliche Applikation ungleich komplizierter. Für eine an COVID-19 erkrankte Person besteht nach dem Infektionsschutzgesetz die Pflicht zur häuslichen Isolation. Etwaige direkte Kontaktpersonen sollen sich unter Umständen ebenfalls in eine Quarantäne begeben. Entsprechende Regelungen werden fortlaufend aktualisiert.

Damit die Patienten rechtlich abgesichert sind, empfiehlt es sich, den individuellen Fall mit dem örtlichen Gesundheitsamt zu besprechen. So können Patienten für die Behandlung ihre Wohnung verlassen. Dabei müssen die Patienten angehalten werden, durchgehend eine FFP2-Maske oder einen Mund-Nasen-Schutz zu tragen. Wenn mAK bei ambulanten Patienten häufiger zum Einsatz kommen, ist es ratsam hierfür eine Pauschalregelung mit dem Gesundheitsamt zu vereinbaren. Arztbesuche sind grundsätzlich als Ausnahme im Infektionsschutzgesetz vorgesehen und erlauben es den Patienten die Wohnung zu verlassen.

Größere Hürden vonseiten der Behörden sind bei Einhalten der Hygieneregeln nicht zu erwarten. Denn die mAK-Gabe ist eine potenziell lebensrettende Therapie bei immunsupprimierten Patienten, die nur unter ärztlicher Aufsicht erfolgen kann.

Die Gabe der mAK in einer Arztpraxis erfolgt am besten in einem separaten Raum, der anschließend desinfiziert und gelüftet werden kann. Beim Zugang der Coronapatienten in die Praxis sollten sie so wenig wie möglich Kontakt zu Personal/anderen Patienten haben. Gibt es in der Praxis keine Möglichkeit, Infusionstherapien durchzuführen oder zu überwachen, bietet sich die Zusammenarbeit mit einer zum Beispiel onkologischen oder rheumatologischen Krankenhausambulanz an.

Derzeit ist es schwer, in die Kliniken für eine ambulante Behandlung zu kommen. Häufig ist ein negativer Coronaschnelltest notwendig. Diesen können die Betroffenen natürlich nicht erbringen. Hier hat es sich nach unserer Erfahrung bewährt, mit der krankenhausinternen Hygieneabteilung feste Algorithmen für die ambulante mAK-Gabe zu diskutieren und zu etablieren.

In unserer Einrichtung werden die Patienten in der Zentralen Notaufnahme (ZNA) in einem separaten Zimmer behandelt. Hier stehen sowohl ein separater Eingang mit Zugang über die Liegendeinfahrt der Krankenwagen als auch entsprechendes Personal sowie Equipment zur Verfügung. Das Personal ist in der Behandlung eventuell auftretender allergischer Reaktionen auf die mAK-Gabe geschult und kann diese behandeln. Die Abläufe wurden mit den ärztlichen und pflegerischen Leitungen der betroffenen Abteilungen abgestimmt und das Konzept von der Hygieneabteilung geprüft und freigegeben.

Serostatus erfassen

In den zulassungsrelevanten Studien der gegenwärtig verfügbaren Antikörper machten immunsupprimierte Patienten nur einen kleinen Teil der Studienpopulationen aus. So lassen sich hinsichtlich Effektivität und Nutzen in dieser fragilen Patientengruppe direkt keine separaten Schlussfolgerungen ziehen (10, 11, 12).

Den größten Benefit dürften jedoch Risikopatienten haben, die seronegativ für Spike-Antikörper sind. Diese Patienten sind entweder ungeimpft oder haben keine adäquate Immunantwort auf die Impfung entwickelt.

Bei immunsupprimierten Patienten kann es daher sinnvoll sein, systematisch den Serostatus zu erfassen, auf den im Bedarfsfall schnell zugegriffen werden kann. Liegt der Serostatus nicht vor oder lässt sich nicht mit vertretbarem zeitlichem Aufwand erheben, sollte mAK sehr großzügig eingesetzt werden. Für alle verfügbaren Antikörper wurde eine sehr gute Verträglichkeit mit wenigen Nebenwirkungen beschrieben (zur Wirkweise von mAK siehe Grafik 1).

So wirken monoklonale Antikörper
Grafik 1
So wirken monoklonale Antikörper

Vorgehen bei Omikron-Variante

Ein zuletzt aufkommendes Problem besteht in der sogenannten Omikron-Variante (B.1.1.529) des SARS-CoV-2-Virus. Diese besorgniserregende Virusvariante (VOC) wurde erstmalig Ende November 2021 in Südafrika registriert. Seither verbreitet sie sich massiv. In vielen Ländern, inklusive Deutschland, stellt Omikron bereits die dominierende VOC dar.

Omikron unterscheidet sich von anderen VOC (B1.617.2 [Delta], B.1.1.7 [Alpha] oder B1.351 [Beta]) durch ca. 30 Aminosäureänderungen im Spike-Protein, davon 15 in der rezeptorbindenden Domäne. Dies schwächt die Antikörperwirkung nach Schutzimpfung und führt vermutlich zu einem fast kompletten Wirkverlust der bisher verfügbaren mAK (13, 14, 15).

Lediglich der neueste mAK Sotrovimab (Xevudy®) ist offenbar gegen Omikron aktiv. So wirkt der Antikörpermix Casirivimab/Imdevimab zwar gegen sämtliche bisher bestehende VOC, bei Omikron wird aber ein fast kompletter Wirkverlust beschrieben (siehe COVRIIN-Schema unter unter http://daebl.de/YL12). Der initial häufig eingesetzte mAK Bamlanivimab hat aufgrund des Wirkverlusts gegen alle aktuell vorherrschenden VOC keine Bedeutung mehr. Dies macht eine Virustypisierung notwendig.

Da eine komplette Virussequenzierung sehr aufwendig ist, hat sich bei uns im Alltag die Verwendung einer variantenspezifischen Polymeraseketten-Reaktion (PCR) etabliert. Diese ist tagesaktuell verfügbar und erlaubt eine schnelle Virustypisierung. Bei entsprechender Viruslast kann dies direkt aus dem gleichen Abstrich erfolgen, aus dem schon die Erstdiagnose gestellt wurde. Den bei uns etablierten Ablauf haben wir in Grafik 2 dargestellt.

Einsatz von mAK unter Berücksichtigung des Serostatus und der Virusvariante
Grafik 2
Einsatz von mAK unter Berücksichtigung des Serostatus und der Virusvariante

Ist eine Virustypisierung nicht möglich, sollte der mAK Sotrovimab verwendet werden. Zum einen wirkt er laut Untersuchungen gegen alle aktuell bekannten, relevanten VOC und zum anderen ist aufgrund der aktuellen Dominanz der Omikron-Variante diese als wahrscheinlichste Virusvariante anzunehmen.

Fazit

Neben den AHA-Regeln „Abstand halten, Hygiene beachten, im Alltag Maske tragen“ und der Schutzimpfung gegen SARS-CoV-2 stellen mAK gegen COVID-19 für immunsupprimierte Patienten eine effektive Therapieoption dar. Sie entfaltet unmittelbar nach Gabe ihre therapeutische und prophylaktische Wirkung und ist dabei nebenwirkungsarm. Alle Einrichtungen, die potenziell immunsupprimierte Patienten betreuen, sollten sich über ihre Verfügbarkeit und die Einsatzmöglichkeiten gewahr sein und Strukturen vorhalten, diese zu verabreichen. Aufgrund räumlicher oder organisatorischer Gegebenheiten kann diese Behandlungsoption nicht immer vorgehalten werden. Dann sollte die Möglichkeit bestehen, eine entsprechende Einrichtung niederschwellig kontaktieren zu können, um Patienten dort kurzfristig vorstellen zu können.

Dr. med. David Klank, Prof. Dr. med. Raoul Bergner, Prof. Dr. med. Peter Paschka
Medizinische Klinik A, Klinikum der Stadt Ludwigshafen am Rhein

Katharina Schmidt
Klinikapotheke, Klinikum der Stadt Ludwigshafen am Rhein

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

Der Artikel unterliegt keinem Peer-Review.

Literatur im Internet: www.aerzteblatt.de/lit0822 oder über QR-Code.

Tipps von der Apothekerin

Neben der Herstellung birgt die Logistik um die zentral durch das Bundesgesundheitsministerium (BMG) bereitgestellten monoklonalen Antikörper (mAK) neue Herausforderungen für die Krankenhausapotheken.

Die Bundeswehr verteilt die mAK an die Sternapotheken. Von dort erfolgt die Weitergabe an Satellitenapotheken, wie zum Beispiel die Apotheke des Klinikums der Stadt Ludwigshafen. Von hier aus können die mAK in die Peripherie an andere Kliniken respektive niedergelassene Ärzte abgegeben werden.

Die Indikation zur Gabe von mAK bei COVID-19-Patienten beziehungsweise zur Postexpositionsprophylaxe stellt der behandelnde Arzt, gegebenenfalls nach konsiliarischer Rücksprache mit einer nahe gelegenen Infektiologie (und eventuell regional zuständiger Sternapotheke) gemäß aktueller COVRIIN-Leitlinie des RKI.

Für Patienten, die in der Klinik behandelt werden, erfolgt die Herstellung der Antikörper unter aseptischen Bedingungen ad hoc in der Klinikapotheke.

Bei Weitergabe nach Extern werden neben den Antikörpern alle zur Herstellung und Applikation benötigten Materialien sowie eine ausführliche Anweisung geliefert, sodass die Herstellung der Infusionslösung zur unmittelbaren Anwendung auch in nichtaseptischen Bereichen durch weniger geübtes Personal möglich ist.

Neben der Herstellung beziehungsweise Verteilung sind die Stern- oder Satellitenapotheken verpflichtet, wöchentlich dem BMG die Abgabezahlen zur statistischen Erfassung zu melden.



Morbus Hodgkin und COVID-19: Fallbeispiel aus dem Klinikum Ludwigshafen

Eine 21-jährige Frau mit Morbus Hodgkin im fortgeschrittenen Stadium erhielt eine intensive Chemotherapie nach dem BEACOPP-eskaliert-Protokoll (Bleomycin, Etoposid, Doxorubicin, Cyclophospamid, Vincristin, Procarbazin, Prednison). Sie war in einem guten Allgemeinzustand (ECOG Performancestatus 0) und erhielt zum Zeitpunkt des Kontakts mit einer COVID-19-positiven Person den 4. von 6 geplanten Chemotherapiezyklen. Bedingt durch die laufende Therapie und die zum Zeitpunkt des Kontakts erst seit Kurzem zur Verfügung stehende Schutzimpfung war die Patientin ungeimpft.

Die Kontaktperson war der Vater der Patientin, der respiratorische Symptome hatte und konsekutiv im PCR-Test positiv auf SARS-CoV-2 getestet wurde. In der erweiterten PCR-Testung war auch die Mutter der Patientin positiv, während die Patientin selbst negativ blieb. Die Sequenzierungsergebnisse der Mutter der Patientin zeigten die B.1.1.7-Variante (Alpha-Variante) von SARS-CoV-2.

Da noch 2 Chemotherapiezyklen einer stark immunsuppressiven, potenziell kurativen Therapie zur Weiterbehandlung vorgesehen waren, bei nur partieller Remission in der Interims-PET/CT nach 2 Zyklen Chemotherapie, entschieden wir uns zur einmaligen intravenösen Gabe des monoklonalen Antikörpers (mAK) Bamlanivimab (LY-CoV555) in der empfohlenen Dosis von 700 mg. Nach Aufhebung der Isolationspflicht durch das Gesundheitsamt erhielt die Patientin die Erlaubnis, sich in die Klinik zu begeben. Die Infusion des mAKs erfolgte in einem hierfür designierten Infektionszimmer in der zentralen Notaufnahme. Dieses Zimmer lässt sich durch die Krankenwagenzufahrt so betreten, dass ein Kontakt mit anderen Patienten vermieden wird. Die Patientin wurde während der gesamten Zeit angehalten, eine FFP2-Maske zu tragen. Dieses Vorgehen hatten wir zuvor mit der Hygieneabteilung unseres Hauses abgestimmt.

Die mAK-Infusion über 1 Stunde hatte die Patientin komplikationslos vertragen. Sie entwickelte in der Folge keinerlei klinische Symptome. Ein PCR-Test (1 Woche nach der Infusion) war negativ für SARS-CoV-2. Nach der Entlassung aus der häuslichen Quarantäne konnte die Behandlung der Patientin mit 10-tägiger Verzögerung ambulant ohne wesentliche Komplikationen und weitere Verzögerungen bis zum Ende des 6. Zyklus fortgesetzt werden. Im Staging nach Abschluss der Therapie zeigte sich eine komplette Remission (16).

1.
Piñana JL, Martino R, García-García I, et al.: Risk factors and outcome of COVID-19 in patients with hematological malignancies. Exp Hematol Oncol 2020; 9: 21 CrossRef MEDLINE PubMed Central
2.
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Sattui SE, Conway R, Putman MS, et al.: Outcomes of COVID-19 in patients with primary systemic vasculitis or polymyalgia rheumatica from the COVID-19 Global Rheumatology Alliance physician registry: a retrospective cohort study. Lancet Rheumatol 2021; 3: e855–64.
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Bitoun S, Henry J, Desjardins D, et al.: Rituximab impairs B-cell response but not T-cell response to COVID-19 vaccine in auto-immune diseases. Arthritis Rheumatol 2021; doi: 10.1002/art.42058. Online ahead of print CrossRef MEDLINE
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10.
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11.
O’Brien MP, Forleo-Neto E, Musser BJ, et al.: Subcutaneous REGEN-COV Antibody Combination to Prevent Covid-19. N Engl J Med. 2021; 385: 1184–95 CrossRef MEDLINE PubMed Central
12.
Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, et al.: REGN-COV2, a Neutralizing Antibody Cocktail, in Outpatients with Covid-19. N Engl J Med 2021; 384: 238–51 CrossRef MEDLINE PubMed Central
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So wirken monoklonale Antikörper
Grafik 1
So wirken monoklonale Antikörper
Einsatz von mAK unter Berücksichtigung des Serostatus und der Virusvariante
Grafik 2
Einsatz von mAK unter Berücksichtigung des Serostatus und der Virusvariante
1.Piñana JL, Martino R, García-García I, et al.: Risk factors and outcome of COVID-19 in patients with hematological malignancies. Exp Hematol Oncol 2020; 9: 21 CrossRef MEDLINE PubMed Central
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