ArchivDeutsches Ärzteblatt10/2022Multiple vorbestehende Risikofaktoren: Long COVID ist nicht nur Schicksal

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Multiple vorbestehende Risikofaktoren: Long COVID ist nicht nur Schicksal

Lenzen-Schulte, Martina

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Im Verlauf der Pandemie ließen sich die Prädiktoren für das Fortbestehen zahlreicher Symptome nach einer COVID-19-Erkrankung immer besser charakterisieren. Zu diesen zählen das weibliche Geschlecht, eine Prädisposition für Autoimmunität, eine adipös-diabetische Stoffwechsellage und psychiatrisch-neurologische Vorerkrankungen.

Foto: fedrelena/iStock
Foto: fedrelena/iStock

Warum manche Patienten eine Long-COVID*-Symptomatik entfalten, andere jedoch nicht, ist erst in Ansätzen verstanden. Sie zu identifizieren, könnte helfen, durch adäquates, frühes Adressieren von Risikofaktoren den Langzeitfolgen einer COVID-19-Erkrankung vorzubeugen. Zahlreiche Reviews oder Einzelpublikationen benennen höheres Alter, die Zahl der Komorbiditäten oder Gebrechlichkeit vor der Infektion sowie einen längeren Aufenthalt in der Klinik oder auf der Intensivstation als Risikofaktoren für Long COVID (1, 2, 3, 4, 5). Das ist nicht unerwartet, da etwa eine Immunseneszenz, längere Aufenthalte auf Intensivstationen oder zusätzliche andere Erkrankungen die Rekonvaleszenz verzögern.

Frauen überall prädisponiert

Weniger offensichtlich erklären lassen sich einige Risikocluster, die sich inzwischen ebenfalls als Prädiktoren für eine Long-COVID-Symptomatik herauskristallisierten. So dominierte das weibliche Geschlecht bereits früh und eindeutig unter den Long-COVID-Patienten – und dies weltweit. Eine prospektive Kohortenstudie, die sich einzig dem Risikofaktor „weibliches Geschlecht“ widmete, stellte fest, dass es offenbar ein von allen anderen Kriterien unabhängiges Risiko für Long COVID darstellt (adjustierte Odds Ratio [OR] 3,3) (6).

Die Arbeitsgruppe des Sechonov-Stop-COVID-Research Teams bestätigt dies an Patienten von 4 Moskauer Kliniken (7). Das weibliche Geschlecht war signifikant mit allen Long-COVID-Symptomen assoziiert (OR 1,83), insbesondere mit den dermatologischen wie Haarausfall (OR 3,26). Forschende aus dem Iran halten fest, dass das weibliche Geschlecht neben weiteren Risikofaktoren speziell zum Symptom „brain fog“ prädisponiert (8). Ein Team aus Florenz sieht Frauen insbesondere für emotionale Long-COVID-Symptome, wie zum Beispiel Ängstlichkeit, prädisponiert (OR 2,37) (9).

In einer die Datenlage zur Geschlechtsprädisposition zusammenfassenden Publikation diskutieren schweizerische und deutsche Experten, warum offenbar im Hinblick auf schwere COVID-19-Verläufe das weibliche Geschlecht eher einen Schutzfaktor darstellt, wohingegen es bei Long COVID ein Risikofaktor ist (10): Sie halten es für denkbar, dass sich die Tatsache, wie Frauen ihre Symptome gegenüber Ärzten präsentieren, auf die Long-COVID-Studienergebnisse auswirkt. Bei anderen Infektionen würden sie ebenfalls deutlich mehr Symptome als Männer beklagen, obwohl bei beiden Gruppen die gleiche Viruslast gemessen worden ist. Allerdings könnte die bei Frauen deutlich stärkere Prädisposition für Autoimmunstörungen das höhere Long-COVID-Risiko miterklären.

Immunmarker-Muster

Eine multidisziplinäre Arbeitsgruppe unter Federführung der University of Washington/Seattle hat zu verschiedenen Zeitpunkten eine Kohorte von 100 post-akuten COVID-19-Patienten nachverfolgt. Es zeigte sich, dass Autoantikörper zum einen mit einer geringeren Ausbildung von anti-SARS-CoV-2-Antikörpern und zum anderen mit Long COVID korrelierten (11).

In der als Preproof veröffentlichten Studie erwiesen sich insbesondere Typ-1-Interferon neutralisierende Autoantikörper und ANAs (anti-nukleäre Antikörper), die für den systemischen Lupus erythematodes (SLE) charakteristisch sind, als prognostisch ungünstig. Die Autoren betonen, dass diese nicht erst im Verlauf der Erkrankung auftraten, sondern schon bei der COVID-19-Diagnose nachweisbar waren. Da jedoch nur bei einer Minderheit dieser Patienten (6 %) eine Autoimmundiagnose vorlag, wird eine unterschwellige Schwäche des Immunsystems vermutet, die nur noch nicht symptomatisch geworden ist.

Andere Arbeitsgruppen fanden spezifische IgM- und IgG-Muster, die ebenfalls prädiktiv für Long COVID sind (12). In einem Review in „Nature Immunology“ zählen die Immunologen Dr. Saurabh Mehandru und Prof. Dr. Miriam Merad von der der Mount Sinai Medical School inzwischen die induzierte Autoimmunität – neben persistierender Inflammation und Virusreservoiren – zu den entscheidenden pathologischen Vorbedingungen für Long COVID (13) (Grafik). Nicht zuletzt könnten die isoliert durch das Spike-Protein hervorgerufenen Autoantikörper das Missing-Link dafür sein, dass Long-COVID-artige Symptome wohl ebenfalls nach Impfungen auftreten können.

Hypothesen zur Pathogenese von Long COVID
Grafik
Hypothesen zur Pathogenese von Long COVID

Diabetes-Trigger & -Therapie

Eine Diabeteserkrankung ließ sich bereits früh in der Pandemie als Risikofaktor für einen schwerwiegenderen Verlauf identifizieren. Es scheint, dass ein entgleister Glukosemetabolismus und damit assoziierte Pathologien darüber hinaus ein Long-COVID-Risiko darstellen (11). In einem Kommentar für Nature Reviews vermuten führende Diabetologen die Hyperinflammation als mögliche Ursache hierfür (14).

Sie nennen außerdem Vorstufen und Folgen eines gestörten Stoffwechsels wie Adipositas und kardiovaskulär-renale Erkrankungen als weitere Trigger für Long COVID. Da viele von diesen nachweislich mit SGLT-2-Hemmern gemeinsam therapeutisch adressiert werden könnten, sollte der Nutzen dieser Medikamente auch für Long-COVID-Patienten in Studien geprüft werden, fordern die Autoren.

Eine indische Arbeitsgruppe sieht Diabetes ebenfalls als wichtigen Risikofaktor für eine ungünstige Fortentwicklung im Falle einer COVID-19-Erkrankung an (15). Laut den dortigen Leitlinien soll auf den Glukosestoffwechsel ausdrücklich auch unter dem Aspekt der Long-COVID-Entwicklung geachtet werden (16). Die Forschenden aus Indien fanden in einer ihrer Studien nicht nur, dass Diabetespatienten unter den von Long COVID-Betroffenen signifikant öfter unter Fatigue litten (17). Sie wiesen zudem deutlich weniger Muskelkraft auf. Daher sehen manche Studien in der Empfehlung zu Sport und Bewegung im Falle von Long COVID eine Möglichkeit, gleich zwei Fliegen mit einer Klappe zu schlagen: Es gibt einerseits immer mehr Evidenz dafür, dass regelmäßiges körperliches Training viele Long-COVID-Symptome günstig beeinflusst (18, 19, 20). Anderseits würde dies die Stoffwechselparameter bessern und eine Gewichtsabnahme fördern (21).

Das ist umso plausibler, als sich inzwischen ebenfalls eine Adipositas nicht nur als Risikofaktor für einen schwereren Akutverlauf von COVID-19 erwiesen hat. Die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Bartolome Burguera vom Lerner Forschungsinstitut der Cleveland Klinik in Ohio hat zudem gezeigt, dass ein Body-Mass-Index von ≥ 30 kg/m2 häufiger mit Long COVID einhergeht (22, 23). Die Autoren warnen zudem davor, eine Fatigue bei diesen Patienten fälschlich der Adipositas als Symptom zuzuordnen.

Long COVID geht auf die Nerven

Neuropsychiatrische Symptome prägten unbestritten von Anfang an Long COVID mit. In einer der besten Übersichtsarbeiten zu diesem Thema nennen Neuropsychiater um Prof. Dr. Cecilie Bay-Richter von der Aarhus Universität in Dänemark nach der Analyse von insgesamt 66 Studien vor allem 5 wichtige Manifestationsformen:

  • Angst und Depressivität
  • Fatigue
  • Kognitive Defizite
  • Schlafstörungen
  • Posttraumatische Belastungsstörung

Diese Hauptsymptome ließen sich in zahlreichen der Studien (zwischen 20 und 47) konsistent belegen. Weit seltener kommen im Rahmen von Long COVID offenbar echte Psychosen oder eine Zwangsstörung vor, hiervon berichteten nur 2 der analysierten Publikationen. Vor allem zeige sich im Laufe der (je nach Studie stark differierenden) Beobachtungszeiträume eine deutliche Erholungstendenz von neuropsychiatrischem Long COVID, betonen die Autoren (24).

Als unabhängigen Risikofaktor bestätigen hier wiederum die meisten Arbeiten weibliches Geschlecht. Außerdem zählt ebenso regelhaft eine psychiatrische Vorgeschichte dazu (25). Hingegen scheint es bei weiteren Faktoren deutliche Interdependenzen zu geben: So ist etwa das Alter nicht allein, sondern nur in Kombination mit der prämorbiden Vulnerabilität ein Prädiktor für Neuro-Long-COVID (26). Ebenso Fatigue, die mit Ängstlichkeit und Depressivität Hand in Hand ginge, wie eine französische Studiengruppe der Sorbonne in Paris für eine Kohorte von ambulanten Patienten mit einem weniger gravierenden Verlauf festhält (27). Sie geben zu bedenken, dass die psychiatrischen Diagnosen häufig die Erholung verzögerten; so seien 38 % der Neuro-Long-COVID-Patienten zu Psychologen überwiesen worden.

Die Forschenden rätseln, woher die neuropsychiatrische Vulnerabilität letztlich rührt. Hier kämen sowohl eine direkte Schädigung nach Überwindung der Bluthirnschranke durch SARS-CoV-2 als auch eine indirekte infrage – etwa mittelbare Defekte aufgrund von Hypoxie infolge pneumologisch/kardiovaskulärer Einschränkungen (28). Denkbar wäre nicht zuletzt, dass Lockdownmaßnahmen hierzu beitrügen.

Interessanterweise hat man bereits früh beobachtet, dass offenbar sowohl Antidepressiva als auch Antipsychotika protektive Effekt im Hinblick auf Long COVID entfalten. Spekuliert wird, ob hierzu die anti-mikrobiellen oder anit-parasitären Eigenschaften einiger Vertreter dieser Substanzklassen beitragen könnten (28).

Schutz durch Impfung unsicher

Auch der direkte oder indirekte Einfluss der Impfstrategie auf die Inzidenz von Long-COVID wird immer intensiver erforscht (29, 30). Die Fragen, ob eine Impfung im Fall von schon manifesten Long-COVID-Beschwerden eine Therapie darstellt oder ob Geimpfte im Falle einer Durchbruchsinfektion weniger anfällig für die Folgesymptomatik sind, werden von Studien indes uneinheitlich beantwortet.

Anfang des Jahres hatten Forscher der Bar-Ilan Universität 951 mit SARS-CoV-2 Infizierte online befragt. 637 (67 %) waren geimpft, 294 doppelt. Die häufigsten Long-COVID-Symptome waren Fatigue (22 %), Kopfschmerz (20 %), Schwäche (13 %), und persistierende Myalgien (10 %). Nur bei 2-mal Geimpften waren im Vergleich zu Ungeimpften diese Symptome relativ (um 64 %, 54 %, 57 %, 68 %) weniger wahrscheinlich. Außerdem wiesen die doppelt geimpften Teilnehmer nicht mehr Symptome auf als die 2 437 nicht infizierten Teilnehmenden dieser Kohorte (31).

Zu ähnlichen Ergebnissen kam eine Umfrage des „Coronavirus Infection Survey“ in Großbritannien (32). Wer eine Durchbruchsinfektion erlitten hatte, berichtete 12 Wochen später zu 41 % seltener über Beschwerden als Ungeimpfte. Die Analyse aus der COVID Symptom Study hatte schon im letzten Sommer ergeben, dass bei einer Durchbruchsinfektion in 5 % mit Long-COVID zu rechnen war. Daraus wird geschlussfolgert, dass dies das Long-COVID-Risiko um die Hälfte reduziere, geht man von einer Häufigkeit von ansonsten 10 % nach einer Erkrankung aus (33).

Eine umfangreiche, erst kürzlich erschienene Analyse dämpft jedoch den Enthusiasmus. Forschende der Universität Oxford haben das TriNetX Gesundheitsdaten Netzwerk mit mehr als 81 Millionen elektronischen Patientenakten benutzt. Sie konnten nach der SARS-CoV-2-Infektion die Folgen ab dem Tag 28 für bis zu 6 Monate analysieren – und verglichen 9 479 Geimpfte mit gleich vielen Ungeimpften (34, 35).

Ihre zum Teil noch nicht im Review geprüften Resultate lassen erkennen, dass eine Impfung das Risiko für viele akute und postakute Symptome – etwa Sauerstoffmangel, Hypoxämie, Hyperkoagulopathien – verringerte. Das galt indes nicht für Long COVID. Vorteile zeigten sich ohnehin eher für jüngere (< 60 Jahre), nicht für ältere Probanden. Auch die separate Analyse einzelner Beschwerden – etwa Fatigue, Myalgien oder Schmerzen – ließen nach Adjustierung keine Effekte der Impfung ableiten. Dass die Schutzeffekte hier im Vergleich zu früheren Studien fehlen, erklären die Autoren mit den unterschiedlichen Kollektiven: Ihres repräsentiere die allgemeine Bevölkerung, andere hätten App-basiert Betroffene interviewt, die sich selbst gemeldet hatten. Sie vermuten zudem, dass die Enttäuschung, trotz Impfung erkrankt gewesen zu sein, die erhöhten Werte für Ängstlichkeit und Depressivität erklären.

Positiver fällt die Auswertung der nationalen ComPaRe e-Kohorte für Long-COVID-Patienten aus Frankreich aus. Sie macht Geimpften eher Hoffnung, vor Spätfolgen der Infektion besser gefeit zu sein (36). Sie haben die Symptome von 455 gematchten Paaren – mindestens einmal geimpft versus ungeimpft – bis zu 120 Tage nach einer Infektion betrachtet. Die Impfung reduzierte die Symptome um 1,8 und verdoppelte die Remissionsrate bis Tag 120 (Hazard Ratio 1,97). Ihre Auswertung eines eigenen Bewertungsscores für Long COVID ergab, dass die Betroffenen den Alltag erträglicher und 75 % die Symptome akzeptabel fanden.

Impfung als Therapie

Lange Zeit gab es lediglich anekdotische Berichte darüber, dass es Patienten mit Long COVID besser ginge, nachdem sie gegen SARS-CoV-2 geimpft wurden (37, 38). Inzwischen gibt es zur Frage der Impfung als Long-COVID-Therapie Analysen aus größeren Stichproben. 57,9 % von 812 befragten Teilnehmenden der LongCOVIDSOS-Gruppe gaben an, ihre Long-COVID-Beschwerden hätten sich nach der Impfung gebessert. 17,9 % berichteten eine Verschlechterung, die übrigen empfanden den Zustand als unverändert (39).

Auch die französische VAXILONG-Studie untersuchte diese Frage: Von 567 Teilnehmenden (Median 44 Jahre, 83,4 % weiblich) mit mehr als 4 Wochen persistierender Symptomatik waren 365 nachweisbar (PCR, Bildgebung) infiziert. 396 erhielten wenigstens eine Impfdosis. Von 380 Patienten, die zur Zeit der Impfung noch Symptome hatten, bestätigten 201 (52,8 %) einen merkbaren Effekt auf die Long-COVID-Symptomatik – 21,8 % eine Besserung, aber auch 31 % eine Verschlechterung (40).

Long COVID nach einer Impfung

Die inkonsistenten Beobachtungen zum Nutzen einer Impfung bei Long COVID werden durch Hinweise auf einschlägige Long-COVID-Beschwerden in der Folge von SARS-CoV-2-Impfungen noch verwirrender (41). Betroffene hatten sich schon vor längerer Zeit an die US-amerikanischen National Institutes of Health (NIH) gewandt, damit diese Zusammenhänge untersucht werden. Beobachtungen, wonach allein das Spike-Protein – ohne Virus – in der Lage ist, Autoantikörper hervorzurufen, lassen dies zumindest nicht unplausibel erscheinen, da Autoantikörper ihrerseits eine pathophysiologische Rolle bei Long COVID spielen (42).

Insgesamt ist den Patienten mit Long COVID selbst oft nicht klar, wohin sie sich wenden sollen. Erste Ergebnisse der COVIDOM-Studie zeigen, dass über die Hälfte von ihnen zunächst niedergelassene Ärzte aufsuchen. Diese können an Long-COVID-Studien-Zentren weitere Informationen erhalten (Kasten).

Dr. med. Martina Lenzen-Schulte

* Der Begriff „Long COVID“ ist im Wandel, als Synonym gilt inzwischen „Post-COVID-Syndrom“.

Literatur im Internet: www.aerzteblatt.de/lit1022 oder über QR-Code.

Wer zu Long COVID forscht – ausgewählte Studiengruppen

In Deutschland sind mehr als 30 Studien zum Thema Long COVID und Post-COVID-Syndrom (PCS) in Planung oder gestartet; 10 davon werden mit 6,5 Millionen Euro von der Bundesregierung gefördert.

Die Universitätskliniken in Homburg, Regensburg und Dresden haben spezialisierte Post-COVID-Ambulanzen eingerichtet, um Ansatzpunkte für die Diagnostik und Therapie des schweren PCS zu identifizieren (COVIDYS). Forschende des Universitätsklinikums Köln wollen Umprogrammierungen von Immunzellen untersuchen und Biomarker identifizieren, um das PCS früher zu erkennen (IDEpiCo). Mit einer randomisiert kontrollierten Pilotstudie koordiniert zudem das Universitätsklinikum Würzburg eine größere Studie zur hausärztlichen Therapie der Betroffenen (PreVitaCOV), die die Wirksamkeit von Prednisolon und Vitamin B1, 6 und 12 bei PCS untersucht.

Ebenfalls an einem therapeutischen Ansatz interessiert sind Forschende vom Universitätsklinikum Erlangen. In einem klinisch experimentellen Ansatz untersuchen sie die Hemmung von Autoantikörpern und prüfen die Substanz BC007 in einer Pilotstudie als Basis für Zulassungsstudien (RECOVER).

Das Universitätsklinikum Gießen koordiniert eine Studie zur pulmonalvaskulären Dysfunktion und prüft dabei die Wirksamkeit eines gefäßerweiternden Inhalativums für Betroffene mit persistierender Belastungsdyspnoe nach COVID-19 (PulmVask-COVID-ISIE).

Am Universitätsklinikum Hamburg und der Universitätsmedizin Greifswald ist eine Studie zu Einschränkungen der Teilhabe und Lebensqualität nach einer SARS-CoV-2-Infektion geplant (LoCoVICF), um Empfehlungen für eine verbesserte Versorgung, Nachsorge und Rehabilitation abzuleiten. Eine weitere Studie beschäftigt sich mit den psychosozialen Bedürfnissen bei Long COVID (PSYLOCO). Die Technische Universität München will eine spezialisierte modulare Intervention entwickeln. Unter Leitung der Universität Duisburg-Essen untersucht SPOVID, ob ein individuelles Trainingsprogramm die körperliche Ausdauer bei Long COVID verbessern kann.

COVIDOM ist eine populationsrepräsentative Studie zu Folgeerkrankungen von COVID-19, die im Rahmen des Nationalen Pandemie Kohortennetzwerks (NAPKON) durchgeführt wird und multizentrisch in Kiel, Würzburg und Berlin rekrutiert. Einschlusskriterien sind ein positiver PCR-Test und ein Abstand zur Infektion von mindestens 6 Monaten – um das PCS von einer prolongierten Rekonvaleszenz abzugrenzen. Die Rekrutierung erfolgt mit den Gesundheitsämtern, um nicht nur stärker symptomatische Patienten zu erfassen und so das PCS von einem Post-Intensive-Care-Syndrom abzugrenzen. Zudem testet man mit dem BRS-Resilienzfragebogen Schutzfaktoren.

Einige wenige Projekte schließen auch Kinder und Jugendliche ein: In der Pilotstudie der Medizinischen Hochschule Hannover und der Universitätsmedizin Göttingen zur Ergotherapie bei Long COVID nehmen auch Jugendliche teil (ErgoLoCo). Das Universitätsklinikum Jena, die Technische Universität Ilmenau und die Universität Magdeburg legen ihren Fokus vollständig auf Kinder und Jugendliche (LongCOCid). Die Krankheitslast nach einer SARS-CoV-2-Infektion wird mit einer Kontrollgruppe verglichen, um eine Therapie und Rehabilitation für diese Altersgruppe zu etablieren. Zwei weitere Studien zu Long COVID bei Kindern, die nicht auf der Förderliste der Bundesregierung stehen, finden in Erlangen und weiteren Standorten in Bayern (CoKiBa) statt. gie

Liste aller von der Bundesregierung geförderten Studien: http://daebl.de/DS72

Die bundesweite Initiative Long COVID Deutschland (LCD) und der Ärzte und Ärztinnenverband Long COVID stellen Listen aktueller Forschungsaktivitäten zur Verfügung: http://daebl.de/WH45 und http://daebl.de/QW65


Neue Prävalenzdaten

Die noch nicht publizierte Auswertung der EPILOC-Studie deutet auf eine Prävalenz von 20–30 % jenseits von 6 Monaten nach Akutinfektion hin. Es wurden nur Beschwerden berücksichtigt, die vor der Infektion nicht bestanden.

http://daebl.de/NA46

Long COVID bei Kindern

In einem Editorial forderte die Fachzeitschrift Nature, mehr Kinder in Studien einzuschließen. Regierungen würden unverantwortlich handeln, wenn sie die Virusausbreitung in dieser Altersgruppe zuließen – insbesondere wenn die Mehrheit nicht geimpft sei.

http://daebl.de/QF24

Risiken für Jugendliche

Die CLoCk-Studie umfasst etwa 50 000 Jugendliche. Über mindestens 3 Symptome klagten 3 Monate nach Infektion fast doppelt so viele der testpositiven Gruppe als in der Kontrollgruppe: 30,3 versus 16,2 %. Bei der mentalen Gesundheit gab es keine Unterschiede.

http://daebl.de/UZ24

Zunahme psychischer Spätfolgen

Zu den Spätfolgen der Pandemie könnten vermehrte psychische Erkrankungen wie etwa Angstzustände, Depressionen, Schlafstörungen und kognitiven Störungen gehören. Auch Opiat-, Alkohol- und Drogenprobleme haben laut einer BMJ-Studie zugenommen.

http://daebl.de/GR81

Im Verlauf der Pandemie ließen sich die Prädiktoren für das Fortbestehen zahlreicher Symptome nach einer COVID-19-Erkrankung immer besser charakterisieren. Zu diesen zählen das weibliche Geschlecht, eine Prädisposition für Autoimmunität, eine adipös-diabetische Stoffwechsellage und psychiatrisch-neurologische Vorerkrankungen.

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Hypothesen zur Pathogenese von Long COVID
Grafik
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