Orale Pharmakotherapie bei COVID-19

Wechselwirkungsmanagement beim Einsatz von Nirmatrelvir/Ritonavir

Hintergrund: Die bedingte Zulassung von oralen 5-Tages-Therapien zur Behandlung früher COVID-19-Erkrankungen ist in Europa kürzlich erfolgt. Mit Nirmatrelvir + Ritonavir (Nirmatrelvir/r) wird eine Kombinationstherapie verfügbar, die den eigentlichen Wirkstoff Nirmatrelvir erst durch Zugabe eines potenten Hemmers seines First-Pass-Metabolismus (über Cytochrom P450 [CYP] 3A in Darm und Leber) ausreichend resorbierbar macht. Wegen der zentralen Rolle von CYP3A bei der Clearance zahlreicher Arzneistoffe und der häufigen Polymedikation bei Patientinnen und Patienten mit COVID-19 ist es wichtig, das Wechselwirkungspotenzial von Nirmatrelvir/r mit der Begleitmedikation abzuschätzen und daraus entstehende Risiken zu minimieren.

Methode: Wir definierten das Wechselwirkungsprofil von Ritonavir auf der Basis von Recherchen in zwei Datenbanken (Medline, GoogleScholar), drei elektronischen Standardwerken zu Wechselwirkungen und den Fachinformationen. Darüber hinaus stellten wir eine Liste der Arzneistoffe mit potenziell relevanten Wechselwirkungen zusammen, entwickelten einen Algorithmus zur Risikominimierung und wendeten ihn auf die betroffenen Substanzen an. Außerdem wurden auch Arzneistoffe ohne Wechselwirkungspotenzial aufgeführt, wenn sie besonders oft verschrieben werden.

Ergebnisse: Von 190 Arzneistoffen und Arzneistoffkombinationen benötigen 57 in Kombination mit kurzzeitiger, niedrigdosierter Ritonavirtherapie keine Maßnahmen, 15 eine Dosismodifikation oder eine therapeutische Alternative, 8 können pausiert werden, bei 9 sollte Ritonavir weggelassen werden und 102 werden besser mit einer anderen Behandlung kombiniert.

Schlussfolgerung: Für die wichtigsten Arzneistoffe, die mit Ritonavir interagieren können, konnten einfach durchführbare Maßnahmen vorgeschlagen werden, die vor einer 5-Tages-Therapie mit Nirmatrelvir/r unter Quarantänebedingungen ergriffen werden können.

Auf Empfehlung der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) hat die Europäische Kommission am 28. 1. 2022 dem ersten peptidomimetischen, submikromolaren, reversiblen Inhibitor der SARS-CoV-2-like-Protease (= Nsp5-Protease, 3C-like-Protease [3CL^pro] oder Main-Protease [M^pro]) Nirmatrelvir eine bedingte Zulassung erteilt (e1). Die Hemmung dieser Protease führt dazu, dass Polyproteinvorläufermoleküle nicht mehr prozessiert werden und das SARS-CoV-2-Virus sich nicht mehr repliziert (e2). Um Nirmatrelvir ausreichend oral bioverfügbar zu machen, wird dessen Exposition durch die zeitgleiche Gabe niedriger Ritonavir-Dosen (2 × 100 mg/d als Cytochrom P450 [CYP] 3A-Inhibitor) pharmakokinetisch verstärkt (1). Dadurch wird die geringe orale Bioverfügbarkeit vervielfacht (1) und die Eliminationshalbwertszeit auf 6,1 h verlängert (e2), sodass über 12 h hohe antivirale Zielkonzentrationen erreicht werden (1).

Im randomisierten Vergleich mit Placebo hat diese Kombinationstherapie (Nirmatrelvir/r; Paxlovid) Hospitalisierungen in frühen Phasen der COVID-19-Erkrankung zu 89 % verhindert (relative Risikoreduktion; absolute Risikoreduktion: −5,6 %), wenn die Behandlung innerhalb von 5 Tagen nach Symptombeginn begonnen und das Arzneimittel für 5 Tage verabreicht wurde (2, e1). Darüber hinaus wurden in der Behandlungsgruppe keine Todesfälle beobachtet, während in der Vergleichsgruppe 1,1 % der Patienten innerhalb von 28 Tagen verstarben (3, e2).

Eine Therapie mit Nirmatrelvir/r ist indiziert bei erwachsenen Patienten mit nachgewiesener SARS-CoV-2-Infektion ohne zusätzlichen Sauerstoffbedarf und einem Risiko für einen schweren Verlauf (e2). Zu Letzterem zählten in den zulassungsrelevanten Studien (3, e2):

• Raucher
• komorbide Patienten unter anderem mit
  • Diabetes mellitus
  • aktiven Malignomen
  • chronischen Lungen- oder Nierenerkrankungen
  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen
  • Übergewicht (BMI > 25)
  • Patienten mit immunsupprimierenden Erkrankungen oder Therapien
• Patienten > 60 Jahre.

CYP3A ist nicht nur ein Schlüsselenzym im intestinalen und hepatischen Abbau von Nirmatrelvir, sondern auch von sehr vielen anderen Arzneistoffen. Mit seinem erheblichen pharmakokinetischen Wechselwirkungspotenzial erhöht der HIV-Protease-Inhibitor Ritonavir deshalb außer der Exposition von Nirmatrelvir auch die Exposition einer Vielzahl anderer (Opfer)Substanzen (4) – ein Effekt, der therapeutisch seit langem in der HIV-Therapie (unter anderem in Kombinationen mit Lopinavir oder Darunavir) genutzt wird. Diese Interaktion betrifft insbesondere Arzneistoffe, die kaum andere Metabolisierungs- und Ausscheidungswege haben und über einen hohen First-Pass-Effekt verfügen. Der Expositionsanstieg kann dann so groß sein (zum Beispiel Faktor 25 [5]), dass eine präzise Dosisanpassung bei festen oralen Darreichungsformen nicht möglich ist und deshalb die Kombination mit Ritonavir kontraindiziert ist. Ist der Expositionsanstieg moderater, kann eine unerwünschte Überdosierung vermieden werden, indem die Dosen entsprechend reduziert werden. Ob so verfahren werden kann, hängt auch davon ab, wie eng die therapeutische Breite der Substanz ist.

Ritonavir hemmt CYP3A dosisabhängig und irreversibel (Mechanismus-basiert [6, 7]). Gemessen am CYP3A-Markersubstrat Midazolam wird eine maximale Hemmung ab Ritonavir-Dosen von 2 × 100 mg/d erreicht (8), also bei der Dosierung, die auch für Nirmatrelvir/r vorgesehen ist. Da die CYP3A-Hemmung irreversibel ist und bei Nirmatrelvir/r eine 12-stündliche Verabreichung für 5 Tage vorgesehen ist, können solche Interaktionen nicht durch eine zeitlich versetzte Gabe von Opfersubstanz und Ritonavir reduziert werden (9). Nach dem Therapieende von Nirmatrelvir/r hält eine quantitativ relevante Ritonavir-Wirkung trotz irreversibler Hemmung nur für 2–3 Tage an (10, 11), da unter anderem der hohe regenerative Turnover der Zotten (12) kontinuierlich zu neuen Enterozyten mit aktivem CYP3A-System führt.

Darüber hinaus hemmt Ritonavir auch andere CYP-Isoenzyme, die Expositionsänderungen von Substraten anderer CYPs (unter anderem CYP2D6) sind jedoch gering und klinisch praktisch nie relevant (13). Schließlich wird auch der Effluxtransporter P-Glykoprotein durch Ritonavir gehemmt (14). Der Einfluss auf die transportierten Substrate ist jedoch deutlich geringer als auf die Exposition von CYP3A-Substraten (Expositionsänderung < Faktor 2) und kann noch weiter abgeschwächt werden, indem die transportierte Opfersubstanz zeitlich möglichst spät nach Ritonavir verabreicht wird (15) (zum Beispiel wie bei Digoxin 2 h vor der nächsten Ritonavir-Gabe). Zusätzlich hat Ritonavir bei längerer Verabreichung (> 5 Tage) auch Enzym-induzierende Effekte (unter anderem CYP2C19), die allerdings viele Tage benötigen und in Regimen mit den niedrigen pharmakokinetischen Verstärkerdosen relativ gering ausgeprägt sind (16). Für die Ausbildung solcher Effekte ist die Therapie der COVID-19-Erkrankung mit Nirmatrelvir/r zu kurz.

Aufgrund der sehr zahlreichen Arzneistoffkombinationen, die in einer vulnerablen Corona-Population zu erwarten sind (17), wird sich im klinischen Alltag sehr oft die Frage stellen, ob mit einer solchen Kombination Risiken zu erwarten sind, und welche Mitigationsstrategien angewandt werden könnten. Ziel dieser Arbeit ist deshalb, die aktuelle wissenschaftliche Evidenz zu Wechselwirkungen zusammenzutragen, die bei einer Kurzzeittherapie mit Ritonavir-Verstärker-Dosen berücksichtigt werden müssen.

Methode

Hierfür stellten wir eine Liste von Arzneistoffen zusammen, deren Clearance wesentlich von CYP3A4 und/oder CYP3A5 bestimmt wird und die eine enge therapeutische Breite haben. Diese Liste basiert auf

• Recherchen in Datenbanken aus dem nordamerikanischen Raum (e3)
• der Liste der Food an Drug Administration (FDA) zu sensitiven CYP3A-Substraten, deren Exposition ≥ 5-fach ansteigt bei Kombination mit starken CYP3A-Inhibitoren (e4)
• der Liste hoch und moderat sensitiver CYP3A-Substrate aus einem Standardwerk für Wechselwirkungen (e5).

Darüber hinaus wurde nach weiteren Arzneistoffen gesucht, für die erhebliche Wechselwirkungen mit Ritonavir berichtet sind (Wechselwirkungsmodul der ABDA-Datenbank [e6] sowie im Arzneimittel-Informationssystem AiDKlinik [e7]). Weitgehend weggelassen wurden Arbeiten zu onkologischen Therapien, da diese Therapien in besonderem Maße individualisiert werden müssen und generelle Empfehlungen deshalb der Patientensituation nicht ausreichend gerecht werden können.

Für alle diese Substanzen wurden in den Zulassungsdokumenten der FDA (e8) und in Medline/PubMed, GoogleScholar, AiDKlinik (e7) und Stockley’s Drug Interactions (e5) nach Wechselwirkungsstudien mit Ritonavir gesucht und deren Pharmakokinetikdaten aus den Originalquellen in eine Tabelle extrahiert. Waren keine expliziten Studien mit Ritonavir auffindbar, wurden Studien mit Ketoconazol oder Itraconazol extrahiert, also von zwei potenten CYP3A-Inhibitoren mit sehr ähnlichem Interaktionspotenzial (13).

eTabelle

Substanzliste und Handlungsempfehlungen für eine geplante Therapie mit Nirmatrelvir/r

Parallel wurde ein Algorithmus entwickelt (eGrafik, eKasten), der 6 Kategorien von Empfehlungen ableitet für das Management einer durch Nirmatrelvir/r potenziell beeinflussten Komedikation:

eGrafik

Algorithmus zur Festlegung von Risiko-Mitigationsmaßnahmen bei potenziellen Wechselwirkungen mit Nirmatrelvir/Ritonavir (Paxlovid)

eKasten

Algorithmus-Entwicklung zur Abschätzung der Relevanz von Arzneimittel-Wechselwirkungen mit Nirmatrelvir/Ritonavir

• Es wird keine relevante Wechselwirkung erwartet und deshalb sind weder besondere Maßnahmen noch Dosisanpassungen notwendig.
• Eine Wechselwirkung wird erwartet, weshalb die Erhaltungsdosis der entsprechenden Opfersubstanz für die Dauer der Kombination mit Nirmatrelvir/r halbiert werden sollte.
• Eine Wechselwirkung wird erwartet und für diese Situation ist eine bestimmte Erhaltungsdosis der entsprechenden Opfersubstanz in der Fachinformation vorgegeben, die für die Dauer der Kombination mit Nirmatrelvir/r gewählt werden sollte. Derselben Kategorie wurden außerdem Substanzen zugeordnet (zum Beispiel Eletriptan), für die es äquivalente Alternativen im Markt gibt, auf die umgestellt werden könnte.
• Eine Wechselwirkung wird erwartet und die Opfersubstanz kann für die Dauer der Therapie mit Nirmatrelvir/r pausiert werden. Gründe hierfür können sein,
  • dass die Substanz gemessen an der Dauer einer Nirmatrelvir/r-Therapie eine sehr lange Halbwertszeit hat (zum Beispiel Amiodaron, Cabergolin) und deshalb ein kurzzeitiges Pausieren zu keiner relevanten Expositionsänderung führt
  • dass keine Akuteffekte/Entzugssyndrome zu erwarten sind (zum Beispiel Felodipin)
  • dass es sich um Life-Style-Therapien handelt (zum Beispiel PDE5-Inhibitoren mit ausschließlicher Zulassung für erektile Dysfunktion), die Aktivitäten betreffen, die in dieser Situation aus infektiologischer Sicht ohnehin gemieden werden sollten.
• Es wird eine klinisch relevante Wechselwirkung mit einer Substanz erwartet,
  • die unter anderen oralen (Molnupiravir [e9], Remdesivir [e10]) oder parenteralen (Casirivimab/Imdevimab [e11], Sotrovimab [e12], Regdanvimab [e13]) Therapiemöglichkeiten nicht erwartet wird und
  • deren kontinuierliche Präsenz für eine Komorbidität von entscheidender Bedeutung ist (Immunsuppressiva, onkologische Therapien) und/oder
  • die eine individuell hochvariable Pharmakokinetik hat (zum Beispiel Ciclosporin), wodurch ein therapeutisches Drugmonitoring notwendig würde, was im Quarantänefall schwer durchführbar wäre und/oder
  • die nach Dosismodifikationen aufwendige Titrierverfahren benötigt (zum Beispiel Risperidon, Phenprocoumon).
  • Derselben Kategorie wurden auch Tätersubstanzen zugeteilt, die die Wirksamkeit der pharmakokinetischen Verstärkung einschränken würden (Induktoren des Stoffwechsels von Ritonavir und/oder Nirmatrelvir).
• Falls in einer Therapie bereits pharmakokinetische Verstärkersubstanzen (Ritonavir, Cobicistat) eingesetzt werden, wird von uns empfohlen, das in der Nirmatrelvir/r-Kombination enthaltene Ritonavir wegzulassen, da der erwünschte Effekt auf die Nirmatrelvir-Pharmakokinetik mit der vorhandenen Komedikation bereits erzielt wird und eine Erhöhung bereits vorhandener pharmakokinetisch verstärkender Dosen von Ritonavir zu Induktionsphänomenen führen kann. Die Kombination von Cobicistat mit Ritonavir stellt zudem eine relative Kontraindikation dar.

Außer Nirmatrelvir/r sind parenterale monoklonale Antikörper(kombinationen), Remdesivir und weitere orale Therapien entweder bereits zugelassen oder im europäischen Zulassungsverfahren (e14). Diese unterscheiden sich unter anderem darin,

• wann sie im Krankheitsverlauf angewendet werden sollen
• ob pulmonale Symptome und zusätzlicher Sauerstoffbedarf vorliegen müssen
• für welche Alterskategorien sie untersucht sind
• wie gut sie sich für eine ambulante Therapie bei Patientinnen und Patienten in Quarantäne eignen.

Zusätzlich zu berücksichtigen ist die Empfindlichkeit verschiedener SARS-CoV-2-Varianten. So ist in vitro die Omikron-Variante BA.1 gegenüber Nirmatrelvir, Remdesivir und Molnupiravir empfindlich (18), bei einigen monoklonalen Antikörpern ist die Wirksamkeit hingegen reduziert (19). Welche therapeutische Möglichkeit also schlussendlich gewählt wird, muss unter gebührender Berücksichtigung der individuellen Gesamtsituation der Patientin/des Patienten erfolgen.

Ergebnisse

Insgesamt wurden 190 Substanzen oder Substanzkombinationen in die Liste aufgenommen (Tabelle). Mit Hilfe des Entscheidungsalgorithmus (eGrafik, eKasten) wurden sie folgendermaßen zugeordnet:

• Kategorie 1 (keine Dosisanpassung, gegebenenfalls Monitoring): n = 57
• Kategorie 2 (Dosis halbieren): n = 6
• Kategorie 3 (andere Dosisreduktion oder gute therapeutische Alternative): n = 9
• Kategorie 4 (Pausieren): n = 8
• Kategorie 5 (besser eine andere Therapie einsetzen): n = 102
• Kategorie 6 (Ritonavir gegebenenfalls weglassen): n = 9.

Da Maraviroc in 2 Kategorien fällt (Kategorie 3 und 6), übersteigt diese Aufzählung die Gesamtzahl der Substanzkombinationen um 1.

Die hier gemachten Empfehlungen weichen in 5 Fällen von den Empfehlungen der europäischen Zulassungsbehörde (Europäische Arzneimittel-Agentur [EMA]) (*⁵ in der Tabelle) ab und in neun Fällen von denjenigen der US-amerikanischen Zulassungsbehörde (FDA) (*⁶ in der Tabelle), jedoch in keinem Fall von beiden.

Diskussion

Die Zulassung von Nirmatrelvir/r, einer Ritonavir-enthaltenden oralen Kombinationstherapie für die COVID-19-Erkrankung im Frühstadium, wird voraussichtlich dazu führen, dass in naher Zukunft eine große Zahl von Patienten mit einer sehr potenten Tätersubstanz exponiert werden wird, die sonst nur von HIV-Spezialisten und nur in Kombinationen eingesetzt wird, die in klinischen Studien evaluiert wurden. Entsprechend wichtig ist es, bei der Verordnung und Abgabe dieses Arzneimittels Hilfsmittel zur Hand zu haben, die dabei helfen, Risikosituationen zu erkennen und Vorschläge für eine Risikominimierung zu machen, ohne die COVID-19-Therapie zu gefährden.

Bisher gibt es keine Wechselwirkungsdaten zu Nirmatrelvir/r und nur wenige Studien dazu werden momentan durchgeführt (mit dem CYP3A-Induktor Carbamazepin [NCT04962230], dem CYP-Inhibitor Itraconazol [NCT04962022], dem CYP3A-Substrat Midazolam [NCT05032950] und dem P-Glykoprotein-Substrat Dabigatranetexilat [NCT05064800]). Daher mussten wir uns auf die Evidenz zu Ritonavir als Monosubstanz oder in anderen Kombinationen stützen, um das Risikopotenzial zu bewerten.

Da die Patienten ihre Nirmatrelvir/r-Therapie in häuslicher Quarantäne erhalten, ist es schwierig, ein Monitoring durchzuführen, weshalb Kombinationen ebenfalls abgelehnt wurden, die mit einem intensivierten Monitoring gegebenenfalls handhabbar gewesen wären. Die hier aufgeführten Empfehlungen sind deshalb konservativ gewählt und haben in der Mehrzahl der Fälle dazu geführt, auf die weitgehend wechselwirkungsfreien Alternativen (zum Beispiel Molnupiravir, monoklonale Antikörper) zu verweisen. Dies gilt selbst in Situationen, für die im Einzelfall eine pharmakokinetisch fundierte Vorgehensweise gefunden werden könnte, die den Einsatz von Nirmatrelvir/r ermöglichen würde. Das kann zum Beispiel dann der Fall sein, wenn Patienten ihre Quarantänezeit in ärztlicher Obhut (Krankenhaus) verbringen müssen, wo galenische Alternativen vorhanden (zum Beispiel parenterale Formulierungen), dosierungsgeschultes Personal vor Ort und ein intensiviertes Monitoring möglich wären.

Unsere Einschätzung der Vorgehensweise ist nahezu deckungsgleich mit einer entsprechenden Aufstellung der Europäischen Zulassungsbehörde (e15), der englischen Zulassungsbehörde (e16) und der FDA (e17). Wie aus anderen Analysen bekannt ist, stimmen die Einschätzungen der beiden Zulassungsbehörden allerdings selten komplett überein (20, 21). Im Vergleich zu einer oder beiden ausländischen Listen sind unsere Einschätzungen aber konservativer im Bereich der Statine, da akutes Absetzen in akuten vaskulären Episoden gefährlich sein kann (22, 23, 24, 25, 26) und da sich die Hinweise mehren, dass Statin-Therapien den Verlauf der oft hyperinflammatorisch verlaufenden COVID-19-Erkrankung günstig beeinflussen (27) und möglicherweise die 30-Tage-Mortalität erheblich reduzieren (28).

Unsere Empfehlungen weichen auch im Bereich der mit Cobicistat pharmakokinetisch verstärkten Therapien ab, die in Europa mit Ritonavir nicht kombiniert werden dürfen. Zudem haben wir auf der Basis von Wechselwirkungsstudien oder Physiologie-basierten Pharmakokinetik(PBPK)-Modellen zum intensivierten Monitoring präemptive Dosisreduktionen für Alprazolam (29), Amitriptylin (minimale Expositionsänderung unter Ketoconazol [30]) und Nifedipin (31) vorgeschlagen. Unsere Empfehlungen gelten ohne Einschränkung für Fusidinsäure (in Deutschland nur topisch angewandt) und liberaler für

• Bupropion (da mehrere Studien keine wesentliche Interaktion berichteten [32, 33])
• Digoxin (mit zeitversetzter Gabe kommt es zu keiner Änderung der Exposition [15])
• Codein (in Analogie zu Desipramin [34] wird keine relevante Änderung erwartet)
• Methadon (keine Änderung durch pharmakokinetisch verstärktes Indinavir [35])
• Fentanyl (klinisch nicht relevanter Anstieg der Exposition unter Ketoconazol [36])
• Desipramin (klinisch nicht relevanter Anstieg der Exposition unter niedrig dosiertem Ritonavir) (34)
• Ethinylestradiol, für das unter pharmakokinetisch verstärkenden Ritonavir-Dosen keine wesentliche Änderung gezeigt wurde (37).

Zu einer anderen Einschätzung als die FDA sind wir auch bei Amiodaron gekommen, das unseres Erachtens einfach pausiert werden kann und nicht zwingend zu einer anderen COVID-19-Therapie führen muss, da die befürchtete Akkumulation von Amiodaron nur eintritt, wenn Amiodaron weiter zugeführt wird. Im Einklang mit der EMA und im Widerspruch zur Empfehlung der FDA sind wir der Ansicht, dass die immunsuppressiven Langzeittherapien (Ciclosporin, Everolimus, Tacrolimus) meist nicht pausiert werden können, weshalb der Wechsel auf eine therapeutische Alternative ohne dieses Interaktionspotenzial (zum Beispiel Molnupiravir) besser geeignet erscheint.

Darüber hinaus haben wir den Verweis auf andere Fachinformationen möglichst vermieden, um – wenn immer möglich – unmittelbare Empfehlungen auszusprechen. Trotzdem wird es Situationen geben, in denen kritische Langzeittherapien (zum Beispiel Tyrosinkinase-Inhibitoren, Rifabutin) trotz CYP3A-Hemmung durch Nirmatrelvir/r beibehalten werden möchten (Beispiele hierfür sind Therapien mit Afatinib oder Ceritinib). In solchen Fällen sind Dosisanpassungen der Opfersubstanz denkbar und oft auch in den spezifischen Fachinformationen vorgesehen. Schließlich weicht unsere Einschätzung von anderen Zusammenstellungen ab, wenn immer es um Induktionsphänomene als Folge von Nirmatrelvir/r geht (zum Beispiel Atovaquon, Bupropion, Methadon, Morphin), weil in der Kürze der Exposition (5 Tage) keine klinisch relevante Induktion zu erwarten ist und eine Induktion vor allem bei Verwendung höherer Ritonavir-Erhaltungsdosen beobachtet wird (13).

Stärken und Limitationen

Die Vorgehensweise bei der Erstellung der Tabelle und der eGrafik lässt erwarten, dass die allermeisten Arzneistoffe mit großem Risikopotenzial in der Aufstellung enthalten sind. Einerseits liegt eine jahrzehntelange Erfahrung mit pharmakokinetisch durch Ritonavir verstärkte Therapien vor, die allerdings auf einer Dauertherapie beruhen, andererseits wurde – wegen erstaunlich spärlicher Datenlage trotz jahrzehntelangem Gebrauch – auch die sehr ausführliche Wechselwirkungsinformation zu Ketoconazol und Itraconazol erschlossen. Trotzdem sollte bei Verwendung dieser Aufstellung beachtet werden, dass hier nur Arzneistoffpaare betrachtet wurden. Bei multimorbiden Patienten mit Polymedikation, wie sie in der COVID-19-Risikopopulation gehäuft vorkommen (17), können Komorbiditäten (zum Beispiel Niereninsuffizienz) und die Begleittherapie mit weiteren Tätersubstanzen weitere Clearancewege zusätzlich einschränken. Während dies bei reinen CYP3A-Substraten irrelevant ist, kann es bei Substanzen mit gemischten Ausscheidungswegen zu erheblichen Expositionsanstiegen kommen, die bei Betrachtung nur eines Clearanceweges moderat erschienen (38).

Resümee

Die vorliegende Zusammenstellung soll als evidenzbasierte Informationsquelle auf potenzielle Wechselwirkungsrisiken bei der Abgabe von Nirmatrelvir/r hinweisen und so diese Therapie unter den besonderen Rahmenbedingungen ihrer Anwendung (Quarantäne) sicherer machen.

Interessenkonflikt

Prof. Haefeli erhielt finanzielle Förderung von Gilead Sciences und GlaxoSmithKline. Er wurde für Beratungen honoriert von Dr. Wilmar Schwabe, Chiesi GmbH und Daiichi Sankyo.

Prof. Schulz bekam Beratungshonorare von MSD. Er ist Vorsitzender der Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker (AMK).

Die übrigen Autorinnen und Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 5. 1. 2022, revidierte Fassung angenommen: 16. 2. 2022

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Walter E. Haefeli, FBPhS
Abteilung Klinische Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie
Universitätsklinikum Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 410, 69120 Heidelberg

Zitierweise
Mikus G, Foerster KI, Terstegen T, Vogt C, Said A, Schulz M, Haefeli WE: Oral drugs against COVID-19—management of drug interactions with the use of nirmatrelvir/ritonavir. Dtsch Arztebl Int 2022; 119 (online first). DOI: 10.3238/arztebl.m2022.0152

Dieser Beitrag erschien online am 16. 3. 2022 (online first) unter www.aerzteblatt.de

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
eLiteratur, eKasten, eGrafik:
www.aerzteblatt.de/m2022.0152 oder über QR-Code

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