ArchivDeutsches Ärzteblatt13/2022Neue Therapiestrategien bei Gliomen: Tumorspezifische Impfung zur Verhinderung von Rezidiven

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Neue Therapiestrategien bei Gliomen: Tumorspezifische Impfung zur Verhinderung von Rezidiven

Siegmund-Schultze, Nicola

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Die Prognose von Patientinnen und Patienten mit Hirntumoren ist nach wie vor ungünstig, nur circa jeder Dritte überlebt 5 Jahre. Nun erweisen sich Immuntherapien gegen Gliome als erfolgversprechend, auch in ersten klinischen Studien.

Gliome sind die häufigsten primären Hirntumoren, sie gehen von den Gliazellen des Gehirns aus. „Gliomzellen haben eine starke migratorische Aktivität“, erläutert Prof. Dr. med. Michael Platten, Ärztlicher Direktor der Neurologischen Universitätsklinik Mannheim und Leiter der Klinischen Kooperationseinheit Neuroimmunologie und Hirntumorimmunologie am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) Heidelberg. „Schon in frühen Stadien beginnen die Tumorzellen zu wandern und das Gehirn netzartig zu durchziehen“, so Platten bei einem Presseworkshop des DKFZ. „Bei solchen diffus infiltrierend wachsenden Gliomen verbessern zwar lokale Therapien wie die Resektion und eine anschließende Radiochemotherapie die Prognose deutlich, sie sind aber oft nur begrenzt wirksam und Rezidive die Regel.“

Magnetresonanztomografie
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Magnetresonanztomografie

Patientinnen und Patienten mit Hirntumoren haben eine deutlich verkürzte Lebenserwartung: Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt bei Frauen 3 Jahre unter dem der Krebsneudiagnosen insgesamt (70 Jahre), Männer sind bei Diagnose von Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) sogar durchschnittlich 7 Jahre jünger als bei Malignomdiagnosen insgesamt. Zugleich überleben weniger als die Hälfte dieser Patienten die ersten beiden Jahre nach Diagnose. Die 5-Jahres-Überlebensraten für maligne ZNS-Tumoren liegen für Frauen bei 33 % und für Männer bei 27 % (1). Epidemiologischen Daten aus Deutschland zufolge machen hoch aggressive Glioblastome (Astrozytom Grad IV) circa 68 % der Hirntumore aus (2). „Der Bedarf an der Entwicklung neuer Therapien ist hoch“, sagt Platten. Denn die chirurgische Entfernung eines Tumors im Gehirn mit dem Ziel, möglichst komplett zu resezieren und zugleich wichtige Hirnfunktionen der Patienten zu erhalten, sei schwierig, die komplette Resektion oft nicht möglich.

Ziel: Prognose verbessern

Tatsächlich hat sich die Prognose von Patienten mit Hirntumoren durch die konventionellen Therapiemodalitäten Operation mit anschließender Radio- und Chemotherapie (siehe Kasten) in den letzten Jahren kaum verbessern lassen. Circa 6 000 Menschen sterben jährlich in Deutschland an Gliomen. Das Team um Platten arbeitet an verschiedenen experimentellen immuntherapeutischen Ansätzen, präklinisch, aber teilweise auch schon klinisch. Es ist eine hochvernetzte Forschung innerhalb des Deutschen Konsortiums für Translationale Krebsforschung und der Neuroonkologischen Arbeitsgemeinschaft der Deutschen Krebsgesellschaft, aber auch im Rahmen des Sonderforschungsbereichs 1389 („Understanding and Targeting Resistance in Glioblastoma“) der Universität Heidelberg.

Die Forschung ist wissenschaftlich breit angelegt und mit einer umfassenden zellulären und bildgebungsbasierten Analyse des Tumors und seines Mikromilieus verbunden. Dahinter steht die Erkenntnis, dass sich klinisch relevante Malignome und Metastasen nicht im Vakuum entwickeln, sondern in einer das Malignom fördernden oder zumindest permissiven Umgebung. Auf dieses „Ökosystem Tumor“, die Nachbarschaft von prämalignen oder malignen Zellen mit nichtkrankhaft veränderten Stroma- und Immunzellen, konzentrieren sich Wissenschaft, Klinik und pharmazeutische Forschung (3). Gliome sind genetisch heterogen, inter- und intraindividuell, es können sich bei einem Patienten viele verschiedene Subklone ausbilden. Komponenten des angeborenen und des adaptiven Immunsystems können dabei die Evolution des Tumors beeinflussen.

Es wird davon ausgegangen, dass das Immunsystem grundsätzlich maligne veränderte, körpereigene Zellen erkennen und deren Wachstum kontrollieren kann (4). Dabei ist das ZNS zwar in gewisser Weise ein „immunprivilegiertes Organ“, aber doch permissiv für Immunreaktionen. Antigenerkennung und andere Immunreaktionen sind trotz Blut-Hirn-Schranke durch einen Austausch mit der Peripherie möglich (5).

Das Immunsystem im Fokus

Auch deshalb hat sich die Immunologie von ZNS-Tumoren in den letzten Jahren zu einem großen Forschungsfeld entwickelt. Das Ziel: die immunologischen Mechanismen im Gehirn besser verstehen und die Grundlage schaffen für maßgeschneiderte Immuntherapieansätze. Moderne molekulargenetische, mikroskopische und massenspektrometische Verfahren ermöglichen es, nicht nur die Zellzusammensetzungen, sondern auch die zelluläre Heterogenität bei Hirntumoren detailliert zu analysieren, bis auf die Ebene der Einzelzelle (6, 7, 8, 9, 10, 11). Auf diese Weise lassen sich „Tumorkarten“ erstellen.

So finden sich in Gliomen außer Mikroglia verschiedene Populationen von T-, B- und natürlichen Killer-(NK-)Zellen, Monozyten sowie Makrophagen (6, 7). Die Mikroumgebung um die entarteten Gliazellen ist offenbar immunsuppressiv. Es gibt einen hohen Anteil an Mikroglia und an tumorassoziierten M2-Makrophagen (10). Die Antigenpräsentation durch M2-Makrophagen ist im Vergleich zu anderen Makrophagenpopulationen weniger effektiv. Sie regulieren die von M1-Makrophagen stimulierte Immunantwort herunter und sie kurbeln die Angiogenese durch die Produktion von Gefäßwachstumsfaktoren wie VEGF an. Insgesamt gelten M2-Makrophagen als malignomfördernd. Ein weiterer immunsupprimierender Mechanismus ist die vermehrte Expression von Checkpoint-Proteinliganden wie PD-L1 auf Makrophagen von Gliomen. Der Ligand bindet an Checkpoint-Proteine wie PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1) auf T- und B-Lymphozyten sowie myeloischen Zellen und induziert eine Immuntoleranz gegenüber dem Tumor, zum Beispiel durch eine Aktivierung von regulatorischen T-(Treg-)Zellen. Diese Form der Immunsuppression trägt bei Gliomen zur Resistenz gegenüber einer effektiven immunologischen Tumorkontrolle bei, haben Platten und sein Team festgestellt. Sie arbeiten mit Mäusen, die hypermutierte Gliome haben. Solche hypermutierten Gliome gibt es auch beim Menschen, sie sind allerdings selten. Sowohl in Patienten-Kasuistiken als auch im Tiermodell ist ein gutes Ansprechen auf Checkpoint-Inhibitoren beschrieben worden (12). Der Grund: Die Hypermutationen haben eine Expression von tumorspezifischen Neoantigenen zur Folge, die spezifische Immunantworten hervorrufen.

Platten und sein Team haben Mäuse mit hypermutierten Gliomen mit Checkpoint-Inhibitoren therapiert und untersucht, wie sich Responder von Nichtrespondern unterschieden (13). „In Gliomen von Non-Responder-Mäusen sind PD-L1-exprimierende Makrophagen angereichert“, erläutert Platten. „Diese unterdrücken die Aktivität von CD4-positiven T-Helferzellen und fördern die Expansion von Treg-Zellen, die ihrerseits die Immunantwort herunterregulieren.“ Diese und andere Studien belegen die hohe Bedeutung der immunologischen Mikroumgebung für die Kontrolle des Gliomwachstums. Mit monoklonalen Antikörpern gegen PD-L1-exprimierende Makrophagen lasse sich die Resistenz gegen Checkpoint-Inhibitoren möglicherweise überwinden, so die Studienautoren. Solche Antikörper werden in klinischen Studien bereits eingesetzt.

Anders als bei Gliomen haben immuntherapeutische Strategien bei Hirnmetastasen von anderen schwer zu behandelnden Tumoren wie fortgeschrittenen malignen Melanomen oder Bronchialkarzinomen die klinischen Ergebnisse wesentlich verbessert (14). Welches das optimale Konzept für eine bestimmte Tumorentität ist, hängt von Ursprung und Typ der malignen Zellen ab, der Lokalisation, dem Tumorstadium, von der Immunogenität der tumorassoziierten Antigene (TAA) oder der Tumorantigene (TA) und der Stabilität und Klonalität ihrer Expression.

Eine Impfung zur Gliomtherapie

Beim Gliom werden neben Checkpoint-Inhibitoren nun auch tumorspezifische Immuntherapien erprobt wie die Vakzinierung gegen TA. Ein häufiger genetischer Subtyp der Gliome eignet sich für diese Form der Immuntherapie besonders gut: das Gliom mit Mutation im Isocitrat-Dehydrogenase-(IDH-)1-Gen. Betroffen ist das Codon 132 des Gens (IDH1R132H). Durch den Austausch der Aminosäure Arginin gegen Histidin im katalytischen Zentrum der IDH1 verändert sich die Aktivität des Enzyms mit der Folge, dass die Zellen maligne entarten. Durch die neuartige Proteinstruktur entsteht außerdem ein immunogenes Neoepitop, das zusammen mit Klasse-II-Molekülen des Haupthistokompatibilitätskomplexes auf der Oberfläche von antigenpräsentierenden Zellen erscheint und epitopspezifische CD4-positive T-Helferzellen aktiviert (15).

Für eine aktive Immuntherapie bringt IDH1R132H die optimalen Voraussetzungen mit: Die Mutation findet sich bei mehr als 70 % der schwer behandelbaren diffus wachsenden Gliome WHO-Grad 2/3, es ist eine zentrale Treibermutation, die früh in der Transformation der Zellen entsteht, und sie bleibt auch bei der genetischen Weiterentwicklung des Tumors erhalten (15, 16, 17). „Das entsprechende Protein wird in allen Generationen von Subklonen exprimiert, es bleibt als immunologisches Target auch bei zunehmender Heterogenität bestehen, selbst weit entfernt vom Tumorkern“, erläutert Platten. „Mit einer Impfung packen wir das Problem an der Wurzel.“

Die Forschergruppe entwickelte ein synthetisches IDH1(R132H)-Peptid aus 20 Aminosäuren, das die entscheidenden tumorspezifischen immunogenen Strukturen enthält (IDH1-Vac). Auf erfolgreiche präklinische Studien folgte eine Phase-1-Studie. „Ziel ist, bei Patienten nach Resektion und Radiotherapie ein Rezidiv zu verhindern oder mindestens deutlich hinauszuzögern“, erläutert Platten.

Die multizentrische Studie schloss 33 im Mittel 40,4 Jahre alte Patienten mit neu diagnostizierten Astrozytomen WHO-Grad 3/4 und IDH1-Mutation im Tumor ein (18). Die meisten Tumore (72 %) lagen in den Frontallappen. Bezüglich des chirurgischen Vorgehens konnte bei 3 Teilnehmern lediglich eine Biopsie vorgenommen werden, 30 wurden operiert, bei 17 war eine Komplettresektion möglich. Die meisten Patienten (n = 23) erhielten nach der Operation eine Strahlentherapie plus 3 Zyklen Temozolomid (Radiochemotherapie), 3 bekamen nur Temozolomid und 6 nur eine Strahlentherapie. Alle Teilnehmer sollten geimpft werden, geplant waren 8 subkutane Impfungen mit der Peptidpräparation, beginnend frühestens 4 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie. Primäre Endpunkte waren Sicherheit und Immunogenität.

Vielversprechende Ergebnisse

Die Impfung wurde gut vertragen, vakzinassoziierte Nebenwirkungen waren leicht (maximal Grad 1). Fast alle Patienten (93,3 %) entwickelten eine Immunantwort, nachgewiesen über tumorantigenspezifische T-Helferzellen im peripheren Blut. Diese Immunantwort war häufig assoziiert mit einer Pseudoprogression des Tumors, die eine Entzündungsreaktion im Tumor anzeigt, aber klinisch ohne Symptome blieb und nicht behandelt werden musste. 84 % der Teilnehmer überlebten 3 Jahre, 63 % der Gesamtgruppe ohne Progression. Bei den Patienten mit Immunantwort blieben 82 % für 2 Jahre progressionsfrei. „Die Tumorvakzine ist hoch immunogen und gut verträglich, so dass wir das Konzept weiterverfolgen“, erläuterte Platten im Gespräch mit dem Deutschen Ärzteblatt. „Die klinische Effektivität können wir nicht bewerten, da es in der Studie keine Kontrollgruppe gab. Und noch ist nicht klar, ob die Patienten langfristig tumorfrei bleiben. Eine Stabilität der Erkrankung über 2 Jahre ist bei diesem Tumor nicht so prognoserelevant wie bei vielen anderen Malignomen.“

Nun ist eine Phase-2-Studie mit einer Kontrollgruppe geplant, die nur die Standardbehandlung erhält. Außerdem wird die IDH1-Vakzine in Kombination mit einem Checkpoint-Inhibitor geprüft. „Wir sehen die Chance, Gliome mit IDH1-Mutation durch eine mutationsspezifische Tumorvakzine effektiver als bisher zurückzudrängen, hoffentlich dauerhaft“, sagt Platten. Auch international werden solche innovativen immuntherapeutischen Konzepte als erfolgversprechend für diese Tumorentität bewertet (19, 20). Außer Vakzinen sind dies Checkpoint-Inhibitoren, aber auch zellbasierte Immuntherapien wie CAR-T-Zellen.

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

Literatur im Internet: www.aerzteblatt.de/lit1322 oder über QR-Code.

Prognose und Therapie von Gliomen

Die Prognose bei Gliomen hängt in erster Linie von molekularen Markern wie IDH-Mutation, 1p/19q-Kodeletion, Histon-H3-Mutation und anderen Veränderungen ab und erst in zweiter Linie von der WHO-Gradierung.

Aufgrund des infiltrativen Wachstums sind Gliome ab WHO-Grad 2 meist nicht kurativ behandelbar. Eine Metastasierung außerhalb des ZNS ist äußerst selten und tritt eher in einem Spätstadium auf. Rezidive betreffen am häufigsten das initial betroffene Areal um die Resektionshöhle, können aber auch in entfernten ZNS-Regionen vorkommen.

Therapeutisches Ziel bei allen Gliomen ist eine maximal mögliche Resektion, ohne Verschlechterung des neurologischen Zustands und bleibende neurologische Defizite. Relevante postoperative Therapien sind die Strahlentherapie und alkylierende Chemotherapien. Bei niedriggradigen IDH-mutierten Gliomen – ohne Risikofaktoren – besteht nach Komplettresektion die Option einer initialen postoperativen „Watch & Wait“-Strategie. Bei den anderen, diffus infiltrierenden Gliomen WHO-Grad 2–4 ist eine postoperative Therapie in den meisten Fällen indiziert.

Standardtherapie des IDH-mutierten Astrozytoms WHO-Grad 3 ist die möglichst vollständige Resektion oder Biopsie, gefolgt von einer Strahlentherapie des Teilhirns und einer Erhaltungstherapie mit Temozolomid für bis zu 12 Zyklen. Bei Erstdiagnose und im Falle von Rezidiven werden außerdem – vorzugsweise im Rahmen von Studien – experimentelle Therapien wie molekular-zielgerichtete Medikamente oder Immuntherapien angewendet (21, 22).


3 Fragen an . . .

Prof. Dr. med. Michael Platten, Neurologische Universitätsklinik Mannheim und Klinische Kooperationseinheit Neuro- und Hirntumorimmunologie am DKFZ

Foto: Universitätsmedizin Mannheim
Foto: Universitäts­medizin Mannheim

In einer Phase-1-Studie zeigten sich eine gute Verträglichkeit und Immunogenität einer tumorspezifischen Vakzine gegen IDH1-mutierte Gliome. Wie ist die Immunantwort charakterisiert?

Die wiederholten Impfungen führen zur Proliferation und Aktivierung tumorspezifischer T-Helferzellen, die wir im peripheren Blut, aber auch bei einzelnen Patienten im Tumorgewebe nachweisen konnten. Außerdem finden wir tumorspezifische Antikörper. Daraus lässt sich ableiten: Es wird eine zelluläre und eine humorale Immunantwort induziert. Außerdem wandern nach der Impfung auch zytotoxische T-Lymphozyten in den Tumor ein, auch beim Menschen. Diese sind zwar nicht für das Neoepitop des Malignoms spezifisch, haben aber wahrscheinlich durch das Erkennen anderer tumorassoziierter oder Tumorantigene ebenfalls eine Antitumorwirkung.

Welche Hypothesen zur Dauer der Immunantwort gibt es?

Die T-Zellantwort, die wir im Blut messen können, kann wieder verschwinden. Wir sehen circa 3 Monate nach der letzten Impfung einen Rückgang der Immunantwort in der Peripherie, im Tumor lässt sich dies natürlich nicht monitorieren. Im Moment erproben wir daher Auffrischungen im Abstand von 3 Monaten.

Bei Gliomen gibt es weitere Mutationen im IDH-Gen, zum Beispiel IDH2-Mutationen. Wären Vakzine auch gegen diese denkbar?

Entscheidend für diesen Ansatz ist, ob das entsprechende Protein Neoepitope aufweist, die immunogen sind und vergleichbar stabil exprimiert werden wie IDH1-mutierte Proteine. Ob dies auch für IDH2-Mutationen gilt, ist meines Wissens noch nicht untersucht.

1.
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22.
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Magnetresonanztomografie
Abbildung
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1.Hofer S, Bullinger L, Dierlamm J, et al.: Gliome im Erwachsenenalter. Onkopedia: Stand August 2021. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/gliome-im-erwachsenenalter/@@guideline/html/index.html (last accessed on 16 March 2022).
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22.Platten M, persönliche Mitteilung Februar 2022

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