ArchivDeutsches Ärzteblatt14/2022Patienten mit multiplem Myelom oder mit monoklonaler Gammopathie unklarer Signifikanz
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Hintergrund: Das multiple Myelom (MM) ist eine bösartige Plasmazellerkrankung und entsteht aus einer sogenannten monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS). Mit einem medianen Erkrankungsalter von > 70 Jahren treten in Deutschland pro Jahr circa acht Neuerkrankungen pro 100 000 Einwohner auf, das heißt, es gibt jährlich etwa 6 000 neue Patientinnen und Patienten.

Methode: Für die S3-Leitlinie wurde eine systematische Literaturrecherche in medizinischen Datenbanken (MEDLINE, CENTRAL), Leitliniendatenbanken (GIN) und über das Suchportal des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) durchgeführt. Zur Empfehlungsfindung wurden zwei internationale Leitlinien, 40 Dossierbewertungen und systematische Übersichtsarbeiten, zehn randomisierte kontrollierte Studien und 37 Observationsstudien herangezogen und mittels strukturierter Konsensfindung abgestimmt.

Ergebnisse: Zur prognostisch aussagekräftigen Stadieneinteilung des MM und verwandter Plasmazellneoplasien soll das International Staging System (ISS) verwendet werden. Bei Diagnosestellung des symptomatischen MM soll mittels Ganzkörper-Computertomografie das Ausmaß der Skelettschädigung erfasst werden. Die Therapieindikation soll anhand der SLiM-CRAB-Kriterien gestellt werden; bei allen Patienten mit MM soll das biologische Alter statt des kalendarischen Alters zur Therapieentscheidung herangezogen werden. Die Therapie soll initial bei geeigneten Patienten eine Hochdosistherapie und eine Erhaltungstherapie beinhalten. Auch ohne Hochdosistherapie ist mit Kombinationstherapien ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von mehr als drei Jahren zu erreichen. Im Rezidiv sind Kombinationen aus drei Medikamenten wirksamer als Zweifachkombinationen; hier liegt das mediane PFS ja nach Studie und Vortherapie zwischen zehn und 45 Monaten. Nach einer myelomspezifischen Therapie soll allen rehabilitationsfähigen Patienten ein an der individuellen Leistungsfähigkeit ausgerichtetes körperliches Training frühzeitig angeboten werden, da dadurch die Lebensqualität verbessert werden kann.

Schlussfolgerung: Die S3-Leitlinie adressiert insbesondere die Versorgung rund um die systemische Therapie. Die Lebensqualität der Patienten hängt angesichts der erheblichen Fortschritte in der Myelombehandlung wesentlich von einer optimierten fachübergreifenden Betreuung ab.

LNSLNS

Das multiple Myelom (MM) ist eine bösartige Plasmazellerkrankung und das zweithäufigste hämatologische Malignom (1). Es entsteht praktisch obligat aus einer Präkanzerose, der sogenannten monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) und ist durch eine unspezifische Symptomatik, wie Fatigue oder diffuse Gliederschmerzen, gekennzeichnet. Die Inzidenz des MM beträgt in Deutschland circa acht Neuerkrankungen pro 100 000 Einwohner pro Jahr, wobei das mediane Erkrankungsalter bei Diagnosestellung bei > 70 Jahren liegt (Stand: 2018; [2]). Von 1990–2016 stieg die Inzidenzrate weltweit um 126 %, Tendenz steigend, was zum Teil auf die wachsende und immer älter werdende Weltbevölkerung zurückzuführen ist (2). 2018 gab es in Deutschland etwa 6 350 Neuerkrankungen und 4 180 Todesfälle (3).

Die Behandlungsmöglichkeiten verändern sich fortlaufend durch neu eingeführte Medikamentengruppen und -kombinationen, die nacheinander verabreicht werden können. So ist das MM bei den meisten Patientinnen und Patienten zwar nicht heilbar, es kann aber inzwischen ein mehrjähriges Ansprechen erreicht werden. Für ein allumfassendes patientenorientiertes Management ergeben sich durch verbesserte Behandlungsmöglichkeiten auch neue Anforderungen an die Diagnostik, Prävention von Komplikationen und Symptomkontrolle.

Die erstmals für Deutschland erstellte S3-Leitlinie synthetisiert das aktuelle Wissen zu dieser umfassenden Thematik und leitet daraus Standards zur Diagnostik und Behandlung von Patienten mit MGUS und MM ab.

Methode

Die S3-Leitlinie wurde von einer interdisziplinären Gruppe von Klinikern, Methodikern, Patientenvertretern und Vertretern von 25 Fachgesellschaften und beider deutschen MM-Studiengruppen (German-speaking Myeloma Multicenter Group [GMMG], Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom [DSMM]) unter Federführung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) erarbeitet. Herausgeber ist das Leitlinienprogramm Onkologie (OL) der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF), der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG) und der Deutschen Krebshilfe (DKH). Die beteiligten Fachgesellschaften und Experten sind im eKasten aufgelistet.

WHO-Klassifikation der Plasmazellneoplasien
Kasten
WHO-Klassifikation der Plasmazellneoplasien
Fachgesellschaften, Organisationen, Experten und Beteiligte
eKasten
Fachgesellschaften, Organisationen, Experten und Beteiligte

Nach Definition von Schlüsselfragen und patientenrelevanter Endpunkte erfolgte eine Literaturrecherche (Durchführung: V. P., exemplarische Suchstrategie in der eTabelle). Die Ergebnisse der Literatursuche wurden nach methodischer Qualität bewertet. Die Sicherheit der Evidenz wurde mithilfe des GRADE-Ansatzes („Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation Approach“) bewertet (4). Für Statements und Empfehlungen ohne evidenzbasierte Bearbeitung wurde die Empfehlungsstärke auf Grundlage des Expertenkonsens der Leitliniengruppe beschlossen.

Randomisierte Vergleichsstudien zur Therapie des multiplen Myeloms
Tabelle
Randomisierte Vergleichsstudien zur Therapie des multiplen Myeloms
Medikamentenübersicht der gemäß Fachinformation zugelassenen Anwendungsgebiete für erwachsene Patienten mit multiplem Myelom
eTabelle
Medikamentenübersicht der gemäß Fachinformation zugelassenen Anwendungsgebiete für erwachsene Patienten mit multiplem Myelom

Eine ausführliche Beschreibung der Methode einschließlich des Interessenkonfliktmanagements ist im Leitlinienreport zu finden (5).

Ergebnisse

Die Literaturrecherche identifizierte 28 557 potenziell relevante Publikationen. Von diesen wurden zwei Leitlinien, 40 (41 Referenzen) systematische Reviews mit Metaanalysen und Nutzendossiers, zehn randomisierte kontrollierte Studien und 37 (38 Referenzen) prospektive oder retrospektive Studien zur Beantwortung der Schlüsselfragen herangezogen. Der Prozess der Literaturidentifikation ist grafisch in der eGrafik dargestellt. Zu vielen Fragestellungen konnten keine ausreichenden Studien identifiziert werden, sodass hier die Empfehlungen auf Expertenkonsens beruhen.

Darstellung der Literaturrecherche
eGrafik
Darstellung der Literaturrecherche

Die Langfassung, Kurzfassung und der Leitlinienreport sind auf den Internetseiten der AWMF und des OL nachzulesen und über die Leitlinien-App des OL digital verfügbar (6, 7, 8). Eine Patientenleitlinie ist in Arbeit.

Diagnostik und Stadieneinteilung

Stadieneinteilung und Prognoseabschätzung

Bei Nachweis eines monoklonalen Paraproteins im Serum oder Urin sollen ein MM und andere hämatologische Erkrankungen ausgeschlossen werden (Expertenkonsens), siehe Kasten. Findet sich ein Paraprotein, ohne dass eine hämatologische Erkrankung diagnostiziert werden kann, liegt eine MGUS vor. Das MM ist durch den Nachweis von mindestens 10 % klonaler atypischer Plasmazellen im Knochenmark definiert. Die Abgrenzung des MM von verwandten Plasmazellneoplasien soll aufgrund prognostischer und therapeutischer Unterschiede erfolgen (Expertenkonsens). Zur Stadieneinteilung soll das International Staging System (ISS) der International Myeloma Working Group (IMWG) verwendet werden. Wenn genetische Befunde verfügbar sind, soll das revised ISS (R-ISS) verwendet werden (Expertenkonsens).

Molekulare Zytogenetik

Das multiple Myelom weist viele genetische Veränderungen auf (10), die es differenzialdiagnostisch von anderen lymphatischen Neoplasien mit monoklonaler Gammopathie abgrenzen und eine Risikostratifizierung ermöglichen (11, 12, 13). Bei MM sollte vor Behandlungsbeginn eine Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) an den mittels magnetischer Zellsortierung angereicherten CD138-positiven Plasmazellen des Knochenmarkaspirates im Hinblick auf Hochrisiko-Chromosomenveränderungen (Zugewinn von 1q, Translokationen t [4; 14] beziehungsweise FGFR3-IGH-Fusion, t [14; 16] beziehungsweise IGH-MAF-Fusion und t [14; 20] beziehungsweise IGH-MAFB-Fusion, Deletion in 17 p [TP53-Gen]) durchgeführt werden (Expertenkonsens) (Abbildung 1).

Chromosomale Hochrisiko-Aberrationen bei multiplem Myelom
Abbildung 1
Chromosomale Hochrisiko-Aberrationen bei multiplem Myelom

Diagnosesicherung

Bei Verdacht auf MM ist neben Anamnese und körperlicher Untersuchung auch eine Gesamteiweißbestimmung, Eiweißelektrophorese mit M-Gradient-Bestimmung, Immunfixation und freie Leichtketten-Messung im Serum notwendig (Expertenkonsens). Dabei stellt der M-Gradient eine pathologische Zusatzbande in der Elektrophorese, meist im Bereich der Gamma-Globulinfraktion, dar. Weitere Laboruntersuchungen sollen wesentliche Organfunktionsstörungen (zum Beispiel eine eingeschränkte Nierenfunktion) und Myelom-assoziierte Besonderheiten (zum Beispiel Grad des Antikörpermangels) aufdecken.

Daneben sollte eine Biopsie des Knochenmarks erfolgen (Expertenkonsens). Eine Organpunktion außerhalb des Knochenmarks wird nur bei Verdacht auf Organbefall beziehungsweise extramedulläre Myelommanifestationen durchgeführt. Bei Verdacht auf MM sowie bei Patienten mit Nicht-IgM-MGUS (IgM, Immunglobulin-M), bei denen sowohl ein M-Protein im Serum > 1,5 g/dL als auch eine pathologische Leichtkettenratio festgestellt wurden, sollte eine Ganzkörper-Computertomografie (CT) erfolgen (Expertenkonsens). Bei Patienten mit solitärem Plasmozytom soll eine Ganzkörper-Magnetresonanztomografie (MRT) oder Positronen-Emissions-Tomografie (PET/CT) mit 18-Fluordeoxyglukose eingesetzt werden, um weitere MM-Manifestationen zu identifizieren (Empfehlungsgrad: A) (Abbildung 2a und b). Ganzkörper-MRT- und PET-Untersuchungen sind allerdings nicht Gegenstand des Leistungskatalogs der Gesetzlichen Krankenversicherung; die Kostenübernahme ist nicht gesichert.

Weibliche Patientin, 65 Jahre bei Bildgebung; Progress von SMM zu MM
Abbildung 2
Weibliche Patientin, 65 Jahre bei Bildgebung; Progress von SMM zu MM

Die SLiM-CRAB-Kriterien der IMWG definieren das behandlungsbedürftige MM. Neben einer Plasmazellinfiltration von mindestens 10 % beinhalten sie den Nachweis von MM-bedingten Endorganschäden (Einschränkung der Nierenfunktion, Anämie, Hyperkalzämie oder fokaler Knochenbefall) oder eines oder mehrerer Myelom-definierender Biomarker/s (das heißt, klonaler Plasmazellgehalt im Knochenmark ≥ 60 %, freier Leichtkettenquotient [betroffen/nicht betroffen] im Serum ≥ 100 oder > 1 fokale Läsion > 5 mm in der Ganzkörper-MRT-Bildgebung). Ein fokaler Befall umfasst mindestens eine umschriebene, myelomtypische Destruktion des mineralisierten Knochens oder mindestens zwei myelomtypische Herde > 5 mm in der MRT oder CT oder mindestens eine Läsion mit begleitender Osteolyse in der PET-CT (eAbbildung 1).

Erstmals aufgetretene Osteolyse im Os ilium links in der nativen Computertomografie
eAbbildung 1
Erstmals aufgetretene Osteolyse im Os ilium links in der nativen Computertomografie

Um eine Skelettschädigung zu erfassen, sollte eine CT durchgeführt werden. Die Unterpolsterung der Arme kann durch die Vermeidung von Aufhärtungsartefakten zu einer besseren CT-Bildqualität führen (Expertenkonsens). Auf konventionelle Röntgenaufnahmen des Skelettstatus sollte verzichtet werden (Expertenkonsens) und nur bei klinischer Indikation durchgeführt werden. Ergänzend kann zur Beurteilung des Knochenmarkbefalls und möglicher extramedullärer Herde eine Ganzkörper-MRT oder PET-CT durchgeführt werden (Expertenkonsens). Zeigt die Ganzkörper-CT keine Osteolysen, soll eine Ganzkörper-MRT, gegebenenfalls alternativ MRT der Wirbelsäule und des Beckens, durchgeführt werden (Expertenkonsens) (eAbbildung 2). Anstelle einer Ganzkörper-MRT kann auch eine PET/CT durchgeführt werden (Expertenkonsens). Der Stellenwert beider Verfahren zur Verlaufsbeurteilung wird in Studien weiter evaluiert.

Männlicher Patient 59 Jahre, Erstdiagnose multiples Myelom, Staging vor Therapiebeginn, hat multiple fokale Läsionen, exemplarisch im dorsalen Os ilium rechts, in MRT sowie PET dargestellt
eAbbildung 2
Männlicher Patient 59 Jahre, Erstdiagnose multiples Myelom, Staging vor Therapiebeginn, hat multiple fokale Läsionen, exemplarisch im dorsalen Os ilium rechts, in MRT sowie PET dargestellt

Therapieeinleitung

Als Grundlage der Therapieindikation werden die SLiM-CRAB-Kriterien der IMWG verwendet (13). Neben den SLiM-CRAB-Kriterien können andere Symptome einen Therapiebeginn erfordern (zum Beispiel rezidivierende Infekte, Hyperviskositätssyndrom, Tumorschmerzen, paraneoplastische Polyneuropathie). Bei MGUS mit Organfunktionsstörung sollte eine Biopsie des betroffenen Organs erfolgen (Expertenkonsens) und zum Beispiel bei Nierenbeteiligung als monoklonale Gammopathie renaler Signifikanz (MGRS) ebenfalls behandelt werden (Expertenkonsens). Die Therapie soll auch bei Vorliegen einer AL-Amyloidose oder Leichtketten-Speicherkrankheit (LCDD, „light chain deposition disease“) eingeleitet werden (Expertenkonsens).

Bei allen Patienten mit MM soll statt des kalendarischen Alters das biologische Alter zur Therapieentscheidung herangezogen werden (Expertenkonsens). Hierzu sollen der Allgemeinzustand, Komorbiditäten, körperliche Aktivität oder die soziale Einbindung des jeweiligen Patienten Berücksichtigung finden – beispielsweise mittels Karnofsky-Index, nach dem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Status oder mittels Myelom-validierter Komorbiditätsscores, etwa R-MCI (Freiburger Revised Myeloma Comorbidity Index) oder IMWG-FI (International Myeloma Working Group Frailty Index). Die Abschätzung der tolerierbaren Therapieintensität soll auch nach Therapieeinleitung erneut überprüft werden (Expertenkonsens). Die Auswahl der Optionen und Intensität zur systemischen Therapie wurde bereits in diversen Ressourcen gut beschrieben (14, 15, 16). Dabei soll die systemische Therapie über möglichst lange Zeiträume die Myelom-Aktivität unterdrücken und wird daher im Regelfall bis zur Unwirksamkeit oder Unverträglichkeit als Dauertherapie fortgesetzt – entweder als konstante Kombination verschiedener Medikamente oder als Sequenz von Kombinationen, zum Beispiel Induktion, Konsolidierung, Erhaltung. Nach den Daten des Robert Koch-Instituts lag die relative Fünf-Jahres-Überlebensrate 2018 bei 54 % (Frauen) beziehungsweise 52 % (Männer) (2).

Therapieauswahl

Für die Therapie des multiplen Myeloms steht eine immer größere Auswahl an Substanzen und Modalitäten zur Verfügung. Aufgrund der Vielzahl der Kombinationsmöglichkeiten wird es daher immer schwieriger, evidenzbasierte Empfehlungen zu erstellen, zumal oft direkte Vergleichsstudien fehlen. Im Folgenden geht es daher um Empfehlungen zur Therapiestrategie.

Hochdosistherapie und Stammzelltransplantation

Patienten, die für eine Hochdosistherapie in Frage kommen, sollen initial eine Kombinationstherapie zur Reduktion der Krankheitsaktivität (Induktionstherapie) erhalten (Empfehlungsgrad: A) (Gesamtüberleben nach Induktionstherapie gefolgt von Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation im Vergleich zu medikamentöser Therapie: Hazard Ratio [HR]: 0,76; 95-%-Konfidenzintervall: [0,42; 1,36]; progressionsfreies Überleben [PFS]: HR 0,55 [0,41; 0,74]); Ergebnis einer Metaanalyse von vier Studien [2 421 Patienten]) (17). Dabei basiert die Empfehlung auf der klinisch relevanten und statistisch signifikanten Verbesserung des PFS. Aufgrund der sehr guten Therapieoptionen im Rezidiv besteht kein statistisch signifikanter Vorteil im Gesamtüberleben. Zur Beurteilung der Transplantationsfähigkeit sollte der Allgemeinzustand herangezogen werden und nicht das chronologische Alter (Empfehlungsgrad: B). Diese Beurteilung sollte nach Abschluss der Induktionsbehandlung überprüft werden (Expertenkonsens). Als Induktionstherapie sollen Patienten eine Drei- oder Vierfachkombination erhalten (Empfehlungsgrad: A) (Gesamtüberleben einer Dreifachkombination im Vergleich zu einer Vierfachkombination: HR 1,04 [0,91; 1,19]; Ergebnis einer Metaanalyse von fünf Studien [1 765 Patienten]; Gesamtüberleben einer Vierfachkombination im Vergleich zu einer Dreifachkombination: HR 0,43 [0,23; 0,80], Ergebnis einer randomisierten kontrollierten Studie [1 085 Patienten]) (18, 19). Es liegt noch keine ausreichende Evidenz für ein bestimmtes Schema oder eine konkrete Zyklenzahl vor, da nicht alle Kombinationen vergleichend getestet wurden.

Bei Patienten, bei denen eine Hochdosistherapie nicht ausgeschlossen ist, soll Melphalan in der Induktionstherapie vermieden werden (Expertenkonsens). Eine längere Induktionstherapie vor Stammzellsammlung (> 4–6 Zyklen) soll ebenfalls vermieden werden, insbesondere wenn diese Lenalidomid oder andere immunmodulierende Substanzen enthält (Expertenkonsens).

Medikamentöse Therapie

Allen Patienten soll nach Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation eine Erhaltungstherapie mit Lenalidomid angeboten werden (Empfehlungsgrad: A) (Gesamtüberleben nach autologer Stammzelltransplantation mit Lenalidomid-Erhaltungstherapie im Vergleich zu Placebo-Erhaltung oder keiner Erhaltungstherapie: HR 0,75 [0,63; 0,90]; Ergebnis einer Metaanalyse von drei Studien [1 208 Patienten]) (20). Die Erhaltungstherapie soll mindestens zwei Jahre dauern und sollte bis zum Progress fortgeführt werden (Empfehlungsgrad: A).

Nicht transplantationsfähige Patienten sollen eine kontinuierliche Therapie erhalten (Empfehlungsgrad: A) und sollten ohne Vorliegen schwerwiegender Komorbiditäten initial mit einer Drei- oder Vierfachkombination behandelt werden (Empfehlungsgrad: B). Alle getesteten Kombinationen haben einen klinisch relevanten und statistisch signifikanten Vorteil nicht nur des PFS, sondern auch des Gesamtüberlebens gezeigt. Eine Liste mit prospektiv randomisiert geprüften Therapieregimen ist in der Tabelle zusammengestellt, eine Übersicht der einzelnen für das MM zugelassenen Medikamente findet sich in der eTabelle. Ein optimales Therapieschema ist jedoch aufgrund fehlender Vergleichsstudien nicht zu benennen. Die Leitlinie der US-amerikanischen Krebsgesellschaft (ASCO), die gemeinsame Leitlinie der European Haematology Association (EHA) und European Society for Medical Oncology (ESMO) sowie die Leitlinie der IMWG bieten Zusammenstellungen zu den vielfältigen Therapieoptionen (16, 21, 22).

Strahlentherapie

Bei multiplem Befall sollte eine Strahlentherapie zur Behandlung osteolytischer Knochenläsionen zur Verhinderung von lokalen Komplikationen (zum Beispiel Frakturen) oder zur Therapie unkontrollierbarer Schmerzen aufgrund ossärer oder nichtossärer Befallslokalisationen angewandt werden (Expertenkonsens). Eine Strahlentherapie kann simultan zu einer systemischen (Erhaltungs-)Therapie appliziert werden, wobei dies in enger Abstimmung mit dem internistischen Onkologen erfolgen soll (Expertenkonsens). Die Therapie des solitären Plasmozytoms erfolgt mittels Bestrahlung. Dazu sollte eine Dosis zwischen 40 und 50 Gy appliziert werden (Empfehlungsgrad: B). Eine Behandlung mit einer geringeren Dosis als 40 Gy soll wegen der deutlich geringeren lokalen Kontrollrate nicht durchgeführt werden (Empfehlungsgrad: A) (Gesamtüberleben nach Radiotherapie mit ≥ 40 Gy im Vergleich zu < 40 Gy: HR: 0,62 [0,54; 0,72]; Ergebnis einer retrospektiven Analyse von 2 816 Patienten) (23). Auch wenn initial eine Operation (zum Beispiel bei pathologischer Fraktur) durchgeführt wurde, sollte eine Nachbestrahlung erfolgen (Expertenkonsens).

Therapieansprechen und -fortführung

Beurteilung der minimalen Resterkrankung (MRD)

Mittels durchflusszytometrischer oder genetischer Methoden kann im Knochenmark die MRD gemessen werden. Eine MRD-Negativität ergab in Studien ein signifikant verlängertes PFS (HR: 0,41 [0,36; 0,48]; 14 Studien [1 273 Patienten] in Metaanalyse inkludiert) und Gesamtüberleben (HR: 0,57 [0,46; 0,71]; zwölf Studien [1 100 Patienten] in Metaanalyse inkludiert) (Statement) (20). Bisher liegen jedoch keine Studienergebnisse zur Evaluation des MRD-Status als Grundlage für therapeutische Entscheidungen vor (MRD-guided treatment) (Statement). Die Bestimmung des MRD-Status bleibt daher klinischen Studien vorbehalten (Empfehlungsgrad: 0).

Konsequenzen bei Therapieansprechen oder bei Zunahme der Krankheitsaktivität

Bei MGUS mit hohem Progressionsrisiko, „smoldering multiple myeloma“ (SMM) oder erfolgreich behandeltem solitärem Plasmozytom ohne Anhalt für eine persistierende beziehungsweise systemische Plasmazellerkrankung sollte, wenn sonst kein Verdacht auf eine Progression besteht, jährlich über fünf Jahre eine Ganzkörper-MRT oder Ganzkörper-CT kombiniert mit MRT der Wirbelsäule und des Beckens erfolgen (Expertenkonsens).

Die Hochdosistherapie sollte bei Patienten mit MM unabhängig vom Ansprechen in der Induktionstherapie erfolgen (Empfehlungsgrad: B). Zur Einteilung des Therapieansprechens soll bei hyposekretorischem Myelom der freie Leichtkettentest herangezogen werden und bei asekretorischem Myelom die Bestimmung des klonalen Plasmazellanteils im Knochenmark oder alternativ durch serielle Bildgebung mittels Ganzkörper-MRT oder PET-CT erfolgen (Expertenkonsens). Bei Erreichen einer lediglich stabilen Erkrankung unter Therapie sollte eine Therapieumstellung erwogen werden (Expertenkonsens). Außerdem soll eine erneute Therapieeinleitung beziehungsweise eine Therapieumstellung erfolgen (Expertenkonsens)

  • bei Auftreten neuer Endorganschäden (gemäß CRAB-Kriterien)
  • bei progredienter extramedullärer Erkrankung oder hoher Dynamik der biochemischen Parameter
  • sowie bei Krankheitsprogress unter laufender Therapie beziehungsweise frühem Progress nach Therapieende.

Im Rezidiv sollte die Therapie, in Abhängigkeit des initialen Ansprechens, der Verträglichkeit, der Toxizität und des Patientenwunschs, bis zum Progress fortgeführt werden (Empfehlungsgrad: B). Es stehen eine Vielzahl von Therapieoptionen zur Verfügung, wobei Kombinationen aus drei Substanzen gegenüber Zweifachkombinationen aufgrund besserer Wirksamkeit zu bevorzugen sind (Expertenkonsens). In der Tabelle sind geprüfte und verfügbare Kombinationen aufgeführt. Dabei zeigen alle Dreifachkombinationen ein verbessertes PFS, teils auch ein längeres Gesamtüberleben, wobei die Studien untereinander wegen unterschiedlicher Patientencharakeristika und verschiedener Vortherapien nicht vergleichbar sind.

Symptomkontrolle und Anschlussrehabilitation

Patienten mit MM haben häufig Knochenschmerzen bei Skelettbefall. Die Schmerztherapie soll unabhängig vom Krankheitsstadium gemäß der S3-Leitlinie Palliativmedizin durchgeführt werden (Expertenkonsens) (24).

Antiresorptiven Substanzen (Bisphosphonate oder RANKL-Inhibitoren [RANKL, Receptor Activator of NF-κB Ligand]) werden bei ossären Manifestationen eingesetzt, um die Osteoklastenaktivität zu hemmen. Eine Substitutionstherapie mit Vitamin D und Kalzium soll unter RANKL-Inhibitor-Therapie ohne Hyperkalzämie erfolgen, während sie unter Bisphosphonat-Therapie optional erfolgen kann (Expertenkonsens), da Hypokalzämien unter Bisphosphonat-Therapie meist asymptomatisch bleiben.

Bei Patienten mit MM wurde körperliches Training lange kritisch diskutiert. In Studien wurde jedoch gezeigt, dass körperliche Aktivität sicher ist und sowohl die Lebensqualität verbessern als auch die Symptomschwere reduzieren kann. Ergebnisse eines Cochrane-Reviews zeigen unter anderem weniger Fatigue nach aerobem Training im Vergleich zu keinem aeroben Training (Verbesserung im Mittel um 0,31 Punkte [0,13; 0,48] auf einer Skala von −1 bis 1; neun Studien [826 Patienten in Metaanalyse inkludiert]). Eine Verbesserung der Lebensqualität durch aerobes Training ist möglich, die Evidenz ist hier jedoch unsicher (Mittelwertdifferenz von 0,11 Punkten [0,03; 0,24] auf einer Skala von −1 bis 1; acht Studien [1 259 Patienten in Metaanalyse inkludiert]) (25).

Nach Abschluss einer myelomspezifischen Therapie soll daher allen rehabilitationsfähigen Patienten eine Anschlussrehabilitation angeboten werden (Expertenkonsens). Körperliches Training wird von Patienten auch in der akuten Behandlungsphase, selbst unter Hochdosistherapie, gut toleriert (26, 27, 28). Ein angepasstes körperliches Training sollte den Patienten frühzeitig angeboten werden (Empfehlungsgrad: B). Dadurch soll die Lebensqualität Betroffener gesteigert und eine aktive und selbstbestimmte Lebensführung wiedererlangt werden.

Diskussion

Die S3-Leitlinie gibt evidenz- und konsensbasierte Empfehlungen für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge von Patienten mit MM und dessen besondere Manifestationsformen, insbesondere für die Versorgung rund um die systemische Therapie. Die rasche Weiterentwicklung von Therapieoptionen und die zu erwartenden neuen vergleichenden Studien werden eine laufende Anpassung im Sinne einer „living guideline“ erforderlich machen. Erkenntnisse aus empfehlungsverändernden Schlüsselpublikationen sollen durch jährliche Aktualitätskontrollen zeitnah integriert werden.

Danksagung

Wir danken Prof. Dr. sc. hum. Anna Jauch, Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Heidelberg, und Prof. Dr. med. Stefan Delorme, Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg, Forschungsschwerpunkt Bildgebung und Radioonkologie, vielmals für das Überlassen der verwendeten Abbildungen.

Interessenkonflikt
Prof. Einsele erhielt Honorare für Berater- und Vortragstätigkeiten von den Firmen Janssen, Celgene, Bristol-Myers Squibb, Novartis und Takeda und ist bei diesen Firmen als wissenschaftlicher Beirat tätig. Forschungsförderung erhielt er von den Firmen Bristol Myers Squibb/Celgene, Janssen, Amgen, GlaxoSmithKline und Sanofi.

Prof. Goldschmidt erhielt Honorare für Beratertätigkeit von den Firmen Adaptive Biotechnology, Amgen, Bristol-Myers Squibb, Celgene, Jannsen, Sanofi und Takeda. Honorare für eine Autorenschaft bekam er von den Firmen Amgen, Bristol-Myers Squibb, Celgene, Chugai, GlaxoSmithKline, Janssen, Novartis und Sanofi. Forschungsförderung erhielt er von den Firmen Novartis, MorphoSys, Glycomimetics, HD Pharma, Amgen, Takeda IQVIA, Celgene, GlaxoSmithKline und OIS.

Prof. Scheid erhielt Honorare für Beratertätigkeit von der Universitätsklinikum Köln Management GmbH und von den Firmen Novartis, Amgen, Janssen, Celgene, Bristol-Myers Squibb und Takeda. Für Vortragstätigkeiten wurde er von den Firmen Novartis, Amgen, Janssen, Celgene, Bristol-Myers Squibb und Takeda honoriert. Für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien verantwortete er Drittmittel der Firmen Janssen, Bristol-Myers Squibb, Takeda, Pfizer und Amgen. Forschungsförderung erhielt er von den Firmen Novartis, Takeda und Janssen.

Prof. Engelhardt erhielt Honorare für Berater- und Vortragstätigkeiten von den Firmern Amgen, Bristol-Myers Squibb, Takeda, Sanofi, GlaxoSmithKline und Janssen. Forschungsförderung erhielt sie von den Firmen Janssen, Amgen und Bristol-Myers Squibb.

Die übrigen Autorinnen erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 23. 11. 2021, revidierte Fassung angenommen: 10. 2. 2022

Klinische Leitlinien unterliegen im Deutschen Ärzteblatt, wie auch in vielen anderen Fachzeitschriften, nicht dem Peer-Review-Verfahren, weil es sich bei S3-Leitlinien bereits um vielfach durch Experten (Peers) bewertete, diskutierte und auf breiter Basis konsentierte Texte handelt.

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Dr. h. c. Christof Scheid

Klinik I für Innere Medizin

Universitätsklinikum Köln

Kerpener Straße 62, 50937 Köln

c.scheid@uni-koeln.de

Zitierweise
Piechotta V, Skoetz N, Engelhardt M, Einsele H, Goldschmidt H, Scheid C: Clinical practice guideline: Patients with multiple myeloma or monoclonal gammopathy of undetermined significance—diagnosis, treatment, and follow-up. Dtsch Arztebl Int 2022; 119: 253–60. DOI: 10.3238/arztebl.m2022.0149

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
eLiteratur, eAbbildungen, eGrafik, eKasten, eTabelle:
www.aerzteblatt.de/m2022.0149 oder über QR-Code

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Klinik I für Innere Medizin, Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Köln, Universität zu Köln: Vanessa Piechotta, Prof. Dr. med. Nicole Skoetz, Prof. Dr. med. Dr. h.c. Christof Scheid
Klinik für Innere Medizin I, Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation, Universitätsklinikum Freiburg: Prof. Dr. med. Monika Engelhardt
Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum Würzburg: Prof. Dr. med. Hermann Einsele
Innere Medizin V, Universitätsklinikum und Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT), Heidelberg: Prof. Dr. med. Hartmut Goldschmidt
Chromosomale Hochrisiko-Aberrationen bei multiplem Myelom
Abbildung 1
Chromosomale Hochrisiko-Aberrationen bei multiplem Myelom
Weibliche Patientin, 65 Jahre bei Bildgebung; Progress von SMM zu MM
Abbildung 2
Weibliche Patientin, 65 Jahre bei Bildgebung; Progress von SMM zu MM
WHO-Klassifikation der Plasmazellneoplasien
Kasten
WHO-Klassifikation der Plasmazellneoplasien
Randomisierte Vergleichsstudien zur Therapie des multiplen Myeloms
Tabelle
Randomisierte Vergleichsstudien zur Therapie des multiplen Myeloms
Erstmals aufgetretene Osteolyse im Os ilium links in der nativen Computertomografie
eAbbildung 1
Erstmals aufgetretene Osteolyse im Os ilium links in der nativen Computertomografie
Männlicher Patient 59 Jahre, Erstdiagnose multiples Myelom, Staging vor Therapiebeginn, hat multiple fokale Läsionen, exemplarisch im dorsalen Os ilium rechts, in MRT sowie PET dargestellt
eAbbildung 2
Männlicher Patient 59 Jahre, Erstdiagnose multiples Myelom, Staging vor Therapiebeginn, hat multiple fokale Läsionen, exemplarisch im dorsalen Os ilium rechts, in MRT sowie PET dargestellt
Darstellung der Literaturrecherche
eGrafik
Darstellung der Literaturrecherche
Fachgesellschaften, Organisationen, Experten und Beteiligte
eKasten
Fachgesellschaften, Organisationen, Experten und Beteiligte
Medikamentenübersicht der gemäß Fachinformation zugelassenen Anwendungsgebiete für erwachsene Patienten mit multiplem Myelom
eTabelle
Medikamentenübersicht der gemäß Fachinformation zugelassenen Anwendungsgebiete für erwachsene Patienten mit multiplem Myelom
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