American College of Cardiology: Neue Strategien gegen Herzinsuffizienz

Die chronische Herzinsuffizienz zählt zu den häufigsten Todesursachen. Aufgrund der Demografie ist ein weiterer Anstieg zu erwarten. Die neue Leitlinie der Fachgesellschaften in den USA trägt dem mit einer neuen Stadieneinteilung Rechnung, die bereits ein erhöhtes Erkrankungsrisiko bei noch symptomlosen Patienten berücksichtigt.

Ein Dogma auf dem Prüfstand: Galt die Empfehlung, sich salzarm zu ernähren, lange Zeit für viele Patientenkollektive als gesetzt, weckt eine der umfangreichsten Studien zur Salzreduktion bei Herzinsuffizienz nun Zweifel an dem verordneten Verzicht. Foto: vectorfusionart/stock.adobe.com

Aktuelle Studien zum Einsatz der ursprünglich als Antidiabetika entwickelten SGLT2-Inhibitoren erfordern ein Umdenken bei der Therapie der Herzinsuffizienz. Pünktlich zu der Jahrestagung des American College of Cardiology (ACC) legten die US-amerikanischen Fachgesellschaften eine aktualisierte Leitlinie zur Herzinsuffizienz vor, die jetzt auch die Anwendung von SGLT2-Inhibitoren bei Patienten mit erhaltener Ejektionsfraktion vorsieht (1). Einen Schwerpunkt setzt die neue Leitlinie aber auch bei der Prävention, falls lediglich ein erhöhtes Risiko für eine Herzinsuffizienz besteht.

„Die kardiologischen Fachgesellschaften in den USA teilen die Herzinsuffizienz in Stadien ein, die die Entwicklung und das Fortschreiten der Erkrankung widerspiegeln“, erklärt der Frankfurter Kardiologe Prof. Dr. med. Andreas Zeiher, Past-Präsident der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie. Hierfür wurden diese Stadien überarbeitet, um Risikofaktoren frühzeitiger zu erfassen und zu behandeln.

Im neuen Stadium A werden Patienten eingeordnet, die ein erhöhtes Risiko für eine Herzinsuffizienz haben, aber noch keine Symptome, strukturelle Veränderungen oder auffällige kardiale Biomarker. Sie sind jedoch schon hyperton, haben eine Arteriosklerose, Diabetes oder ein metabolisches Syndrom oder sind adipös. Auch jene Patienten, die etwa bei einer Chemotherapie kardiotoxischen Substanzen ausgesetzt waren oder die eine Familienanamnese für Kardiomyopathie haben, fallen in diese Kategorie. „Von diesen Patienten weiß man, dass sie häufiger eine Herzinsuffizienz entwickeln, und dass man auf sie besser aufpassen muss. Das neue Stadium A stärkt das Bewusstsein dafür“, lobt Zeiher.

Hypertonie konsequent angehen

Im Stadium A empfiehlt die US-Leitlinie bei Hypertonie eine leitliniengerechte Blutdruckkontrolle. Liegt außerdem ein Typ-2-Diabetes, eine andere kardiovaskuläre Erkrankung oder ein hohes kardiovaskuläres Risiko vor, wird zur Behandlung mit einem SGLT2-Inhibitor geraten, um herzinsuffizienzbedingte Hospitalisierungen zu vermeiden. Ergänzt wird dies um die üblichen Empfehlungen für eine gesunde Lebensweise.

Das Stadium B, als Prä-Herzinsuffizienz bezeichnet, umfasst Patienten, die ebenfalls noch keine Symptome einer Herzinsuffizienz aufweisen, allerdings bereits eine strukturelle Herzerkrankung, Evidenz für erhöhte Füllungsdrücke oder zusätzlich zu den Risikofaktoren aus Stadium A erhöhtes B-natriuretisches Peptid (BNP) oder dauerhaft erhöhtes kardiales Troponin haben. Über die Empfehlungen aus Stadium A hinaus kämen hier weitere Medikamente in Betracht, um dem Entstehen von Symptomen vorzubeugen, heißt es in der US-Leitlinie.

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Komorbiditäten bei Herzinsuffizienz

Bei linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 40 % stehen ACE-Hemmer und Betablocker zur Verfügung, bei Kontraindikationen oder Unverträglichkeiten auch Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB). Hatte der Patient im Stadium B bereits einen Myokardinfarkt oder ein akutes Koronarsyndrom, wird außerdem zur Statintherapie geraten. Um dem plötzlichen Herztod vorzubeugen, kann auch über einen implantierbaren Kardioverter-Defibrillator (ICD) nachgedacht werden. Laut Leitlinie ist dies jedoch nur angeraten, wenn der Myokardinfarkt mindestens 40 Tage zurückliegt, die LVEF > 30 % ist, trotz leitliniengerechter Therapie Symptome bestehen und die Überlebensprognose mehr als 1 Jahr beträgt.

Hinsichtlich des ICD-Einsatzes weicht die US-Leitlinie von derjenigen der European Society of Cardiology (ESC) ab und empfiehlt diesen mit Grad 1 stets bei einer LVEF < 30 %. „Die ESC unterscheidet zwischen Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie, denen sie einen ICD mit Grad 1 empfiehlt, und Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie ohne Durchblutungsstörung. Für sie hat die ICD-Empfehlung nur den Grad 2a“, erläutert Zeiher. Die Unterscheidung basiere auf einer großen Studie aus Dänemark, die bei dilatativer Kardiomyopathie einen potenziell geringeren Nutzen des ICD gezeigt habe.

Die Therapie bei Symptomatik

Im Stadium C liegen schließlich charakteristische Symptome vor: Kurzatmigkeit, ständiger Husten, geschwollene Beine, Müdigkeit und Übelkeit. Sobald die Symptome den Alltag einschränken, kaum noch kontrollierbar sind und es trotz leitliniengerechter Therapie wiederholt zu Hospitalisierungen kommt, ist das Stadium D erreicht. In diesem fortgeschrittenen Stadium soll der Patient zeitnah an ein auf Herzinsuffizienz spezialisiertes Zentrum überwiesen werden, um vor allem die Frage nach fortgeschrittenen Therapien wie Left Ventricular Assist Device (LVAD), Herztransplantation, Palliativmedizin und Inotropika zu beurteilen.

Für Patienten im Stadium C rät die US-Leitlinie zur Behandlung im multidisziplinären Team. Dies soll nicht nur einen leitliniengerechte Medikation sicherstellen, sondern zudem mögliche Barrieren für eine ausreichende Selbstfürsorge adressieren. Es sei unabdingbar, dass die Patienten die Bedeutung einer guten Compliance und einer gesunden Lebensweise verstünden.

Bei der Lebensstilberatung muss jedoch nicht mehr zwingend der Verzicht auf Salz empfohlen werden. Das zeigt die beim Kongress vorgestellte SODIUM-HF-Studie (2). Darin hatten Patienten mit Herzinsuffizienz eine individuelle Ernährungsberatung erhalten, mit dem Ziel, den Salz- und damit Natriumkonsum auf unter 1 500 mg am Tag zu senken. Dies führte aber nicht zu einer Verbesserung der klinischen Outcomes.

Studienleiter Prof. Dr. Justin Ezekowitz, Direktor der Abteilung für kardiovaskuläre Forschung an der University of Alberta in Edmonton, berichtete: „Die Intervention reduzierte nicht die klinischen Ereignisse, in der Gruppe mit geringerem Natriumkonsum fanden wir aber moderate Verbesserungen der Lebensqualität und der NYHA-Herzinsuffizienzklasse, die für Patienten und Ärzte bedeutsam sein könnten.“

Keine Qual mit salzarmer Kost

Nach Ansicht von Zeiher ist das Resultat dagegen schlicht neutral: „Die Studie war nicht verblindet, die Patienten in der Gruppe mit Salzrestriktion sind mehrfach beraten worden, weshalb subjektive Endpunkte wie Lebensqualität und NYHA-Verbesserung im Grunde nicht zu verwerten sind.“

SODIUM-HF ist die bislang größte randomisierte Studie zur Natriumrestriktion bei Herzinsuffizienz mit der längsten Nachbeobachtungszeit. Sie schloss vorwiegend Patienten mit reduzierter Ejektionsfraktion ein, einige jedoch mit erhaltener LVEF. Der primäre Endpunkt umfasste die Gesamtmortalität sowie kardiovaskuläre Hospitalisierungen und Besuche in der Notaufnahme. Die Ernährungsberatung reduzierte in der Interventionsgruppe (n = 397), den Natriumkonsum um 415 mg auf 1 658 mg, während er in der Placebogruppe (n = 409) nach einem Jahr noch bei 2 073 mg lag. Der primäre Endpunkt wurde in der Interventionsgruppe zwar seltener erreicht als unter Placebo (15 vs. 17 %). Das war aber statistisch nicht signifikant (p = 0,53).

Statistisch signifikant waren hingegen die Verbesserungen bei der Lebensqualität: „Sie war in der Gruppe mit geringer Natriumzufuhr deutlich besser als in der Standardtherapiegruppe“, erklärte Ezekowitz. „Die Verbesserung war im Vergleich zu anderen klinischen Studien, etwa zu pharmakologischen Interventionen, ziemlich ausgeprägt.“ Außerdem verbesserte sich in der Interventionsgruppe auch ein Parameter für die Schwere der Herzinsuffizienz: Die Gruppe mit geringerer Natriumaufnahme erreichte mit größerer Wahrscheinlichkeit eine bessere NYHA-Klasse als die Standardtherapiegruppe. Weitere Studien seien notwendig um zu klären, ob eine noch stärkere Natriumreduktion vielleicht mehr Einfluss auf die klinischen Outcomes habe, ergänzte der Kardiologe aus Kanada. Man plane außerdem, die SODIUM-HF-Studie noch mindestens 12 Monate fortzuführen, um weitere Effekte zu erkennen.

Dass eine längere Nachbeobachtung oder stärkere Einschränkungen – über die „bereits beträchtliche“ Reduktion von 400 mg hinaus – an den Ergebnissen etwas ändern würden, erachtet Zeiher jedoch als eher unwahrscheinlich. Seit Fazit lautet deshalb: „Man muss Patienten mit Herzinsuffizienz nicht mit einer salzarmen Kost quälen, es sei denn, es liegt zusätzlich ein Bluthochdruck vor.“

Ejektionsfraktion bestimmend

Die medikamentöse Therapie der symptomatischen Herzinsuffizienz hängt entscheidend von der verbliebenen linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) ab. Hier unterscheiden die US-amerikanischen Fachgesellschaften zwischen:

• Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF): LVEF ≤ 40 %
• Herzinsuffizienz mit verbesserter Ejektionsfraktion (HFimpEF): ehemals LVEF ≤ 40 %: jetzt LVEF > 40 %
• Herzinsuffizienz mit leicht reduzierter Ejektionsfraktion (HFmrEF): LVEF 41–49 % und Evidenz für erhöhte linksventrikuläre Füllungsdrücke
• Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF): LVEF ≥ 50 % und Evidenz für erhöhte linksventrikuläre Füllungsdrücke

„Einschließlich der neu hinzugekommenen SGLT2-Inhibitoren umfasst die leitliniengerechte medikamentöse Therapie der symptomatischen Herzinsuffizienz jetzt 4 Medikamentenklassen“, sagte die Vizevorsitzende des Leitlinienkommittees, Dr. Biykem Bozkurt vom Baylor College of Medicine in Houston, beim Kongress. Die Studien DAPA-HF und EMPEROR-HF hätten gezeigt, dass Patienten mit HFrEF unabhängig vom Diabetesstatus von SGLT2-Inhibitoren profitierten. Dies reduzierte die herzinsuffizienzbedingten Hospitalisierungen um 30 % (3, 4). Ihr Fazit lautete: „In dieser vulnerablen Population bringt uns das dem Ziel, die Sterberaten zu reduzieren, ein großes Stück näher.“

Für Patienten mit HFrEF empfiehlt die aktualisierte Leitlinie die Behandlung mit RAS-Inhibitoren (Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren [ARNI], ACE-Hemmer oder ARB), Betablockern, Mineralokortikoidrezeptorantagonisten (MRA) oder SGLT2-Inhibitoren – und zusätzlich bei Flüssigkeitsretention ein Diuretikum. Bei Symptomen der NYHA-Klassen II und III soll mit einem ARNI begonnen werden. Ist dies nicht möglich, kann auch ein ACE-Hemmer zum Einsatz kommen. Sind ARNI und ACE-Hemmer unverträglich oder kontraindiziert, empfiehlt die Leitlinie einen ARB. Empfehlenswert seien auch Betablocker und MRA. Letztere allerdings nur bei einer eGFR > 30 ml/min/1,73m² und einem Kaliumwert < 5,0 mEq/l – und unter sorgfältigem Monitoring der Kaliumwerte, der Nierenfunktion und der Diuretikadosierung.

Außerdem wird bei symptomatischer HFrEF ein SGLT2-Inhibitor unabhängig vom Diabetesstatus empfohlen. „Die US-Leitlinie und die zuletzt im August 2021 aktualisierte europäische Leitlinie sind sich hier sehr ähnlich“, so Zeiher. Der einzige Unterschied sei, dass in den USA der ARNI immer etwas bevorzugt werde, während man laut ESC genauso gut einen ACE-Hemmer, Betablocker oder ARB nehmen kann.

Optimal so lang wie möglich

Ein zu hoher Kaliumspiegel ist einer der Hauptgründe dafür, dass RAAS-Inhibitoren abgesetzt oder deren Dosis reduziert wird, was wiederum das kardiovaskuläre Risiko ansteigen lässt. Damit Patienten möglichst lange von einer optimalen Therapie profitieren, kann die Gabe eines Kaliumbinders in Betracht gezogen werden. In der beim ACC-Kongress vorgestellten DIAMOND-Studie wurde der Kaliumbinder Patiromer bei 878 Herzinsuffizienz-Patienten mit akuter oder früherer Hyperkaliämie mit einem Placebo verglichen (5). Nach einem Follow-up von 27 Wochen war der Kaliumspiegel in der Patiromer-Gruppe nur um 0,03 mEq/l gestiegen, in der Placebogruppe dagegen um 0,13 mEq/l. Der Unterschied von minus 0,10 mEq/l war statistisch signifikant. Auch der sekundäre Studienendpunkt – die Zahl klinisch relevanter Hyperkaliämie-Episoden > 5 mEq/l – fiel signifikant zugunsten von Patiromer aus (61 vs. 85).

In der vom Hersteller Vifor Pharma finanzierten Studie waren Patienten und Behandler zwar gegenüber der Therapie verblindet, Letztere kannten jedoch die Kaliumspiegel und konnten so die Dosis der RAAS-Inhibitoren anpassen. In der Folge wurde diese bei vielen Patienten in der Placebogruppe reduziert. Anders bei den Patienten in der Patiromer-Gruppe: Sie erhielten mehr und höhere Dosen an RAAS-Inhibitoren, hatten aber im Schnitt trotzdem niedrigere Kaliumspiegel als diejenigen im Placeboarm – wodurch der primäre Endpunkt der Studie erreicht wurde.

Hyperkaliämie vermeiden

„Üblicherweise ist das andersherum, normalerweise hat man eine bessere RAAS-Inhibitor-Therapie und Hyperkaliämie oder man vermeidet Hyperkaliämie, optimiert aber nicht die RAAS-Inhibitor-Therapie“, sagte Studienleiter Dr. Javed Butler vom Baylor Scott and White Research Institute in Dallas. Das Sicherheitsprofil von Patiromer sei mit ähnlichen Nebenwirkungsraten in den Gruppen günstig gewesen. „Ist die Hyperkaliämie der Hauptgrund für den Abbruch einer leitliniengerechten Therapie mit RAAS-Inhibitoren, ermöglichen wir den Patienten mit Patiromer eine indizierte RAAS-Inhibitor-Therapie und senken gleichzeitig das Hyperkaliämierisiko“, so Butlers Fazit.

Ob mit oder ohne Kaliumbinder, eine gute Therapie führt mitunter dazu, dass sich die LVEF signifikant verbessert. Hier stellt die Leitlinie klar: Steigt bei Patienten mit HFrEF die LVEF auf > 40 %, müssen sie weiterhin ihre HFrEF-Behandlung erhalten. Die für diese Patienten neue, zusätzliche Kategorie Herzinsuffizienz mit verbesserter Ejektionsfraktion (HFimpEF) begrüßt Zeiher ausdrücklich: „Bislang herrschte bei diesen – nicht wenigen – Patienten immer eine gewisse Unsicherheit, in welche Kategorie man sie einordnen sollte. Inzwischen wissen wir, dass man bei ihnen unbedingt die HFrEF-Therapie fortführen muss.“ Patienten, bei denen die Ejektionsfraktion leicht reduziert ist (HFmrEF), sollten der Leitlinie zufolge zuerst mit einem SGLT2-Inhibtor behandelt werden – bei Bedarf um ein Diuretikum ergänzt. ARNI, ACE-Hemmer, ARB, MRA und Betablocker erhalten eine schwächere Empfehlung, da die Evidenz in dieser Population weniger aussagekräftig sei. Da sich die LVEF im Lauf der Zeit ändern kann, sollte sie bei HFmrEF-Patienten stetig kontrolliert werden.

Bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) und Hypertonie sollten die Blutdruckwerte leitliniengerecht eingestellt werden, heißt es in der aktualisierten US-Leitlinie. Außerdem – und das ist wohl die aktuellste Neuerung in der Herzinsuffizienztherapie – sollen bei Patienten mit HFpEF SGLT2-Inhibitoren eingesetzt werden, da sie Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz reduzieren. Diese 2a-Empfehlung basiert auf den jüngst erschienenen positiven Ergebnissen der EMPEROR-Preserved-Studie zu Empagliflozin bei HFpEF (6).

„Dass SGLT2-Inhibitoren in der US-Leitlinie für HFpEF nur eine 2a-Empfehlung erhielten, liegt daran, dass es bisher nur die eine Studie zu Empagliflozin gibt“, erklärt Zeiher. Er geht davon aus, dass die Aktualisierung der ESC-Leitlinie zur Herzinsuffizienz die SGLT2-Inhibitoren bei HFpEF empfehlen wird. „Beim diesjährigen ESC-Kongress werden voraussichtlich die Ergebnisse zu Dapagliflozin bei HFpEF vorgestellt, sodass die SGLT2-Inhibition dann in der ESC-Leitlinie basierend auf 2 Studien eine 1a-Empfehlung erhalten kann.“

Leitlinientreue verbessern

Mit einer Kombination der mittlerweile 4 zur Verfügung stehenden Arzneimittelklassen zur Behandlung von Herzinsuffizienz lässt sich das Outcome signifikant verbessern. Allerdings nur, wenn die Behandlung leitliniengerecht erfolge, was oft nicht der Fall sei, wie Prof. Dr. Tariq Ahmad, Leiter des Yale Heart Failure Program an der Yale School of Medicine in New Haven einräumte. „Es klafft eine riesige Lücke zwischen unserem Wissen zur Herzinsuffizienztherapie und der Umsetzung dieses Wissens“, sagte er beim ACC-Kongress.

Ein elektronischer Hinweis, genau dann eingespielt, wenn der Arzt nach dem Sprechstundentermin am Computer die Folgeverordnungen einträgt, könnte das ändern. Die Forschungsgruppe um Ahmad arbeitete mit Medizinern und Verhaltensökonomen zusammen, um den exakten Workflow-Moment zu ermitteln, an dem ein solcher Hinweis am sinnvollsten ist. Dieser listet die Medikamente und Dosierungen auf und zeigt an, was basierend auf den Leitlinien verordnet werden sollte. Der Arzt kann so die Dosierung direkt anpassen oder ein anderes Medikament verschreiben, um sofort etwaige Lücken in der Medikation zu schließen.

Geprüft wurde der Effekt bei 100 Ärzten des Yale New Haven Health System. 50 erhielten den elektronischen Tipp, 50 nicht. Im Verlauf von 7 Monaten behandelten die Teilnehmer 1310 HFrEF-Patienten. Zum Ende hatte mehr als ein Viertel (26 %) der Patienten, deren Ärzte den Hinweis erhalten hatten, mehr leitliniengerechte Arzneien verordnet als zuvor. In der Gruppe ohne den Tip waren es nur 19 %. Die leitliniengerechte Verschreibung nahm so um relative 40 % zu. Ähnlich war es bei der Dosierung der Medikamente, auch sie war in der Gruppe mit Hinweis signifikant häufiger nach oben korrigiert worden als in der Vergleichsgruppe (7). Die Ärzte nahmen das Hinweis-System gut an, 80 % von ihnen empfanden es als „sehr hilfreich“. „Die Ergebnisse waren ziemlich beeindruckend“, sagte Ahmad. „Wir konnten die Zahl der leitliniengerechten medikamentösen Therapien in kürzester Zeit dramatisch erhöhen.“ Klinische Outcomes wurden in der Studie nicht untersucht. Ahmad zufolge sei aber davon auszugehen, dass eine verstärkte Anwendung leitliniengerechter Medikamente mit hoher Wahrscheinlichkeit zu besseren gesundheitlichen Outcomes führte. Nadine Eckert

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1822
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Schutz vor Influenza entscheidend

Patienten mit Herzerkrankungen oder kardiovaskulären Risikofaktoren haben ein erhöhtes Komplikationsrisiko, wenn sie an Infektionskrankheiten wie COVID-19 und Influenza erkranken. Die neue US-Leitlinie rät angesichts der Pandemiesituation insbesondere Patienten im Stadium C der Herzinsuffizienz zu einer vollständigen Impfung gegen respiratorische Erkrankungen wie COVID-19 und Influenza. Wie wichtig der Schutz vor respiratorischen Infekten für diese Patienten ist, zeigte beim Kongress der Infektiologe Dr. Mark Loeb von der McMaster University in Hamilton. In einer von ihm geleiteten Studie hatten Herzinsuffizienz-Patienten, die gegen Influenza geimpft waren, das ganze Jahr über seltener Pneumonien und wurden seltener hospitalisiert. In der Influenzasaison waren außerdem die schweren kardiovaskulären Ereignisse und Todesfälle reduziert (8).

Ein ganzjähriger Schutz vor schweren kardiovaskulären Ereignisse wäre der primäre Endpunkt der Studie gewesen. „Obwohl unsere präspezifizierten Endpunkte nicht signifikant ausfielen, deuten unsere Daten darauf hin, dass die Influenzaimpfung einen klinischen Nutzen hat. Das zeigt die Reduktion von Pneumonien, Hospitalisierungen und kardiovaskulären Ereignissen und Todesfällen in der Hochzeit der Viruszirkulation“, sagte Loeb.

5 129 Herzinsuffizienz-Patienten erhielten über 3 Jahre jedes Jahr entweder eine Influenzaimpfung oder ein Placebo – durften sich aber auch außerhalb der Studie noch gegen Influenza impfen lassen, falls sie das wünschten. Allerdings nahm nur ein Bruchteil diese Möglichkeit wahr. Die Studie wurde in 10 Ländern in Asien, Afrika und im Mittleren Osten durchgeführt, wo die Influenzaimpfung nicht verbreitet ist. Während sich die primären Endpunkte aus kardiovaskulärer Mortalität, Herzinfarkt und Schlaganfall mit oder ohne Herzinsuffizienz-Hospitalisierung nicht unterschieden, war bei den Geimpften die Pneumonierate um 42 % und die Hospitalisierungsrate um 15 % niedriger. Zudem war der primäre Endpunkt – ebenso wie Gesamt- und kardiovaskuläre Mortalität – zugunsten des Influenzaimpfung reduziert, wenn sich die Analyse auf den Höhepunkt der Influenzazirkulation beschränkte. „Viele der Effekte, die wir in der Influenzasaison fanden, verschwanden außerhalb“, sagte Loeb. „Es gibt keine andere biologische Erklärung dafür als die Influenzainfektionen.“

Literatur

1. Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, et al.: 2022 AHA/ACC/HFSA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 1. April 2022 (last accessed on 25 April 2022)

2. Ezekowitz JA, Colin-Ramirez E, Ross H, et al.: Reduction of dietary sodium to less than 100 mmol in heart failure (SODIUM-HF): an international, open-label, randomised, controlled trial. Lancet 2022; 399 (10333): 1391–400

3. Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on the Incidence of Worsening Heart Failure or Cardiovascular Death in Patients With Chronic Heart Failure (DAPA-HF); https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03036124 (last accessed on 25 April 2022).

4. Packer M, Anker SD, Butler J, et al.: Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure (EMPEROR-Reduced). N Engl J Med 2020; 383: 1413–24

5. Butler J: Patiromer For The Management Of Hyperkalemia In Subjects Receiving Renin Angiotensin Aldosterone System Inhibitor Medications For Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: Results From The DIAMOND Trial. ACC 2022 (last accessed on 25 April 2022).

6. Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al.: Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction (EMPEROR-Preserved). N Engl J Med 2021; 385: 1451–61

7. Ghazi L, Yamamoto Y, Riello RJ, et al.: Electronic Alerts to Improve Heart Failure Therapy in Outpatient Practice: A Cluster Randomized Trial. J Am Coll Cardiol 2022; S0735–1097 (22): 04489–8

8. Loeb M: Randomized Controlled Trial Of Influenza Vaccine In Patients With Heart Failure To Reduce Adverse Vascular Events. Am Heart J 2019; 212: 36–44

9. Deichl AS, Edelmann F: Chronische Herzinsuffizienz: Selten isoliert, daher fordernd. SUPPLEMENT: Perspektiven der Kardiologie. Dtsch Arztebl 2021; 118 (15): [10]; DOI: 10.3238/PersKardio.2021.04.16.03

10. Dunlay SM, Roger VL, Redfield MM: Epidemiology of heart failure with preserved ejection fraction. Nat Rev Cardiol 2017; 14 (10): 591–602