ArchivDeutsches Ärzteblatt20/2022Diabetes und Auge: Retinabeteiligung erhöht die Mortalität

MEDIZINREPORT

Diabetes und Auge: Retinabeteiligung erhöht die Mortalität

Gerste, Roland

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Ophthalmologische Komplikationen am Auge, insbesondere an der Retina, sind ein wichtiger Fingerzeig auch für andere medizinische Fachdisziplinen. Denn es drohen nicht nur Erblindung und damit massive Einschränkungen der Lebensqualität. Das erhöhte Mortalitätsrisiko weist zudem auf eine gesteigerte kardiovaskuläre Morbidität hin.

Proliferative diabetische Retinopathie: Bereits äußerlich lassen sich die Neovaskularisationen an der Iris als Rubeosis iridis mit begleitenden Einblutungen in der Vorderkammer des Auges (Hyphäma) erkennen und weisen diagnostisch den Weg. Foto: Universitätsaugenklinik Saarland
Proliferative diabetische Retinopathie: Bereits äußerlich lassen sich die Neovaskularisationen an der Iris als Rubeosis iridis mit begleitenden Einblutungen in der Vorderkammer des Auges (Hyphäma) erkennen und weisen diagnostisch den Weg. Foto: Universitätsaugenklinik Saarland

Die diabetische Retinopathie ist die häufigste Komplikation des Diabetes mellitus und betrifft weltweit etwa 35 % der diabetischen Patienten. In den Industrienationen ist sie jetzt bereits die häufigste Erblindungsursache für Menschen im erwerbstätigen Alter. Während man für Europa bis 2045 einen moderaten Anstieg der Zahl der Diabetiker von heute 61 auf 69 Millionen prognostiziert, soll deren Zahl sich in Afrika von 24 auf 55 Millionen mehr als verdoppeln; weltweit geht man von einem Anstieg von derzeit 537 auf 783 Millionen Diabetikern in den nächsten 25 Jahren aus. Die Retinopathie zähle daher neben dem Makulaödem zu jenen Manifestationen einer Diabeteserkrankung am Auge und sei die wichtigste Ursachen einer Visusbeeinträchtigung, erläuterte Prof. Dr. med. Berthold Seitz, Leiter der Universitätsaugenklinik des Saarlandes in Homburg/Saar. Deren typische Herausforderungen an Allgemeinmediziner, Diabetologen und Ophthalmologen standen im Mittelpunkt der 89. Homburger Augenärztlichen Fortbildung.

Dr. med. Bettina Friesenhahn-Ochs, Oberärztin an der Klinik für Innere Medizin II am Universitätsklinikum des Saarlandes, erklärte, dass in Deutschland etwa 24–27 % der Patienten mit Typ-1-Diabetes und 9–16 % derer mit Typ 2 eine diabetische Retinopathie (DR) haben. Zu den wichtigsten Risikofaktoren für deren Entstehen gehört neben dem Diabetestyp die Krankheitsdauer: Bei Patienten mit unter 10 Jahren Diabetesdauer liegt der Anteil der Patienten mit DR bei 21 %, bei solchen mit mehr als 20 Jahren bei 76 %; zu den weiteren Risikofaktoren zählen der Grad der Hyperglylämie, eine Hypertonie, eine Nephropathie und zusätzliche Faktoren wie Lipidstoffwechselstörungen und Adipositas.

Optische Kohärenztomografie
Abbildung 1
Optische Kohärenztomografie

Unter den Patienten mit Typ-1-Diabetes sind Männer bevorzugt betroffen, für Schwangere erhöht der Gestationsdiabetes geschlechtsspezifisch das Risiko. Und schließlich kann insbesondere eine Nephropathie darauf hinweisen, dass nicht nur die Mikrovaskularisation der Niere gestört ist. „Wenn wir eine Nephropathie diagnostizieren“, so die Diabetologin, „sollten wir explizit nach dem Auge schauen.“

Pathophysiologisch sind es glykolisierte Endprodukte (AGEs) infolge der chronischen Hyperglykämie, die sich an der Basalmembran der Netzhaut anlagern, Perizyten und Endothelzellen schädigen und die Autoregulation der Gefäße stören. Die Blut-Retina-Schranke bricht zusammen, die chronische Hypoxie stimuliert über angiogene Wachstumsfaktoren wie VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) die Gefäßproliferation. Allerdings sind dies keine gesunden, sondern immature Gefäße mit Leckagen, aus denen es zu Blutungen kommen kann, die dann mit plötzlicher Visusreduktion einhergehen.

Den Augenarzt früh einschalten

Das Screening auf diabetische Netzhautveränderungen sollte gemäß den geltenden Leitlinien bei Typ-1-Diabetes ab dem 11. Lebensjahr oder nach 5-jähriger Diabetesdauer erfolgen; bei manifester DR sind jährliche Verlaufskontrollen angesagt (1). Bei Typ-2-Diabetikern sollte eigentlich bereits bei Erstmanifestation eine augenärztliche Untersuchung erfolgen, doch nach Einschätzung von Frau Friesenhahn-Ochs geschieht dies nur bei etwa einem Drittel der Betroffenen. Danach ist bei niedrigem Risiko – < 10 Jahre Krankheitsdauer, HbA1c < 7,5 %, Normotonie, keine Nephropathie – alle 2 Jahre, bei manifester DR jedoch jedes Jahr eine Kontrolluntersuchung ratsam. Auch vor Einleitung einer Antikoagulation sei die augenärztliche Untersuchung sehr sinnvoll.

Für eine fruchtbare Kooperation und Kommunikation zwischen Augenarzt und Internisten bzw. Hausarzt sind bestimmte Informationen unverzichtbar. Die Ophthalmologen brauchten neben Blutdruck- und HbA1c-Werten vor allem folgende Daten: Welcher Diabetestyp liegt vor, seit wann ist er bekannt, bestehen extraokuläre Gefäßkomplikationen, vor allem an den Nieren? Umgekehrt wünscht sich die Diabetologin Angaben über das Retinopathie-Stadium (von „keine DR“ über „milde“ bis hin zu „schwerer nichtproliferative DR“ sowie die schweren Befunde „proliferative DR und/oder DMÖ“). Wichtig sei, was sich seit der letzten Untersuchung verändert habe und welches Procedere der Augenarzt für notwendig erachte – Empfehlungen zu weiterer Diagnostik (Optische Kohärenztomografie/OCT, Fluoreszenzangiografie) oder Therapieoptionen.

Prädiktor für frühen Tod

Für die den Diabetiker primär betreuenden Ärztegruppen ist das Vorliegen einer diabetischen Retinopathie ein Warnzeichen – oder sollte es sein. Aktuellen Guidelindes zufolge haben diese Patienten ein „very high risk“ für kardiovaskuläre Ereignisse (2, 3). Die DR jedweden Grades ist mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskulären Tod verbunden, bei proliferativer DR ist dieses Risiko gar verdoppelt und bei Patienten mit Traktions-Retinopathie (bei denen neu gebildete Gefäße an der Retina ziehen und diese eventuell ablösen [Traktions-Amotio])) beträgt die 10-Jahres-Mortalität fast 49 %.

Nach einer sich über 12 Jahre erstreckenden Observationsstudie haben Typ-1-Diabetiker mit visusmindernder Retinopathie sogar ein 7-fach erhöhtes Risiko für vorzeitigen kardiovaskulären Tod. Die DR hat zudem deutlichen Einfluss auf die Gesamtmortalität: Während Diabeteskranke generell eine um 81 % erhöhte Wahrscheinlichkeit eines frühen Todes haben, erhöht eine Retinopathie diese prognostische Größe auf 314 % – kurzum: Die diabetische Retinopathie ist ein Prediktor für frühen Tod (4).

In einigen klinischen Situationen wird die augenärztliche Expertise in besonderem Maße gebraucht. Frau Friesenhahn-Ochs nannte den Diabetiker des Clusters 2 und erläuterte den im Sitzungssaal und online der Tagung beiwohnenden Nichtdiabetologen, dass es sich hierbei nach einer Neueinteilung um Patienten handelt, die einen schweren Insulinmangeldiabetes haben (5). Cluster 1 ist durch einen schweren Autoimmundiabetes gekennzeichnet, Cluster 3 durch Insulinresistenz, während die eher milden adipositas- und altersbedingten Diabetesvarianten Cluster 4 und 5 kennzeichnen. Cluster 2 hingegen sind meist in jungem Lebensalter diagnostizierte Patienten mit niedrigem Body-Mass-Index (BMI) und schlechter metabolischer Kontrolle, die keine Autoantikörper haben. Sie entwickeln nicht nur sehr häufig eine DR, sondern typischerweise dann auch eine schwere Retinopathie.

Des Weiteren ist die Beurteilung des Augenhintergrundes in der Schwangerschaft und in Situationen mit sehr raschen, sehr starken Stoffwechselverbesserungen dringlich. Eine Frau mit Typ-1-Diabetes, so erläuterte die Referentin, sollte besser nicht ungeplant schwanger werden. Vor Konzeption sollte der Stoffwechsel optimal eingestellt und der Augenhintergrund untersucht bzw. bei Vorliegen einer nichtproliferativen oder einer proliferativen DR behandelt werden. Patientinnen mit einer Retinopathie drohen eher als augengesunden Vergleichskollektiven Präeklampsie und Frühgeburtlichkeit. Während der Schwangerschaft sollte mindestens alle 3 Monate eine augenärztliche Untersuchung erfolgen; liegen eine DR, eine Hypertonie, eine lange Diabetesdauer und eine schnelle HbA1c-Abnahme im ersten Trimester vor, sind monatliche Netzhautkontrollen notwendig. Eien 2021 erschienene, retrospektive Analyse von 499 Schwangerschaften von diabetischen Patientinnen zeigte, dass in rund 24 % während der Schwangerschaft mit einer DR-Manifestation zu rechnen ist, von denen sich nur rund 9 % postpartal wieder zurückbilden (6).

Die DR kann auch bei schnellen Stoffwechselverbesserungen ein sogenanntes „early worsening“ erleiden. Dies kann eine Folge von Therapieintensivierungen oder auch der Diabetesremissiun nach bariatrischen Eingriffen sein. Verantwortlich ist die gestörte Autoregulation der retinalen Mikrozirkulation, die sehr vulnerabel auf reduzierte Nährstoffkonzentrationen reagiert.

Der Abfall der Glukosekonzentration triggert osmotische Veränderungen, die bei vorgeschädigten Kapillaren zu Gefäßleckagen und Ödemen führen können; außerdem induzieren niedrige Sauerstoff- und Glukosekonzentrationen über eine Steigerung der VEGF-Produktion Gefäßneubildungen. Durch das „early worsening“ kann sogar postop nach Diabetesremission infolge des bariatrischen Eingriffs eine Retinopathie entstehen. Daher werden nach solchen Operationen ophthalmologische Kontrollen für mindestens 5 Jahre empfohlen.

In Abhängigkeit vom Grad der Retinaveränderungen stehen mehrere Therapieoptionen zur Verfügung, wie Dr. med. Alaadin Abdin, Oberarzt an der Universitätsaugenklinik des Saarlandes, ausführte. Das diabetische Makulaödem wird morphologisch in fokale (in etwa zwei Drittel der Fälle) und diffuse Befunde eingeteilt; ferner unterscheidet man aufgrund der Perfusionsverhältnisse das ischämische vom nichtischämischen DMÖ.

Immer mehr Therapieoptionen

In der Behandlung hat sich im Laufe des letzten Jahrzehnts die intravitreale Injektion von VEGF-Inhibitoren durchgesetzt; in Deutschland zugelassen sind Aflibercept (Eylea®) und Ranibizumab (Lucentis®); off Label wird noch verschiedentlich Bevacizumab (Avastin®) in den Glaskörper gespritzt. An der Homburger Augenklinik läuft eine Studie zur Evaluierung der langfristigen Ergebnisse mit Bevacizumab bei DMÖ. Dabei werden 112 Augen mit diabetischem Makulaödem mindestens 2 Jahre nachbeobachtet; weitere Behandlungen erfolgen je nach Krankheitsaktivität einem PRN-Schema (pro re nata).

Nach den bisher vorliegenden Ergebnissen sprachen 58 % der Augen gut und mit einem signifikanten Visusgewinn auf den Wirkstoff an, sodass kein Therapiewechsel erforderlich war. Bei den übrigen kam es nach im Schnitt 12,4 Monaten und 9,2 Injektionen zu einem Wechsel auf ein anderes anti-VEGF-Medikament oder auf Steroide.

Als intravitreal zu applizierende Steroide sind Dexamethason (Ozurdex®) und Fluocinolon (Iluvien®) zugelassen; off Label steht Triamcinolon zur Verfügung. Ob die Therapie des DMÖ direkt mit einer intravitrealen Applikation (IVOM) begonnen werden muss oder ob der Ophthalmologe es zunächst noch mit der klassischen Therapie des DMÖ, der fokalen Laserkoagulation, versuchen kann, hängt vom Zustand der Fovea ab. Ohne foveale Beteiligung ist eine IVOM zunächst nicht erforderlich, doch wenn dieses Zentrum der Makula mitbetroffen ist, muss mit den genannten Wirkstoffen behandelt werden. Hier wird es laut Abdin Ergänzungen geben; der VEGF-Inhibitor Faricimab (Vabysmo®) stehe kurz vor der Einführung; Brolucizumab (Beovu®) wird bereits bei altersabhängiger Makuladegeneration (AMD) eingesetzt, die Zulassungserweiterung für die Indikation DMÖ stehe an.

Massive proliferative Vitreoretinopathie
Abbildung 2
Massive proliferative Vitreoretinopathie

Wie häufig diese Medikamente in den Glaskörper injiziert werden, hängt von Kriterien ab, die von augenärztlichen Fachverbänden in Schemata zu den Injektionsintervallen benutzt werden. Unter anderem liegt eine eingeschränkte Therapieprognose vor, wenn das vitreoretinale Interface, die Grenze zwischen Netzhaut und Glaskörper, pathologisch verändert ist, die inneren Netzhautschichten desorganisiert sind und subretinale Flüssigkeit vorhanden ist.

Bei der diabetischen Retinopathie ist die panretinale Laserkoagulation nach wie vor das wichtigste Standbein der Therapie, bei der rund 1 500 bis 2 000 Laserherde über fast die gesamte periphere Netzhaut, verteilt auf 4–6 Termine für den Patienten, appliziert werden. Im Gegensatz zum DMÖ ist die intravitreale VEGF-Inhibition bei der DR nur bei ausgewählten Patienten sinnvoll, Ranibizumab ist das einzige für diese Indikation zugelassene Präparat. Der Vorteil gegenüber dem Lasern sind die geringere Narbenbildung in der Netzhaut, die zu Gesichtsfeldeinschränkungen führt; allerdings sind wesentlich häufigere Nachkontrollen erforderlich. Indes: Nach Abdins Erfahrungen und den Resultaten einer gerade publizierten Studie behandelt man eine proliferative DR geradezu „kollateral“ mit, wenn VEGF-Inhibitoren bei DMÖ eingesetzt werden (7). Inkludiert waren 102 Augen mit proliferativer DR, von denen 62 auch ein DMÖ hatten. Diese erhielten panretinale Laserkoagulation und VEGF-Hemmer (intravitreal) sowie bei rund der Hälfte im zweiten Jahr auch intravitreale Steroide. Die übrigen ödemfreien 40 Augen wurde ausschließlich mit dem Laser behandelt. Nach zweijähriger Nachbeobachtungszeit zeigte sich, dass bei den wegen des DMÖ mit IVOMs behandelten Augen deutlich weniger Laserherde (im Schnitt 1 528 gegenüber 2 427 in der anderen Gruppe) zur Therapie der DR gesetzt werden mussten.

Bei der Retina differenzieren

Es ist wichtig zu realisieren – für Augenärzte und andere Spezialisten, die diabetische Patienten betreuen – dass die beiden zu schweren Visusverlusten und schlimmstenfalls zur Erblindung führenden Diagnosen, die diabetische Retinopathie und das diabetische Makulaödem, zwei unterschiedliche Krankheitsbilder sind. Die weitaus häufigere DR betrifft die Netzhautperipherie, hat eine multifaktorielle Pathogenese, in der die Ischämie eine Hauptrolle spielt und bei der es häufig zu Neovaskularisationen kommt; sie kommt häufiger bei Typ-1-Diabetikern vor. Das DMÖ hingegen manifestiert sich ausschließlich im Zentrum der Netzhaut, basiert auf einer erhöhten Gefäßpermeabilität und zeigt keine Gefäßneubildungen; es betrifft bevorzugt den Typ22-Diabetes. Eines haben beide Krankheiten allerdings gemeinsam: Je früher sie – im Idealfall basierend auf einer guten Zusammenarbeit der Ophthalmologen mit den anderen involvierten Fachgruppen – entdeckt werden, desto Erfolg versprechender ist die Therapie. Dr. med. Roland Gerste

Literatur im Internet: www.aerzteblatt.de/lit2022 oder über QR-Code.

1.
Nationale VersorgungsLeitlinie Prävention und Therapie von Netzhautkomplikationen bei Diabetes. Langfassung. Träger: Bundesärztekammer, Kassenärztliche Bundesvereinigung, Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften. 2. Auflage 2015.
2.
European Society of Cardiology: 2019 Guidelines on Diabetes, Pre-Diabetes and Cardiovascular Diseases developed in collaboration with the EASD. https://www.escardio.org/Guidelines/Clinical-Practice-Guidelines/Diabetes-Pre-Diabetes-and-Cardiovascular-Diseases-developed-with-the-EASD
3.
Xu XH, Sun B, Zhong S et al. Diabetic retinopathy predicts cardiovascular mortality in diabetes: a meta-analysis. BMC Cardiovascular Disorders 2020; 20: 478 CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.
Frith E, Loprinzi PD: Retinopathy and Mortality. Diabetes Spectr 2018; 31: 184–188 CrossRef MEDLINE PubMed Central
5.
Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A, et al.: Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a datadriven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 May;6(5):361–369 CrossRef
6.
Bourry J, Courteville H, Ramdane N et al.: Progression of diabetic retinopathy and predictors of its development and progression during pregnancy in patients with type 1 diabetes: A report of 499 pregnancies. Diabetes Care 2021; 44:181–187 CrossRef MEDLINE
7.
Aljundi W, Suffo S, Munteanu C et al.: Intravitreal injection for diabetic macular edema as adjunctive therapy for proliferative diabetic retinopathy: A retrospective study. Clin Ophthalmol 2022;16:135–143 CrossRef MEDLINE PubMed Central
Optische Kohärenztomografie
Abbildung 1
Optische Kohärenztomografie
Massive proliferative Vitreoretinopathie
Abbildung 2
Massive proliferative Vitreoretinopathie
1. Nationale VersorgungsLeitlinie Prävention und Therapie von Netzhautkomplikationen bei Diabetes. Langfassung. Träger: Bundesärztekammer, Kassenärztliche Bundesvereinigung, Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften. 2. Auflage 2015.
2. European Society of Cardiology: 2019 Guidelines on Diabetes, Pre-Diabetes and Cardiovascular Diseases developed in collaboration with the EASD. https://www.escardio.org/Guidelines/Clinical-Practice-Guidelines/Diabetes-Pre-Diabetes-and-Cardiovascular-Diseases-developed-with-the-EASD
3. Xu XH, Sun B, Zhong S et al. Diabetic retinopathy predicts cardiovascular mortality in diabetes: a meta-analysis. BMC Cardiovascular Disorders 2020; 20: 478 CrossRef MEDLINE PubMed Central
4. Frith E, Loprinzi PD: Retinopathy and Mortality. Diabetes Spectr 2018; 31: 184–188 CrossRef MEDLINE PubMed Central
5. Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A, et al.: Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a datadriven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 May;6(5):361–369 CrossRef
6. Bourry J, Courteville H, Ramdane N et al.: Progression of diabetic retinopathy and predictors of its development and progression during pregnancy in patients with type 1 diabetes: A report of 499 pregnancies. Diabetes Care 2021; 44:181–187 CrossRef MEDLINE
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