ArchivDeutsches Ärzteblatt15/2000Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft: Schwerwiegende Thrombenbildung nach Berinert® HS

BEKANNTGABEN DER HERAUSGEBER: Bundes­ärzte­kammer

Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft: Schwerwiegende Thrombenbildung nach Berinert® HS

Dtsch Arztebl 2000; 97(15): A-1016 / B-864 / C-812

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LNSLNS Der Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft liegen 13 Berichte über die Bildung von Thrombosen nach hochdosierter Gabe von Berinert® HS während und nach kardiochirurgischen Operationen mit extrakorporaler Zirkulation vor.
Der humane C1-Esterase-Inhibitor (Berinert® HS) ist zur Behandlung des hereditären Angioödems, also des C1Esterase-Inhibitor-Mangels, zugelassen. Bei dieser Erkrankung kommt es durch einen genetisch bedingten Synthesedefekt nach Operationen, Traumen oder spontan zur Auslösung dieser Ödembildung. Das hereditäre Angioödem (HAE) ist ätiopathogenetisch wie klinisch und therapeutisch abzugrenzen von Histamin-vermittelten urtikariellen Ödemen (1, 2). Zur Behandlung des HAEs werden üblicherweise 500-1 000 Einheiten Berinert® HS (7-15 E/kg Körpergewicht, in Einzelfällen bis 30 E/kg Körpergewicht) injiziert. Die Wirkung setzt innerhalb einer Stunde ein, die Halbwertszeit ist beträchtlich länger (bis zu 64 Stunden).
Physiologisch hemmt der C1-Esterase-Inhibitor die Startphase des Komplement-, Bradykinin-Kinin- und fibrinolytischen Systems. Diese Kontaktphasen-Systeme spielen teilweise auch eine wichtige Rolle bei Polytraumen, Sepsis, ARDS oder dem Capillary-Leak-Syndrom und führten zu Therapieversuchen in solchen Indikationsgebieten, außerhalb der derzeit zugelassenen Indikation. Kontrollierte klinische Studien fehlen.
Die physiologische Rolle des Faktor XII scheint, wie aus mehreren Untersuchungen zu erkennen ist (3), nicht nur in der Aktivierung der Gerinnung zu liegen, sondern vielmehr in einer Beteiligung an der Fibrinolyse. Patienten mit einem Faktor-XII-Mangel zeigen demnach keine Blutungskomplikationen, sondern weisen vielmehr ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung thromboembolischer Komplikationen sowie arterieller Thrombosen und/oder Myokardinfarkte auf.
Die 13 Verdachtsmeldungen betreffen Neugeborene und wenige Wochen alte Säuglinge mit angeborenen schweren Herzfehlern, die einem kardiochirurgischen Eingriff mit Herz-Lungen-Maschine unterzogen werden mussten. Berinert® HS wurde in diesen Fällen in einer sehr hohen Dosierung von bis zu 500 E/kg Körpergewicht beziehungsweise 0,2-0,25 m2 Körperoberfläche und außerhalb der zugelassenen Indikation und ohne kontrollierte klinische Studiendesigns verabreicht. Hierdurch hoffte man einem Capillary-Leak-Syndrom vorzubeugen; jedoch neun Kinder verstarben.
In den meisten Fällen ist es in engem zeitlichen Zusammenhang mit der Verabreichung von Berinert® HS zu teils letalen Thrombenbildungen des oberen Venensystems der Säuglinge gekommen. Zwar handelte es sich um schwer kranke Kinder, bei denen auch andere Faktoren zur Hyperkoagulabilität beigetragen haben könnten wie zum Beispiel die Dauer der extrakorporalen Zirkulation, der Fremdkörper-Oberflächenkontakt, die Grunderkrankung oder ein infektiös septisches Geschehen. Die Begünstigung von Thrombosen durch Berinert® HS ist jedoch plausibel durch eine Inhibition des Fibrinolysesystems erklärbar. Auch der Einsatz niedrigerer Dosierungen kann unter Umständen diese Komplikationen nicht sicher verhindern.
Bei Einsatz von Wirkstoffen, die das Komplementsystem beeinflussen, sind angemessene Laborkontrollen (z. B. Messung der Thrombingeneration durch Schnelltests, z. B. D-Dimere) dringend erforderlich, und eine deutliche Verkürzung der aPTT muss als Warnhinweis für eine thrombophile Ausgangssituation der Patienten gewertet werden.
Ferner ist das hämostatisch-fibrinolytische System der neonatalen Periode noch unreif und reagiert empfindlicher auf Störungen als das System älterer Kinder. Nach den Kriterien der WHO ist daher in allen Fällen der Kausalzusammenhang zumindest als "möglich" einzustufen. Insbesondere auffallend war auch die Gerinnungsaktivierung im Sinne einer bilateralen Thrombenbildung des oberen Venensystems bei einzelnen Kindern, was nicht nur allein auf Endothelschädigungen durch Implantation des zentralen Venenkatheters als einen der häufigsten Triggerfaktoren für die Thrombenbildungen zurückgeführt werden kann. Der zeitliche Zusammenhang mit der Verabreichung von Berinert® HS zu teils letalen Thrombenbildungen des oberen Venensystems der Säuglinge nach Herz-Thorax-Operation ist durch die Inhibierung des endogenen Aktivierungsweges des Fibrinolysesystems durch den C1-Esterase-Inhibitor nachvollziehbar - insbesondere unter Berücksichtigung der eingesetzten Dosierungen.


Zusammenfassend


- Die bisher vorliegenden Untersuchungen zum Einsatz des C1-Esterase-Inhibitors in anderen Indikationen als der des hereditären angioneurotischen Ödems sind derzeit noch viel zu gering.
- Ein Einsatz unter prophylaktischen Gesichtspunkten ohne kompetentes Labormanagement und hämostaseologisch/transfusionsmedizinische Betreuung sollte in Abwägung mit den bekannt gewordenen schweren unerwünschten Ereignissen bei pädiatrisch/kardiochirurgischen Patienten zunächst unterbleiben.
- Im Rahmen kontrollierter Studien liegen keine medizinischen Erkenntnisse vor, die den Einsatz von Berinert® HS außerhalb der zugelassenen Indikation zur Prophylaxe und Therapie des Capillary-Leak-Syndroms in der Herzchirurgie rechtfertigen. Obwohl bekanntermaßen C1-Esterase-Inhibitor ein wichtiger Inhibitor der ersten Komponenten des klassischen Weges des Komplementsystems ist, belegen zum gegenwärtigen Zeitpunkt klinische Studien diesen Zusammenhang zwischen C1-Esterase-Inhibitor induzierter Inhibition der Komplementaktivierung sowie der Inhibition von C3a, C5a, Bradykinin und anderen Peptiden in der Pathophysiologie der Sepsis und der ARDS in der Herzchirurgie nicht.
Grundsätzlich möchte die AkdÄ an dieser Stelle auch darauf hinweisen, dass bei Einsatz eines Arzneimittels außerhalb der zugelassenen Indikation und bei Fehlen vorliegender kontrollierter Studien der Arzt hier einer besonderen Aufklärungs-, Begründungs- und Dokumentationspflicht unterliegt.

Literatur
1. Bork K: Rezidivierende Angioödeme durch C1-Inhibitor-Mangel: Erstickungsrisiko. Dt Ärztebl 1997; 94: A-726-739 [Heft 12].
2. Bosch S: Erstickung infolge C1-Inhibitormangel. Der Notarzt. 14 Jg. Heft 2.
3. Mannhalter C in Müller-Berghaus G, Pötzsch B: Hämostaseologie. Springer-Verlag (1998).
Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft, Aachener Straße 233-237, 50931 Köln, Telefon: 02 21/40 04-5 25, Fax: -5 39, E-Mail: akdae@t-online.de

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