ArchivDeutsches Ärzteblatt15/2000Antiretrovirale Therapie: Strategien aus Sicht des Neurologen

POLITIK: Medizinreport

Antiretrovirale Therapie: Strategien aus Sicht des Neurologen

Dtsch Arztebl 2000; 97(15): A-972 / B-804 / C-752

Arendt, Gabriele

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LNSLNS HIV-Therapeutika weisen nicht nur neurologische Wirkungen und Nebenwirkungen auf, sondern auch Interaktionen mit Medikamenten.

Die optimale antiretrovirale Therapie der HIV-Infektion (ART) kombiniert drei bis fünf Substanzen - üblicherweise einen bis zwei Nukleosid-analoge Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI) und einen bis zwei Protease-Hemmer (PI). Diese werden gelegentlich ergänzt durch einen nicht-Nukleosid-analogen Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI - siehe Tabelle) beziehungsweise drei Medikamente einer Substanzgruppe, meist NRTIs (Konvergenztherapie). Obwohl diese Therapieregime die Überlebensdauer der HIV-Patienten nennenswert verlängern, die Anzahl opportunistischer Infektionen deutlich vermindern und die Viruslast im Plasma häufig unter die Nachweisgrenze senken, ist die Diskussion um das zentrale Nervensystem als "Virusreservoir" eröffnet.
Das Interesse von Neurologen finden insbesondere die als liquorgängig bezeichneten Substanzen AZT, d4T, Abacavir, Indinavir, die Kombination aus Ritonavir/Saquinavir, Amprenavir, Nevirapin und Efavirenz, wobei jedoch bei allen Medikamenten (Ausnahme: AZT und d4T) der Nachweis einer Effizienz im Hinblick auf eine Verbesserung der klinisch-neurologischen Entwicklung noch fehlt. Für klinisch tätige Neurologen, die HIV-Patienten betreuen, ist es wichtig, die Indikationen zu antiretroviraler Therapie zu wissen sowie Nebenwirkungen zu kennen, die das zentrale und periphere Nervensystem betreffen; ebenso ist es erforderlich, Interaktionen der antiretroviralen Therapeutika mit gängigen, in der Neurologie angewendeten Medikamentengruppen (Sedativa, Antiepileptika, Analgetika) in die Therapiestrategie einzubeziehen. Im Folgenden werden die Indikationen der antiretroviralen Therapie nach Dringlichkeit (A bis E) und Sicherheit (+, ++, +++) angegeben:
A = sichere Indikation B = wird üblicherweise gegeben C = kann gegeben werden D = wird normalerweise nicht gegeben E = sollte nie gegeben werden + = Expertenmeinung ++ = offene Studien +++ = kontrollierte, randomisierte Studien Erste klinische Anzeichen einer HIV-Enzephalopathie (motorische, kognitive oder emotionale Defizite) sind eine klare neurologische Indikation zum Einsatz antiretroviraler Therapien - auch bei gutem Helferzellstatus und stabilen Viruslastwerten im Serum. Diese sollten auf jeden Fall das nachgewiesenermaßen nicht nur liquorgängige, sondern sicher im Hinblick auf die klinischen Defizite wirksame AZT (Retrovir(r)) oder ersatzweise - bei AZT-Unverträglichkeit oder viraler Resistenz - d4T (Zerit(r)) enthalten. Die Dosierung des AZT liegt höher als in den Therapien aus anderer Indikation.
Die minimale, als wirksam nachgewiesene Tagesdosierung zur Behandlung einer HIV-1-assoziierten ZNS-Erkrankung ist 750 mg/die, also dreimal eine Tablette Retrovir zu 250 mg (A++/+++). d4T mit einer angegebenen Liquor/Serum-Ratio von 0,4 muss in prospektiven klinischen Studien weiter untersucht werden; erste klinische Daten zur Wirksamkeit dieser Substanz bei HIV-1-assoziierter Enzephalopathie, auch im Anschluss an eine Behandlung mit AZT, liegen vor (C+/++). Gesicherte Daten hinsichtlich der Wirksamkeit anderer antiretroviraler Substanzen gibt es nicht. Bestehen keine relevanten Beeinträchtigungen bei Alltagstätigkeiten und nur geringe Defizite bei höheren Anforderungen des Berufslebens, so liegt der Schwerpunkt der Behandlung in der Beratung des Patienten und der klinischen, gegebenenfalls auch neurophysiologischen Verlaufskontrolle. Da es in diesen Fällen über Monate bis Jahre selten zu einer relevanten Progression kommt, sollte eine Therapieempfehlung durch Neurologen nur den Hinweis darauf enthalten, dass die antiretrovirale Kombinationstherapie zu Beginn AZT in einer Dosierung von 750 mg/die enthalten sollte (B+/++). Es gibt keine durch Studien gesicherten Indikationen für den Einsatz einer "ART" bei HIV-induzierten Polyneuropathien, Meningoenzephalitiden oder Myelopathien.
Es ist zu betonen, dass systematische Untersuchungen zu Nebenwirkungen nicht existieren und die Erfassungskategorien somit variabel sind. Symptome wie Merkfähigkeits- und Konzentrationsstörungen, Albträume und Sexualfunktionsstörungen können bei allen antiretroviralen Therapeutika auftreten. Im Folgenden werden die - zumindest zum Teil - durch entsprechende Studien belegten Therapien der Nebenwirkungen antiretroviraler Medikamente auf neurologischem Fachgebiet dargelegt.
AZT ruft bei Therapiebeginn bei bis zur Hälfte der Patienten Kopfschmerzen hervor, die durch konventionelle Analgetika kupiert werden können; bessern sich die Nebenwirkungen nach etwa drei Wochen nicht, muss AZT durch ein anderes antiretrovirales Medikament ersetzt werden. Depressive Verstimmungen erfordern eine antidepressive Medikation; bei eher agitierten Formen sollten Amitriptylin (Tagesdosis 50 bis 150 mg/die Saroten(r)), Mianserin (Tagesdosis 30 bis 90 mg/die Tolvin(r)) beziehungsweise Serotonin-Re-Uptake-Hemmer Anwendung finden, obwohl diese noch nicht auf Interaktionen mit Proteasehemmern untersucht sind.
Maniforme Zustandsbilder sollten durch niedrig dosierte Neuroleptika (zum Beispiel Risperidol 2 x 1 mg oder 2,5 bis 5 mg Haloperidol/die) behandelt werden; allerdings ist zu beachten, dass HIV-Patienten aufgrund einer frühen subklinischen Funktionsstörung der Basalganglien häufig bereits im sehr niedrigen Dosisbereich mit starken extrapyramidalen Nebenwirkungen (Parkinsonoid) reagieren. Der Verdacht auf eine AZT-induzierte Myopathie sollte zum vorübergehenden Absetzen der Medikation führen. Sind die Muskelschmerzen nicht innerhalb von vier bis sechs Wochen vollständig kupiert, sollte eine Muskelbiopsie die Natur der Erkrankung sichern (AZT versus HIV-induzierte Myopathie beziehungsweise Myositis). Im Falle einer HIV-induzierten Myositis sollte eine kurzfristige Kortisontherapie erfolgen (24 mg Fortecortin/die für fünf Tage).
Die Behandlung von ddI-induzierten psychiatrischen Symptomen entspricht den von AZT-induzierten ähnlichen Zuständen. Die ddI-, ddC- und d4T-induzierten Polyneuropathien provozieren häufig schmerzhafte Parästhesien, die zunächst die kurzfristige Gabe gebräuchlicher Analgetika (Paracetamol oder ASS) erforderlich machen. Bei ausgeprägter klinischer Symptomatik können nach Absetzen oder Reduzieren des vermutlich ursächlichen Präparates Carbamazepin (300 bis 600 mg/die p. o.), Amitriptylin (25 bis 150 mg/die p. o.) oder Gabapentin (Neurontin(r)) angewendet werden. Liegen bei einem Patienten nicht gleichzeitig psychische Symptome mit Antriebssteigerung vor, kann man auch das antriebssteigernde Antidepressivum Imipramin applizieren (B++). Ferner kann man versuchsweise Lamotrigin (Lamictal(r)) (C+), Baclofen (Lioresal(r)) (C+) oder Alpha-Liponsäure (Thioctacid(r)) (C+++) einsetzen. In fortgeschrittenen Stadien der HIV-Infektion ist Alpha-Liponsäure allerdings mit unerwünschten Wirkungen behaftet, sodass das Präparat in Spätstadien der Erkrankung nicht mehr zur Anwendung kommen sollte. Bei therapieresistenten Fällen in Spätstadien von Aids kann die topische Applikation von Capsaicin Creme (viermal täglich aufzutragen) hilfreich sein; der Patient muss allerdings darauf hingewiesen werden, dass es initial zu einer Schmerzzunahme kommt und die entsprechenden Hautareale taub werden und bleiben (B+/++). Physikalische Maßnahmen (wie Bäder und krankengymnastisches Gangtraining) sollten in jedem Falle begleitend zur Anwendung kommen. Bei der Reduktion des d4T von 80 auf 60 mg Tagesdosis zur Bekämpfung polyneuropathischer Beschwerden ist zu beachten, dass möglicherweise keine ausreichenden Liquorspiegel zur Protektion des zentralen Nervensystems erreicht werden.
Häufig provozieren Protease-Hemmer und nicht-Nukleosid-analoge Reverse-Transkriptase-Hemmer (hier besonders das Efavirenz) psychiatrische Symptome (Depression, Manie, Agitation, Lethargie, Angstzustände), die dann eine entsprechende psychopharmakologische Behandlung erforderlich machen.
Interaktionen Manche der bekannten Nebenwirkungen von Neuroleptika oder Thymoleptika (Knochenmarksschädigung) können zum Beispiel durch Reverse-Transkriptase-Hemmer verstärkt werden; Protease-Hemmer erhöhen möglicherweise das Risiko kardiovaskulärer Nebenwirkungen bei paralleler Gabe von Neuroleptika.
Die meisten Antiepileptika (Carbamazepin, Ethosuximid, Phenytoin, Phenobarbital), einige Antibiotika (Makrolide, Rifabutin, Rifampicin und Dapson), Steroide, kurzwirksame Benzodiazepine (Alprazolam, Midazolam, Triazolam) sowie vermutlich auch die lang wirksamen Substanzen dieser Gruppe, Kalziumantagonisten (Nimodipin, Nifedipin, Verapamil), Immunsuppressiva (Cyclosporin A, Rapamycin), Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol), Ergotamin, Chinidin, Lidocain, Tamoxifen, Zolpidem und Methadon haben einen an Zytochrom 450 3A gekoppelten Metabolismus und interferieren daher mit den Protease-Inhibitoren und den NNRTI, was ihre Anwendbarkeit einschränkt (vorsichtige Eindosierung, klinische und laborchemische Kontrollen; wenn möglich, alternative Präparate anwenden). Bei der Betreuung von HIV-Infizierten muss die antiretrovirale Medikation somit insbesondere bei der Behandlung von epileptischen Anfällen, Kopfschmerzen, neuropathischen Schmerzen und Unruhezuständen genau erfasst werden. Prof. Dr. Gabriele Arendt


Stellvertretend für die Deutsche Neuro-AIDS-Arbeitsgemeinschaft e.V. Die ausführliche Fassung der Empfehlungen ist im Internet unter www-public.rz.uni-duesseldorf.de/~arendtg/ abrufbar.


HIV unter dem Elektronenmikroskop Foto: Target Forum


Tabelle - Liste der HIV-Therapeutika
Nukleosid-analoge Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI)
- Zidovudin/AZT (Retrovir(r))
- Lamivudin/3TC (Epivir(r)) - AZT/3TC (Combivir(r)) - Didanosin/ddI (Videx(r)) - Zalcitabin/ddC (Hivid(r)) - Stavudin/d4T (Zerit(r)) - Abacavir/ABC (Ziagen(r))
- nicht-Nukleosid-analoge Reverse Transkriptase-Hemmer (NNRTI) - Nevirapin/NVP (Viramune(r)) - Delavirdin/DLV (Rescriptor(r)) - Efavirenz/EFV (Sustiva(r))
Proteasehemmer
- Saquinavir/SQV (Invirase(r), Fortovase(r)) - Indinavir/IDV (Crixivan(r)) - Nelfinavir/NFV(Viracept(r)) - Ritonavir/RTV (Norvir(r))
- Amprenavir (Agenerase(r))

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