ArchivDeutsches ÄrzteblattOnlineFirst/2022„Relapse-Phänomen“ bei mildem COVID-19-Verlauf und Therapie mit Nirmatrelvir/Ritonavir bei einer immunkompetenten Patientin

MEDIZIN: Kurzmitteilung

„Relapse-Phänomen“ bei mildem COVID-19-Verlauf und Therapie mit Nirmatrelvir/Ritonavir bei einer immunkompetenten Patientin

The relapse phenomenon in mild COVID treated with nirmatrelvir/ritonavir in an immunocompetent patient

Hoehl, Sebastian; Toptan, Tuna; Rabenau, Holger F.; Ciesek, Sandra

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Bei einer 44-jährigen Patientin kam es im April 2022 erstmals zum Nachweis von SARS-CoV-2 im Nasopharyngealabstrich. Die Patientin war doppelt geimpft und geboostert (2 × Comirnaty/Spikevax), die letzte Impfung war im Oktober 2021 erfolgt. Der Impferfolg war serologisch mittels eines anti-Spike-IgG-Tests nach der Booster-Dosis überprüft worden (anti-Rezeptorbindungsdomäne(RBD)-IgG-Antikörper – Abbott SARS-CoV-2-IgG-II-Quant Kit, Abbott Alinity i Plattform). Es wurde ein Wert oberhalb der Messgrenze (> 11 360,0 BAU/mL) dokumentiert. Eine Woche vor dem positiven SARS-CoV-2-PCR-Nachweis war in einer erneuten Bestimmung weiterhin ein hoher Wert mit 7 839,6 BAU/mL gemessen worden.

Der Ct(cycle threshold)-Wert, der invers mit der Viruslast korreliert, betrug zum Zeitpunkt des Erstnachweises 24,0 (Target: ORF-Region, cobas, SARS-CoV-2-Test). Mittels Vollgenomsequenzierung (Oxford Nanopore Technologies) wurde aus dieser Probe die Omikron Variante BA.1.1 nachgewiesen. Es kam am selben Tag zu Schüttelfrost, Muskelschmerzen und Fieber. Aufgrund der Gefährdung für einen schweren Verlauf, der bei der immunologisch gesunden Patientin durch einen angeborenen Herzfehler begründet war, wurde am dritten Tag nach Symptombeginn eine Therapie mit Nirmatrelvir/Ritonavir eingeleitet. Als ambulante Therapiemöglichkeit von COVID-19 wurde der durch Ritonavir geboosterte Wirkstoff Nirmatrelvir im Januar 2022 „unter besonderen Bedingungen“ in der Europäischen Union zugelassen. Er kann angewendet werden bei Erwachsenen, bei denen kein zusätzlicher Sauerstoffbedarf und ein erhöhtes Risiko für einen schweren COVID-19-Verlauf besteht (1). Die Therapie wird oral über fünf Tage durchgeführt.

Die Symptomatik bildete sich hierunter zunächst zurück. Die Therapie wurde vor Gabe der letzten Einzeldosis beendet, da es zu ausgeprägten gastrointestinalen unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit Tenesmen und Diarrhö kam.

Der Ct-Wert betrug am 7. Tag nach Erstnachweis 35,3. Die Patientin konnte somit als Beschäftigte im Gesundheitswesen ihrem gewohnten privaten und beruflichen Alltag nachgehen (2). Bis auf Fatigue wurden zu dieser Zeit keine Symptome mehr bemerkt. Ein Antigentest (Newgene SARS-CoV-2 Antigen-Schnelltest, New Gene Bioingenieering) fiel am 9. Tag nach Erstnachweis negativ aus. Eine erneute Antikörperkontrolle zeigte zu dieser Zeit einen geringen Anstieg gegenüber dem Vorbefund (8 519,7 BAU/mL). Gleichzeitig konnte mittels Interferon-Gamma-Release-Assay eine SARS-CoV-2 spezifische T-Zell-Antwort in Höhe von > 2 394 mIU/mL nachgewiesen werden (Quan-T-Cell SARS-CoV-2, Euroimmun Medizinische Labordiagnostika AG).

Am zehnten Tag nach dem Erstnachweis wurde jedoch erneut ein positives Ergebnis in einem Antigen-Schnelltest festgestellt (SD Biosensor, Roche Diagnostics). Zudem wurde im Nasopharyngealabstrich nun eine deutlich höhere Viruslast ermittelt (Ct-Wert N2-Gen 21,2, Xpert Xpress SARS-CoV-2, Cepheid) (Grafik). Auch in dieser Probe wurde mittels Vollgenomsequenzierung die Variante BA.1.1, ohne Abweichung in der Sequenz zum Vorbefund, detektiert. Eine Reinfektion mit der identischen Variante ist unwahrscheinlich, da kein Kontakt zu ebenfalls infizierten Haushaltsmitgliedern bestand. Zu einem „Relapse“ kam es auch bei der Symptomatik mit erneutem Einsetzen von Kältegefühl, Schüttelfrost, Rhinitis, Cephalgie und Diarrhö.

Zeitlicher Verlauf des „Relapse-Phänomens“
Grafik
Zeitlicher Verlauf des „Relapse-Phänomens“

Diese Symptomatik klang nach wenigen Tagen spontan ab. Im anti-Spike-IgG Antikörpertest wurde am 12. Tag nach Symptombeginn ein Anstieg auf > 11 360,0 BAU/mL ermittelt.

Fazit

Wenige Tage nach dem Ende der Therapie mit Nirmatrelvir/Ritonavir kam es zu einem Wiederanstieg der respiratorischen Viruslast sowie zu einem erneuten Auftreten von COVID-19-typischen Symptomen. Eine Reinfektion mit einer anderen (Sub-) Variante konnte durch eine Vollgenomsequenzierung ausgeschlossen werden. Möglicherweise wurde in diesem Fall durch die medikamentöse Senkung der Viruslast eine ausreichende Immunreaktion zur dauerhaften Eliminierung des Virus unterdrückt, beziehungsweise verzögert. Das vorzeitige Absetzen der Therapie könnte dies begünstigt haben.

Der Wiederanstieg der Viruslast und der erneute Symptombeginn könnte in diesem Einzelfall auch zu einer erneuten Infektiosität geführt haben (3), nachdem die Kriterien für ein Ende der Absonderung bereits erfüllt waren. Dies kann Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit gehabt haben. Bei der Verordnung von Nirmatrelvir/Ritonavir sollten die Patientinnen und Patienten auf die Möglichkeit dieses Phänomens hingewiesen werden, über das auch in weiteren Veröffentlichungen berichtet wurde (3, 4).

Bei Wiederauftreten von COVID-19-typischen Beschwerden nach Ende der Therapie sollten eine erneute Testung eingeleitet und eine Kontaktreduktion bis zur Klärung empfohlen werden.

Sebastian Hoehl, Tuna Toptan, Holger F. Rabenau, Sandra Ciesek

Interessenkonflikt
Die Autorinnen und die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 25.05.2022, revidierte Fassung angenommen: 30.06.2022

Zitierweise
Hoehl S, Toptan T, Rabenau HF, Ciesek S: The relapse phenomenon in mild COVID treated with nirmatrelvir/ritonavir in an immunocompetent patient. Dtsch Arztebl Int 2022; 119 (online first). DOI: 10.3238/arztebl.m2022.0267

Dieser Beitrag erschien online am 8.7.2022 (online first) unter:
www.aerzteblatt.de

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

1.
European Medicines Agency: Paxlovid Annex i Summary of product characteristics. www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/paxlovid-epar-product-information_en.pdf (last accessed on 10 May 2022).
2.
RKI – Coronavirus SARS-CoV-2 – Empfehlungen zu Isolierung und Quarantäne bei SARS-CoV-2-Infektion und -Exposition, Stand 2.5.2022. www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/Quarantaene/Absonderung.html#:~:text=Die%20Vorgaben%20des%20RKI%20f%C3%BCr,2022%20ist%20im%20Archiv%20abrufbar. (last accessed on 17 May 2022).
3.
Carlin AF, Clark AE, Chaillon A, et al.: Virologic and immunologic characterization of COVID-19 recrudescence after Nirmatrelvir/Ritonavir treatment. Clin Infect Dis 2022; ciac496. doi: 10.1093/cid/ciac496. Online ahead of print CrossRef MEDLINE
4.
Charness M, Gupta K, Stack G, et al.: Rapid relapse of symptomatic omicron SARS-CoV-2 infection following early suppression with Nirmatrelvir/Ritonavir. www.doi.org/10.21203/rs.3.rs-1588371/v3 CrossRef
Institut für Medizinische Virologie, Universitätsklinikum Frankfurt
(Hoehl, Toptan, Rabenau, Ciesek) sebastian.hoehl@kgu.de
Zeitlicher Verlauf des „Relapse-Phänomens“
Grafik
Zeitlicher Verlauf des „Relapse-Phänomens“
1.European Medicines Agency: Paxlovid Annex i Summary of product characteristics. www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/paxlovid-epar-product-information_en.pdf (last accessed on 10 May 2022).
2.RKI – Coronavirus SARS-CoV-2 – Empfehlungen zu Isolierung und Quarantäne bei SARS-CoV-2-Infektion und -Exposition, Stand 2.5.2022. www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/Quarantaene/Absonderung.html#:~:text=Die%20Vorgaben%20des%20RKI%20f%C3%BCr,2022%20ist%20im%20Archiv%20abrufbar. (last accessed on 17 May 2022).
3.Carlin AF, Clark AE, Chaillon A, et al.: Virologic and immunologic characterization of COVID-19 recrudescence after Nirmatrelvir/Ritonavir treatment. Clin Infect Dis 2022; ciac496. doi: 10.1093/cid/ciac496. Online ahead of print CrossRef MEDLINE
4.Charness M, Gupta K, Stack G, et al.: Rapid relapse of symptomatic omicron SARS-CoV-2 infection following early suppression with Nirmatrelvir/Ritonavir. www.doi.org/10.21203/rs.3.rs-1588371/v3 CrossRef

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