Internationaler Leberkongress: Erste scharfe Waffe gegen Hepatitis D

Obwohl gerade die Hepatitis D von allen Hepatitiden die gefährlichste ist, fehlte bislang ein befriedigender therapeutischer Ansatz. Jetzt bestätigen sich die großen Hoffnungen, die man in den Inhibitor Bulevirtid setzte, der den Eintritt des Virus in die Leberzelle blockiert. Forschende aus Deutschland haben hierzu wesentliche Beiträge geliefert.

Hepatitis-Delta- Virus-Ribozym: Ohne diese nicht kodierende RNA kann die Virusreplikation nicht stattfinden. Foto: Science Photo Library/Laguna Design

Auf dem Internationalen Leberkongress (ILC) der European Asssociation for the Study of the Liver (EASL) in London konnten deutsche Wissenschaftler einen großen Durchbruch bei der Bekämpfung der Hepatitis D bekannt geben (1): „Erstmals überhaupt gibt es eine Phase-3-Studie für ein Medikament gegen Hepatitis D, die Wirksamkeit ist eindeutig, es ist ein weiterer Meilenstein in der Bekämpfung der viral ausgelösten Hepatitiden“, urteilt Prof. Dr. med. Heiner Wedemeyer, Direktor der Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie an der Medizinischen Hochschule Hannover.

Wedemeyer stellte in London die noch unveröffentlichten Resultate dieser Zulassungsstudie MYR301 vor, die vermutlich innerhalb des nächsten Jahres zu der endgültigen und regelrechten Zulassung von Bulevirtid (BLV) führen wird (2). Es ist der vorläufige Höhepunkt jahrzehntelanger Bemühungen, der aggressivsten Variante unter den Virushepatitiden Herr zu werden – denn bisher war das Schicksal dieser Patientinnen und Patienten fast immer fatal, wenn sie nicht ein geeignetes Spenderorgan erhielten.

„Devil“-Variante der Hepatitiden

Die Progression war meist so eindeutig, dass bei einem gewissen Grad der Funktionseinschränkung der Leber der Nachweis einer Hepatitis-D-Infektion es regelhaft vereinfachte, diesen Patienten einen Platz auf der Transplantationsliste zu sichern. „Wir sprechen nicht ohne Grund bei der Hepatitis D von der ‚Devil‘-Variante“, betonte Wedemeyer in London gleich mehrfach. Die jüngste Entwicklung wird sich künftig auf die Praxis auswirken, wie intensiv nach Hepatitis D gefahndet wird. Denn mit einem so wirksamen Medikament ist es ethisch geradezu geboten, möglichst viele der Patienten einer Therapie zuzuführen (3).

Infolgedessen war das Interesse der Hepatologen riesig, es herrschte eine geradezu euphorische Stimmung. „Die ist tatsächlich gerechtfertigt, trotz der offenen Fragen, die wir noch nicht beantworten können“, urteilt Prof. Dr. med. Florian van Bömmel, Oberarzt im Klinikbereich Hepatologie am Universitätsklinikum in Leipzig im Gespräch mit dem Deutschen Ärzteblatt. „Denn wir haben es hier mit einem exemplarischen Erfolg universitärer akademischer Forschung zu tun, der die Grundlagenwissenschaft mit der klinischen Prüfung vernetzt hat“, so der Hepatologe, der vor Kurzem mit seiner Arbeitsgruppe bereits erste und ebenfalls ermutigende Real-World-Daten beim Einsatz von Bulevirtid veröffentlichen konnte (4).

Das Hepatitis-D-Virus ist ein defektes RNA-Virus, ein 35–37 nm großes Partikel, bestehend aus dem Delta-Antigen samt RNA-Genom, eingeschlossen in geborgte Lipoproteine, die vom Hepatitis-B-surface-Antigen (HBsAg) stammen (5). Van Bömmel nennt es deshalb ein „unvollständiges kleines“ Virus, weil es weder ohne die Hilfe des HBsAg seiner potenteren Virusverwandten replizieren noch in Leberzellen eindringen kann (Grafik 1). Eine Hepatitis D kommt daher ausschließlich als Co-Infektion mit einer Hepatitis B vor, meist als Superinfektion einer bereits vorbestehenden Hepatitis B.

Grafik 1

Bulevirtid – erster Hemmstoff des hepatozellulären NTCP-Rezeptors

Das HDV verschafft sich über einen spezifischen Rezeptor, das sodium taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP), Eintritt in die Leberzellen. Dieser Gallensalztransporter sitzt an der sinusoidalen (basal-lateralen) Membran des Hepatozyten – und auch nur dort, an keiner anderen Körperzelle. Es ist der gleiche Rezeptor, den auch die Hepatitis-B-Viren nutzen. Bulevirtid ist der erste Hemmstoff seiner Klasse, der wegen der Ähnlichkeit mit dem Rezeptor diesen Eintritt hemmt. Gefunden wurde er – hier beginnt die Erfolgsgeschichte in Deutschland – aufgrund von systematischen Untersuchungen der Arbeitsgruppe um den Virologen Prof. Dr. rer. nat. Stephan Urban vom Universitätsklinikum in Heidelberg. Denn diese Forschenden hatten ihr Augenmerk auf die synthetischen Lipopeptide zur Unterdrückung einer HBV-Infektion gerichtet, die die terminale PreS1-Domäne des HBV-L-Proteins nachahmen (Grafik 1).

Ein maßgeschneiderter Inhibitor

Das war sowohl die Voraussetzung dafür, den HBV-Rezeptor zu identifizieren als auch Bulevirtid zu einem für die klinische Anwendung geeigneten Eintrittshemmer zu entwickeln (5, 6, 7). Wie so oft zählt eine Anekdote zu einer solchen Erfolgsgeschichte: Die erste Arbeit, die den Entry-Rezeptor beschrieb, haben renommierte Fachzeitschriften seinerzeit abgelehnt, weil keiner das glauben mochte – sie erschien schließlich in einem damals noch wenig bekannten Journal.

Wie falsch so viele Experten mit dieser Einschätzung lagen, zeigt sich jetzt. Denn aufgrund dieser Vorarbeiten entstand ein optimiertes Peptid, das von einer verkürzten Sequenz der HBV-Hüllproteine abgeleitet ist. Es inhibiert den Viruseintritt in humane Hepatozyten bereits in picomolarer Konzentration. Wegen der exklusiven Position des NTCP-Rezeptors bindet Bulevirtid ausschließlich an parenchymatöse Leberzellen. Da die natürliche Funktion dieses Rezeptors darin besteht, konjugierte Gallensalze (wieder)aufzunehmen, etwa Cholsäure und Urodesoxycholsäure, erklärt dies eine weitere Wirkung der Therapie: Es kommt mitunter zu einem moderaten, aber symptomlosen Anstieg der Gallensäuren.

Dies schmälert indes die ansonsten sehr gute Verträglichkeit der Therapie nicht, weil die Hemmung des Viruseintrittes höhere Konzentrationen des Medikamentes erfordert als die der Gallensalzaufnahme. Bereits in der entsprechenden Phase-1-Studie MYR101 wurde dies deutlich. Hier wurde Bulevirtid entweder s.c. (10 mg) oder i.v. (20 mg) 36 gesunden Probanden verabreicht – beide Darreichungsformen sind möglich (8). Es folgten weitere Phase-2-Studien in unterschiedlichen Kombinationen mit anderen Substanzen (MYR202/ MYR203) (9, 10). Eine weitere Phase-2-Studie startete 2019 mit dem Ziel, primär unterschiedliche Kombinationen mit pegyliertem Interferon Alpha (PEG-INFα) und anschließender Erhaltung mit Bulevirtid zu untersuchen (MYR204) (11). Hier offenbarten sich jedoch schon so vielversprechende Effekte, dass die Europäische Zulassungsbehörde EMA am 31. Juli 2020 eine bedingte Zulassung von Bulevirtid für die Therapie von Hepatitis-D-Patienten erteilte.

Was ungewöhnlich ist, denn es lag noch keine Phase-3-Studie vor. „Dass ein solcher Schritt bereits vor den jetzt erst vorgestellten Resultaten einer Zulassungsstudie erfolgte“, so Wedemeyer in London, „erklärt sich zum einen aus der bereits seinerzeit erkennbaren Effektivität, aber auch aus der Tatsache, dass wir den Patienten praktisch nichts anderes anzubieten hatten.“ Die Not der Betroffenen begründete für die EMA diesen Schritt. Dass sie richtig lag mit ihrer Einschätzung – die amerikanische Zulassungsbehörde FDA hatte sich nämlich nicht dazu entschließen können –, bestätigen die jetzt fast exakt 2 Jahre später in London präsentierten Ergebnisse (12, 13).

Die Zulassungsstudie MYR301 prüft eine Bulevirtid-Monotherapie bei 150 Patienten mit täglich 2 mg (n = 49) oder 10 mg (n = 50) vs. keine Therapie (n = 51). Die Behandlung wird für 96 vs. 144 Wochen durchgeführt, mit Erhebung des primären Endpunktes nach 48 Wochen, die Studie läuft somit weiter. Die Lebererkrankung dieses Kollektivs war etwas weiter fortgeschritten als die der Vorgängerstudie MYR202. Der Endpunkt „Kombinierte Response“ war definiert als nicht mehr detektierbare HDV-RNA oder ein Absinken von ≥ 2 log10IU/mL ab Baseline und eine Normalisierung der Alanintransferase (ALT). Dies wurde in beiden Therapiearmen signifikant häufiger erreicht als im Arm ohne Therapie, zudem in den unterschiedlichen Subgruppen, insbesondere bei Patienten mit Zirrhose. Zudem ging bei den behandelten Patienten die Steifigkeit der Leber signifikant zurück – ein Hinweis auf eine Verbesserung der Zirrhose.

Die Therapie wurde gut vertragen, der Gallensäureanstieg war in beiden Therapiegruppen moderat und asymptomatisch, er fiel geringer in der 2-mg-Gruppe aus. Keine der leichten Nebenwirkungen wie Kopfschmerz, Müdigkeit, Pruritus, Schwindel, Übelkeit oder lokale Reaktionen am Injektionsort führten zum vorzeitigen Abbruch der Behandlung. „Wir haben mithin nicht nur eine Therapie, die wirkt“, fasste Wedemeyer die Ergebnisse zusammen, „wir können vor allem endlich jenen Patientinnen und Patienten im fortgeschrittenen Stadium einer kompensierten Leberzirrhose diese Therapie anbieten.“

Das war zuvor ein großes Manko etwa der Interferon-Behandlungen: Abgesehen von der geringen Effektivität waren sie wegen fortgeschrittenen Umbaus der Leber ohnehin bei rund der Hälfte der Hepatitis-D-Kranken kontraindiziert. Während man nun davon ausgeht, mehr als 90 % der HDV-Infizierten behandeln zu können, konnten laut einer jüngsten Übersichtsarbeit herkömmliche Therapien nur bei 20–25 % der Betroffenen Inflammation und Progression reduzieren (3, 14, 15).

Therapiedauer noch ungewiss

Aufgrund der Tatsache, dass es eine bedingte Zulassung gab, gibt es bereits Anwendungsbeobachtungen. Sonst kommen diese „real world“-Daten eigentlich erst nach den Zulassungsstudien. In diesem Fall bestätigen die intensiv in Leipzig nachverfolgten 7 Patienten die Zulassungsdaten bereits jetzt, wenn auch hier durch Kombination mit Tenofovir eine Abwandlung stattfand (4). Studienleiter van Bömmel betont, dass insbesondere kein Grund bestehe, das anfängliche Auf und Ab der Virus-RNA-Konzentrationen (Grafik 2) kein negatives Ergebnis prognostiziere. „Solche Zickzackkurven machen am Anfang nervös, aber dennoch zeigen sich klare Hinweise darauf, dass die Therapie anschlägt“, erläutert er. Der Rückgang der ALT sei ein Korrelat dafür, dass Inflammation, Fibrose und Zirrhose sich besserten, „und dieser Laborwert normalisiert sich bei den allermeisten“, hält van Bömmel fest.

Grafik 2

Kurvendiskussion

Es gibt allerdings auch offene Fragen: Die Hoffnung war, dass Bulevirtid nicht nur eine Therapie für HDV, sondern gleichzeitig eine für HBV darstellt – beide Viren nutzen schließlich dieselbe Pforte, den Gallensäuretransporter NTCP. Allerdings fällt das HBsAG nicht ab – weshalb die Rolle von Bulevirtid für eine HBV-Therapie weiter untersucht werden muss. Offen ist zudem, wie lange man die Therapie aufrechterhalten muss. Auch das wird erst durch künftige Studien geklärt werden können. Aber die hohen Rückfallraten (93–97 %) in der MYR202 Studie nach Therapieende lassen vermuten, dass zunächst kein Ende absehbar ist.

HDV-Infektionen verkomplizieren bei etwa 5–15 % der global 250 Millionen chronisch HBV-Kranken den Verlauf, geschätzt sind mindestens 12 Millionen Menschen weltweit betroffen (5). Wedemeyer erläuterte in London, dass eine solche Co-Infektion mit einem auf das 2–3-Fache erhöhten Mortalitätsrisiko im Vergleich zur HBV-Monoinfektion einhergeht. Das Leberzellkrebskrisiko ist ebenfalls höher. „Es lohnt sich also, nach einer Hepatitis-D-Infektion zu fahnden.“

Hierzulande ist die Testung bei bereits HBV-Infizierten ohnehin obligatorisch. Allerdings sollte auch bei Personen aus Risikogruppen, die nicht durch eine HBV-Infektion auffallen, daran gedacht werden. Diese sind denen einer Hepatitis-C-Infektion nicht unähnlich.

Zudem sind die Viren in manchen Ländern besonders prävalent, etwa in Russland und den ehemaligen Sowjetstaaten. Besonders betroffen scheint zum Beispiel die Mongolei zu sein, dort wird die Prävalenz von HDV auf über 6 % geschätzt. Das Hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist in diesem Land der häufigste Krebs, mit 54.1 Fällen unter 100 000 (16).

Dr. med. Martina Lenzen-Schulte

Literatur im Internet: www.aerzteblatt.de/lit2922 oder über QR-Code.

Literatur

1. International Liver Congress (ILC)/European Asssociation for the Study of the Liver (EASL); London 22.–26. Juni 2022. https://easl.eu/event/international-liver-congress-2022/ (last accessed on 19 July 2022).

2. https://easl.eu/event/international-liver-congress-2022/media/media-releases/ https://easl.eu/wp-content/uploads/2022/06/ILC-2022-Abstract-Book-15.06-Web.pdf (last accessed on 19 July 2022).

3. Brillanti S: Management of Delta Hepatitis 45 Years after the Discovery of HDV. J Clin Med. 2022;11 (6): 1587

4. Herta T, Hahn M, Maier M, et al.: Efficacy and Safety of Bulevirtide plus Tenofovir Disoproxil Fumarate in Real-World Patients with Chronic Hepatitis B and D Co-Infection. Pathogens 27. April 2022; 11 (5): 517. DOI: 10.3390/pathogens11050517

5. Nkongolo S, Hollnberger J, Urban S: Bulevirtide als erster spezifischer Wirkstoff gegen Hepatitis-D-Virusinfektionen – Mechanismus und klinische Wirkung [Bulevirtide as the first specific agent against hepatitis D virus infections-mechanism and clinical effect]. Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz 2022; 65 (2): 254–63

6. Urban S, Bartenschlager R, Kubitz R, et al.: Strategies to inhibit entry of HBV and HDV into hepatocytes. Gastroenterology 2014; 147 (1): 48–64

7. Schulze A, Schieck A, Ni Y, et al.: Fine mapping of pre-S sequence requirements for hepatitis B virus large envelope protein-mediated receptor interaction. J Virol 2010; 84 (4): 1989–2000

8. Blank A, Markert C, Hohmann N, et al.: First-in-human application of the novel hepatitis B and hepatitis D virus entry inhibitor myrcludex B. J Hepatol 2016; 65 (3): 483–9

9. MYR202: A Multicenter, Open-label, Randomized Clinical Study to Assess Efficacy and Safety of 3 Doses of Myrcludex B for 24 Weeks in Combination With Tenofovir Compared to Tenofovir Alone to Suppress HBV Replication in Patients With Chronic Hepatitis D. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03546621 (last accessed on 19 July 2022).

10. MYR203: A Multicenter, Open-label, Randomized Clinical Study to Assess Efficacy and Safety of 3 Doses of Myrcludex B for 24 Weeks in Combination With Tenofovir Compared to Tenofovir Alone to Suppress HBV Replication in Patients With Chronic Hepatitis D. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03546621 (last accessed on 19 July 2022).

11. MYR204: Myrcludex B in Combination With Peginterferon Alfa-2a Versus Peginterferon Alfa-2a Alone in Patients With Chronic Viral Hepatitis B With Delta-agent. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02888106 (last accessed on 19 July 2022).

12. Lampertico P, Roulot D, Wedemeyer H: Bulevirtide with or without Pegifnα for patients with compensated chronic hepatitis delta: from clinical trials to real life studies. J Hepatol 2022 Jun 22: S0168–8278 (22) 00373–7

13. MYR301: Study to Assess Efficacy and Safety of Bulevirtide in Participants With Chronic Hepatitis Delta (CHD). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03852719 (last accessed on19 July 2022).

14. Wedemeyer H, Yurdaydìn C, Dalekos GN, et al.: Peginterferon plus adefovir versus either drug alone for hepatitis delta. N Engl J Med 2011; 364 (4): 322–31

15. Wedemeyer H, Yurdaydin C, Hardtke S, et al.: Peginterferon alfa-2a plus tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis D (HIDIT-II): a randomised, placebo controlled, phase 2 trial. Lancet Infect Dis 2019; 19 (3): 275–86

16. Baatarkhuu O, Uugantsetseg G, Munkh-Orshikh D, et al.: Viral Hepatitis and Liver Diseases in Mongolia. Euroasian J Hepatogastroenterol 2017; 7 (1): 68–72