Therapie des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms

Hintergrund: Standardtherapie des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms (mHSPC) war viele Jahre die alleinige Androgendeprivationstherapie (ADT). Sie entzieht durch das Absenken des Testosterons in den Kastrationsbereich dem Tumor einen zentralen Wachstumsfaktor.

Methoden: Zur Erstellung des Artikels erfolgte eine Auswertung der Therapieempfehlungen nationaler und internationaler Leitlinien (S3-Leitlinien, European Society For Medical Oncology [ESMO], European Association of Urology [EAU], National Comprehensive Cancer Network [NCCN]) sowie eine selektive Literaturrecherche in Pubmed und den Kongress-Abstracts der ESMO und der American Society of Clinical Oncology [ASCO].

Ergebnisse: Die Therapie des mHSPC hat sich in den vergangenen Jahren grundlegend geändert. Eine Therapieintensivierung mit Docetaxel oder den neuen Androgenrezeptor-Signalweg-gerichteten Medikamenten Abirateron, Apalutamid und Enzalutamid führte zu einer Reduktion des Risikos zu versterben um 19–40 % und ist integraler Bestandteil der Erstlinienbehandlung. Relevante, neue Ergebnisse zeigen Dreifachkombinationen aus ADT, Docetaxel und Abirateron oder Darolutamid. Bei Patienten mit niedriger Tumorlast verbessert eine lokale Strahlentherapie des Primarius die 3-Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit um 8 % (45,4 Monate versus 49,1 mit einer Differenz von 3,6; 95-%-Konfidenzintervall 1,0 bis 6,2 Monate).

Schlussfolgerung: Die Therapie des mHSPC unterliegt einem ständigen Wandel. Aktuell rekrutierende Phase-III-Studien sowie wachsende Erkenntnisse über zugrundeliegende molekularpathologische Mechanismen werden die Behandlungslandschaft weiter verändern.

Das Prostatakarzinom (PCa) ist die häufigste Krebserkrankung des Mannes. Im laufenden Kalenderjahr rechnet das Robert Koch-Institut mit 70 000 Neuerkrankungen in Deutschland (1).

Patienten mit einem fortgeschrittenen PCa können, müssen aber nicht symptomatisch sein. Lokale Beschwerden mit Miktionsstörungen bis hin zum Harnverhalt, eine erektile Dysfunktion oder Metastasen-bedingte Schmerzen vor allem im Bereich der Wirbelsäule und des Beckens können in wechselnder Ausprägung auftreten (2). Ein auffälliger digital-rektaler Untersuchungsbefund kann ein wichtiger Hinweis sein. Dieser ist allerdings stark von Lage und Größe des Tumors abhängig und bei etwa einem Drittel der Patienten trotz späterem Tumornachweis unauffällig. Ein erhöhtes prostataspezifisches Antigen (PSA) muss als möglicher Hinweis für eine Tumorerkrankung fachärztlich weiter abgeklärt werden. Dichte, Anstiegsgeschwindigkeit, Verdoppelungszeit sowie der Anteil des freien PSA steigern die Aussagekraft. Eine erhöhte knochenspezifische alkalische Phosphatase sowie ein erhöhtes Serumkalzium können auf eine ossäre Metastasierung hindeuten.

Im metastasierten Stadium liegt das relative Zehnjahresüberleben bei circa 15 % (3). Zu Beginn des Krankheitsgeschehens sind Androgene die treibende Kraft des Tumorwachstums. Die medikamentöse Androgenentzugstherapie (ADT) stellt hier ein zentrales Behandlungselement dar, auf das mehr als 90 % der Patienten mit einem Rückgang des Tumorwachstums reagieren. Folgerichtig spricht man vom hormonsensitiven PCa (HSPC). Kommt es zu einem Voranschreiten des Tumorwachstums trotz suffizient supprimierten Testosteronwertes, liegt ein kastrationsresistentes PCa (CRPC) vor.

Ziel dieses Übersichtsartikels ist es, einen Überblick über die unterschiedlichen Behandlungsoptionen in der hormonsensitiven Situation des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms sowie eine Entscheidungshilfe für den Behandlungsalltag zu geben.

Lernziele

Nach der Lektüre dieses Beitrages sollen die Leserinnen und Leser des Beitrags

• das metastasierte Prostatakarzinom definieren und eine Einteilung in die bekannten Risiko-Scores vornehmen können
• die von der Risikogruppe abhängigen leitliniengerechten systemischen Therapieoptionen benennen können
• die Rolle der Strahlentherapie und Operation in der metastasierten Situation einordnen können
• wichtige weitere Aspekte auf dem Weg zur individualisierten Behandlungsentscheidung kennen

Einteilung des mHSPC nach Metastasierungszeitpunkt, -ausdehnung und Risikofaktoren

Ein metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom (mHSPC) kann als primär metastasierte (synchrone) Erkrankung oder als Rezidiv nach lokaler Therapie des Primärtumors als metachrones Krankheitsgeschehen diagnostiziert werden. Dabei ist die Prognose des synchron metastasierten PCa deutlich ungünstiger mit einer signifikant kürzeren Zeit bis zum Übergang in die Kastrationsresistenz (372 versus 1 613 Tage; p < 0,001) und einem erheblich geringeren medianen Gesamtüberleben („overall survival“; OS) von nur 6,2 Jahren im Vergleich zu 11,6 Jahren bei metachron metastasierten Patienten (4, 5). Maßgeblichen Einfluss auf den Krankheitsverlauf hat zudem die Tumorausdehnung. Sie wird deswegen in den unterschiedlichen Risikoeinteilungen berücksichtigt, die im Rahmen der CHAARTED- und LATITUDE-Studie definiert wurden (Kasten).

Kasten

Definition von Tumorlast*1 und Hochrisikokonstellation im Rahmen klinischer Studien

Prognostisch stehen sich somit zwei Gruppen gegenüber:

• Primär metastasierte Patienten mit hoher Tumorlast und entsprechend schlechter Prognose bei häufig aggressivem Krankheitsverlauf
• Patienten mit Rezidiv nach früherer Therapie des Primärtumors und wenigen Metastasen mit häufig langem Krankheitsverlauf.

Die übrigen Patienten ordnen sich zwischen diesen beiden Patientengruppen ein.

Ausbreitungsdiagnostik durch konventionelle Bildgebung und PSMA-PET-CT

Empfohlener Standard für die Ausbreitungsdiagnostik beim mHSPC ist unverändert die konventionelle Bildgebung mittels Computertomografie (CT) und Skelettszintigrafie (2).

Auf diesen Verfahren beruhen die dargestellten Risikoeinteilungen sowie die im Folgenden beschriebenen Studienergebnisse. Dennoch werden auch beim mHSPC vermehrt modernere bildgebende Verfahren eingesetzt. Beispielsweise kann mithilfe der Positronenemissionstomografie (PET) das prostataspezifische Membran-Antigen (PSMA) auf der Zelloberfläche sichtbar gemacht werden. Dabei handelt es sich um ein Protein, das vor allem von PCa-Zellen exprimiert wird.

Die PET ermöglicht somit eine frühzeitige Detektion von Metastasen, die mithilfe der konventionellen Bildgebung so nicht möglich wäre. Konsequenz ist, dass Patienten vermehrt in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert beziehungsweise höheren Risikogruppen zugeordnet werden (eKasuistik) (8).

Nationale und internationale Arbeitsgruppen arbeiten an Lösungsvorschlägen, wie mit dieser sogenannten Stadienmigration umgegangen werden soll.

Bei spezifischen Fragestellungen, beispielsweise vor Einleitung einer Metastasen-direktiven Therapie (MDT) als individuelles Behandlungskonzept, besitzt das PSMA-PET-CT bereits heute einen zentralen Stellenwert (S3-Leitlinie) (2).

Die Magnetresonanztomografie (MRT) kann für die genaue Bestimmung der Tumorausdehnung des Primarius oder beispielsweise einer intraspinalen Raumforderung relevant sein, stellt aber in der metastasierten Situation keinen Standard dar.

An dieser Stelle sei auf die Übersichtsarbeit „Bildgebung des Prostatakarzinoms“ im Deutschen Ärzteblatt verwiesen (9).

Androgendeprivationstherapie als zentrales Behandlungselement

Die Androgendeprivationstherapie (ADT) führt zur chemischen Kastration. Als Monotherapie war sie viele Jahrzehnte Standard in der Erstlinienbehandlung des mHSPC. Ihr alleiniger Einsatz ermöglicht eine Krankheitskontrolle über 18 bis 24 Monate bei > 90 % der Patienten (10). Heute stellt sie das Rückgrat sämtlicher Systemtherapien dar und wird auch bei Therapieumstellung fortgeführt.

Im Behandlungsalltag erfolgt die ADT häufig mit GnRH-Agonisten, bedingt durch die meist einfachere Verabreichung und die subjektiv bessere Verträglichkeit. Eine prospektiv randomisierte Phase-III-Studie sowie Metaanalysen weisen jedoch auf eine geringere Rate kardiovaskulärer Ereignisse unter Therapie mit den GnRH-Antagonisten hin, insbesondere bei Patienten, die entsprechende Vorerkrankungen aufweisen (11, 12). Neben GnRH-Antagonisten wird selten die chirurgische Kastration zur Androgendeprivationstherapie eingesetzt.

Steigerung der Lebenserwartung durch Behandlungsintensivierung

Angesichts der Behandlungserfolge der Taxan-basierten Chemotherapie und der neuen Androgenrezeptor(AR)-Signalweg-gerichteten Medikamente (New Hormonal Agents [NHA]) im kastrationsresistenten Stadium war es naheliegend, deren Effektivität auch beim mHSPC zu überprüfen – mit Erfolg.

Im Folgenden werden die wichtigsten Aspekte der zulassungsrelevanten Studien der verschiedenen Behandlungsoptionen zur Therapieintensivierung in der hormonsensitiven Situation dargestellt. Eine Einordnung und Abwägung der Ergebnisse erfolgt gemeinsam im Rahmen der Ausführungen zur Therapieempfehlung.

Therapieintensivierung mit Docetaxel

Als erste Substanz führte Docetaxel zu einem Paradigmenwechsel in der Behandlung des mHSPC. Die Hinzunahme des Mikrotubulus-Stabilisators zur Standardbehandlung (Standard of Care [SOC]) mit ADT wurde in zwei randomisierten Phase-III-Studien überprüft (Tabelle 1) (13, 14). In der CHAARTED-Studie konnte so erstmalig eine Verbesserung des medianen Gesamtüberlebens um mehr als 10 Monate auf insgesamt über 50 Monate herbeigeführt werden (13). Dabei profitierten vor allem Patienten mit einem hohen Tumorvolumen (Kasten). Die etwas später publizierte STAMPEDE-Studie (Arm C und E) bestätigte insgesamt die Ergebnisse der CHAARTED-Studie, allerdings unabhängig von der Höhe der Tumorlast. In den deutschen S3-Leitlinien (S3LL) erhalten daher Patienten mit hohem Tumorvolumen eine „Soll-“, die mit niedrigem eine „Kann-“ Empfehlung für die Hinzunahme von Docetaxel zur ADT (2, 15). Höhergradige Nebenwirkungen (CTC AE ≥ G3) traten bei 29 und 52 % der Patienten in der CHAARTED- beziehungsweise STAMPEDE-Studie auf. Dabei stellt insbesondere die febrile Neutropenie mit 6 % und 15 % eine potenziell lebensbedrohliche Komplikation dar. Dieser kann im Behandlungsalltag durch den frühzeitigen Einsatz von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor „G-CSF“ entgegengewirkt werden. Die Nebenwirkungen der Chemotherapie beschränken sich in der Regel auf die Phase der Applikation und klingen nach Abschluss wieder ab. Eine Ausnahme kann hier die periphere Polyneuropathie darstellen, die aber in beiden Studien mit 1 % und 3 % ein eher seltenes schwerwiegendes Ereignis darstellte (13, 14).

Tabelle 1

Randomisierte Phase-III-Studien zur Hormonchemotherapie beim metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom

Therapieintensivierung mit Androgenrezeptor-Signalweg-gerichteten Medikamenten

Mit den neuen Androgenrezeptor(AR)-Signalweg-gerichteten Medikamenten soll die Auswirkung der Androgene auf das Prostatakrebszellwachstum über die chemische Kastration mit ADT hinaus weiter unterbunden werden. Dies kann über eine Hemmung der Synthese der Vorstufen (Abirateron) oder über eine Blockade von AR-Rezeptor und Signalweg (Apalutamid, Darolutamid, Enzalutamid) erfolgen.

Im Rahmen verschiedener Phase-III-Studien wurde die Therapieintensivierung mit NHA überprüft.

Standardbehandlung war zunächst die alleinige ADT. Aufgrund der während der Rekrutierungsphase publizierten Daten zur Hormonchemotherapie erfolgte die Adaptation der Studien, sodass entweder eine Vortherapie oder die parallele Gabe von Docetaxel möglich wurde (Tabelle 1).

Die verschiedenen Einschlusskriterien führten zudem zu relevanten Unterschieden bei den untersuchten Patientenpopulationen.

Als erstes NHA wurde Abirateron in Kombination mit Prednison in der LATITUDE-Studie bei Patienten mit synchron metastasiertem HSPC und Hochrisikokonstellation überprüft (Tabelle 1) mit einer signifikanten und klinisch bedeutsamen Verlängerung des OS durch die Therapieintensivierung (7). Ähnlich wie bereits für Docetaxel bestätigte die STAMPEDE-Studie (Arm G) auch die Ergebnisse für die intensivierte Hormontherapie. Allerdings war hier ein Studieneinschluss unabhängig von Tumorausdehnung und Risikokonstellation möglich. Posthoc-Analysen zeigten einen Vorteil für Abirateron, unabhängig von der Subgruppe. Dennoch beschränkt sich die Zulassung beim mHSPC auf Patienten mit einem synchron metastasierten HSPC mit Merkmalen für ein hohes Risiko entsprechend der LATITUDE-Kriterien (Tabelle 1).

Die TITAN-Studie überprüfte die Effektivität von Apalutamid zusätzlich zum Behandlungsstandard beim metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom. Diese Studie richtete sich an eine sogenannte „All-Comer“-Population, das heißt ein Studieneinschluss war unabhängig vom Zeitpunkt des Auftretens der Metastasierung (synchron/metachron), der Tumorausdehnung oder dem Gleason-Score möglich. Behandlungsstandard war eine ADT-Monotherapie, 11 % der Patienten in beiden Behandlungsarmen erhielten zusätzlich eine Therapie mit Docetaxel vor Randomisierung. Die finale Analyse zeigte eine 35 %ige Reduktion des Risikos zu sterben. Wurden die Patienten des Kontrollarms berücksichtigt, die nach Entblindung der Studie und Wechsel in den Testarm (Cross-Over) Apalutamid erhielten, stieg dieser Vorteil auf 48 % an (16).

Ähnliche „All-Comer“-Populationen wurden in den beiden Studien zu Enzalutamid, ARCHES und ENZAMET untersucht. Die ARCHES-Studie (17) ähnelt im Aufbau der TITAN-Studie, eine Vorbehandlung mit Docetaxel erfolgte bei knapp 18 % der Patienten, die ADT bildete den Behandlungsstandard. Die finale Analyse der Studie wurde auf dem Kongress der European Society of Medical Oncology (ESMO) im vergangenen Jahr gezeigt. Trotz eines Cross-Overs von circa 31 % der Patienten im Kontrollarm, zeigte sich durch die Therapieintensivierung mit Enzalutamid eine Verbesserung des Gesamtüberlebens um 34 %. In der ENZAMET-Studie wurde zusätzlich zur ADT ein nichtsteroidales Antiandrogen im Kontrollarm im Sinne einer kompletten Androgenblockade eingesetzt und mit Enzalutamid und ADT verglichen. Bei 45 % der Patienten in jedem Studienarm wurde eine parallele Docetaxelgabe zusätzlich zur Hormontherapie geplant. Auch in dieser Studie führte Enzalutamid zu einer signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens in der Gesamtkohorte der Patienten (HR 0,67; 95-% Konfidenzintervall (KI]: [0,52; 0,86]). Der zusätzliche Nutzen einer begleitenden Docetaxelbehandlung ist dagegen weniger eindeutig (18).

Basierend auf diesen Studienergebnissen haben Abirateron, Apalutamid und Enzalutamid in der S3-LL jeweils eine „Soll-Empfehlung“ für den Einsatz beim mHSPC erhalten, wobei sich diese für Abirateron auf die Zulassungskriterien beschränkt (mindestens zwei von drei Kriterien für eine Hochrisikokonstellation siehe Kasten) (2). Die akute Verträglichkeit der intensivierten Hormontherapie mit NHA ist in der Regel besser als die der Hormonchemotherapie. Substanzspezifische Unterschiede können bei der Wahl des NHA helfen. Hier möchten wir auf die jeweiligen Fachinformationen verweisen.

Dreifachkombination als aktueller Behandlungsansatz

Nachdem Kombinationstherapien mit ADT und Docetaxel oder neuen Androgenrezeptor-gerichteten Medikamenten längst zum Standard geworden sind, wurden im vergangenen Jahr erstmalig Daten zur Dreifachkombination in zwei randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studien präsentiert.

Den Auftakt machte die PEACE-1-Studie, eine von der Pharmaindustrie unabhängige Studie des europäischen Prostatakarzinomkonsortiums für Patienten mit synchron metastasiertem HSPC. Die Studie besitzt ein komplexes vierarmiges Design. Im Folgenden werden nur die Ergebnisse zur Dreifachkombination mit ADT, Docetaxel und Abirateron/Prednisolon im Vergleich zur Hormonchemotherapie mit ADT und Docetaxel dargestellt. Tatsächlich führte die weitere Behandlungsintensivierung mit Abirateron zu einer signifikanten Verlängerung des radiologisch progressionsfreien Überlebens um 2,5 Jahre (HR 0,5; 95-%-KI: [0,40; 0,62]; p < 0,0001) sowie einer 25 %igen Reduktion des Risikos zu versterben (HR 0,75; 95-%-KI: [0,59; 0,95]; p = 0,017). Besonders ausgeprägt war dieser Vorteil bei Patienten mit hoher Tumorlast mit einem Überlebensvorteil der Dreifachkombination von 1,5 Jahren im Vergleich zur alleinigen Hormon-Chemotherapie (HR 0,72; 95-%-KI: [0,55; 0,95]; p = 0,019). Unklar ist die Bedeutung derzeit noch bei Patienten mit niedrigem Tumorvolumen (0,83; 95-%-KI: [0,50; 1,38]; p = 0,66) (Tabelle 3) (23).

Tabelle 2

Eckdaten zu den Triple-Therapie-Studien PEACE-1 und ARASENS

In der ARASENS-Studie erfolgte die Intensivierung der Hormonchemotherapie mit Darolutamid. Dieser chemisch andersartig aufgebaute, polare AR-Inhibitor weist eine geringe Blut-Liquor-Gängigkeit auf und besitzt offenbar dadurch ein besonders günstiges Nebenwirkungsprofil (24).

Auch die ARASENS-Studie erreichte ihren primären Endpunkt mit einer Absenkung des Risikos zu versterben um 32,5 % (HR 0,68; 95-%-KI: [0,57; 0,80]; p < 0,001). Dabei war der Überlebensvorteil durch die Hinzunahme von Darolutamid über alle Untergruppen hinweg konsistent (24). Ähnlich wie in der PEACE-1-Studie wiesen viele Patienten bei Studieneinschluss eine Hochrisikokonstellation auf. Eine Auswertung zum Einfluss der Tumorlast auf das Therapieergebnis liegt derzeit noch nicht vor. Die Hinzunahme von Darolutamid veränderte das Nebenwirkungsprofil kaum (unerwünschte Nebenwirkung ≥ 3. Grades: Dreifachkombination 70,2 %; Hormon-Chemotherapie 67,5 %). Lediglich die Zahl arterieller Hypertonien war messbar höher (6,4 % versus 3,2 %).

Kritikpunkt an beiden Studien ist der fehlende Vergleichsarm mit einer Kombination aus dem jeweiligen AR-Signalweg-gerichteten Medikament und der ADT. Diese Behandlungsoption war zum Zeitpunkt der Konzeption der Studien noch kein Standard und wurde daher nicht berücksichtigt. Eine Aussage über den Vorteil der Triple-Therapie im Vergleich zur intensivierten Hormontherapie ist damit schwierig.

Lokale Therapie der Prostata

Bis vor wenigen Jahren wurde eine Therapie des Primärtumors beim mHSPC nur zur Behandlung beziehungsweise Vermeidung lokaler Komplikationen durchgeführt.

Nach retrospektiven Analysen folgten zwei prospektiv-randomisierte Studien und eine Metaanalyse (25, 26, 27). Im Arm H der STAMPEDE-Studie wurden 2061 mHSPC-Patienten randomisiert. Sie erhielten entweder eine alleinige Systemtherapie (ADT ± Docetaxel) oder zusätzlich eine hypofraktionierte Bestrahlung der Prostata. Die zusätzliche Prostatabehandlung führte zu einer signifikanten Verbesserung der Zeit bis zum Therapieversagen um 9 % (23 % versus 32 %; HR 0,76, 95-%-KI: 0,68; 0,84]; p < 0,0001). Das mediane Gesamtüberleben unterschied sich dagegen nicht. Ein signifikanter Vorteil für das Gesamtüberleben und das Prostatakrebs-spezifische Überleben bestand jedoch für Patienten mit niedriger Metastasenlast (Tabelle 1) (6, 13, 25).

In der kleineren HORRAD-Studie erhielten 432 Patienten mit mHSPC (26) eine ADT und eine Prostatabestrahlung beziehungsweise eine alleinige ADT. Eingeschlossen wurden Patienten unabhängig von Tumorausdehnung und Lymphknotenbefall, sofern sie Knochenmetastasen aufwiesen. In dieser Studie wurde kein Unterschied für das Gesamtüberleben oder das PSA-rückfallfreie Überleben nachgewiesen. Anders als bei der STAMPEDE-Studie konnte zudem keine Subgruppe identifiziert werden, bei der die Patienten von der Bestrahlung profitiert hätten. Dies galt auch für Patienten mit niedriger Metastasenzahl.

Eine Analyse wurde für die beiden genannten Studien STAMPEDE und HORRAD durchgeführt (26). Die primären Endpunkte entsprachen denen der beiden Studien. Erwartungsgemäß wurde das Gesamtüberleben der gesamten Kohorte durch eine zusätzliche Prostatabestrahlung nicht signifikant verbessert (p = 0,238), im Gegensatz zur biochemischen Progression und dem ereignisfreien Überleben (jeweils p < 0,001). Zur Analyse des Einflusses der Metastasenzahl erfolgte eine Auswertung der Patienten mit niedriger (< 5) oder hoher Tumorlast (≥ 5 Metastasen). Bei Nachweis von weniger als fünf Metastasen führte die Prostatabestrahlung zu einem signifikanten Überlebensvorteil von 7 % (70 % versus 77 %; p = 0,007).

Basierend auf den Studienergebnissen wird in der aktuellen S3-LL (28) sowie in einer aktuellen Konsensuspublikation (29) eine Prostatabestrahlung für Patienten mit maximal vier Knochenmetastasen zusätzlich zur systemischen Therapie empfohlen. Da jedoch in den herangezogenen Studien zur Rolle der Prostatabestrahlung beim mHSPC die zugrunde liegende Systemtherapie überwiegend aus einer alleinigen ADT bestand, bleibt deren Stellenwert im Kontext intensivierter moderner Systemtherapien unklar, was in einer abgeschwächten „kann“ Empfehlung zum Ausdruck gebracht wird (Empfehlungsgrad 0).

Ob die radikale Prostatektomie einen vergleichbaren Überlebensvorteil wie die Strahlentherapie erzielen kann, ist noch nicht abschließend geklärt. Bislang liegen zu dieser Fragestellung vor allem Registerdaten vor. Größere prospektive Phase-III-Studien wurden aufgrund schleppender Rekrutierung entweder abgebrochen oder sind noch nicht abgeschlossen. Die S3-Leitlinie empfiehlt daher, die radikale Prostatektomie nur im Rahmen eines multimodalen Behandlungskonzepts nach Diskussion in einem interdisziplinären Tumorboard einzusetzen (2).

Metastasen-gerichtete Therapie

Bei der Metastasen-gerichtete Therapie werden gezielt möglichst alle bildmorphologisch sichtbaren Läsionen mittels radiotherapeutischer oder operativer Intervention bei niedriger Metastasenzahl behandelt. Bislang liegen nur wenige Daten aus kleinen, randomisierten Phase-II-Studien vor. In der STOMP-Studie konnte durch den Einsatz der Metastasen-gerichteten Therapie das 5-Jahres-Therapie-freie Überleben um 26 % im Vergleich zur Beobachtungsgruppe gesteigert werden (p = 0,06) (30). In der ORIOLE-Studie senkte der gezielte Einsatz einer stereotaktischen, ablativen Strahlentherapie das Risiko für einen Progress nach sechs Monaten von 61 % auf 19 % (p = 0,005) (31). Ein Überlebensvorteil konnte bislang noch nicht gezeigt werden. Trotz dieser sehr geringen Fallzahlen, ist die Metastasen-gerichtete Therapie im Alltag bereits weit verbreitet. Eine Aufklärung über den experimentellen Charakter dieses Behandlungsansatzes ist dringend erforderlich.

Entscheidungskriterien für die Therapiewahl

Die vielen möglichen Therapieoptionen beim mHSPC erschweren die Wahl für Behandler und Patienten. Wichtige Entscheidungskriterien umfassen neben dem Patientenwunsch, Komorbiditäten und physischer Eignung des Patienten für eine Systemtherapie auch die potenzielle Aggressivität der Erkrankung. Dabei sprechen eine synchrone Metastasierung mit viszeraler Beteiligung und hoher Tumorlast für einen ungünstigen Krankheitsverlauf. Eine deutlich günstigere Prognose weisen dagegen Patienten mit metachroner Metastasierung und niedriger Tumorlast auf.

Bislang existiert kein direkter Vergleich zwischen Hormon-Chemotherapie und intensivierter Hormonbehandlung mit einem NHA. Lediglich während einer Phase der STAMPEDE-Studie wurden Patienten entweder in den Docetaxel- oder in den Abirateron-Arm randomisiert. Hier schienen beide Therapieoptionen hinsichtlich des erzielten Gesamtüberleben ebenbürtig (32), allerdings war diese Untersuchung nicht präspezifiziert. Verschiedene Metaanalysen zeigten ebenfalls keinen signifikanten Unterschied zwischen der Hormonchemotherapie und den verschieden intensivierten Hormontherapien mit Abirateron, Apalutamid oder Enzalutamid (33, 34). Subgruppenanalysen können eine gewisse Hilfestellung bei der Entscheidungsfindung bieten. So sind Docetaxel-Kombinationen bei Patienten mit niedriger Tumorlast weniger überzeugend als die NHA. Bei Patienten mit einer viszeralen Metastasierung scheinen dagegen AR-Inhibitoren eine geringere Effektivität aufzuweisen. Basierend auf den Studienergebnissen und den Subgruppenanalysen haben die Autoren eine grafische Entscheidungshilfe für Patienten mit mHSPC entwickelt (Grafik).

Grafik

Therapiealgorithmus des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms

Präzisionsonkologie als künftige Entscheidungshilfe

Die klinischen Kriterien für die Einschätzung der Krankheitsaggressivität lassen nur eingeschränkt Rückschlüsse zu, welche Biologie sich hinter dem einzelnen Tumor tatsächlich verbirgt. Dies dürfte allerdings maßgeblichen Einfluss darauf haben, mit welcher Geschwindigkeit die Krebszellen Mechanismen entwickeln können, um sich den unterschiedlichen Behandlungsansätzen durch Resistenzentwicklung zu entziehen. So werden Veränderungen in bestimmten Hochrisikogenen mit einer verminderten Wirkung der Strahlentherapie, der NHA und der Chemotherapie mit Docetaxel in Verbindung gebracht (31, 35, 36). Verliert der AR-Signalweg seine zentrale Funktion im Behandlungsverlauf, kann es unter Aktivierung alternativer Signalwege zur Ausbildung sehr aggressiver Verlaufsformen kommen. Hier muss mit einem frühzeitigen Wirkverlust aller in der hormonsensitiven Phase eingesetzten Standardtherapien gerechnet werden (37, 38). Intrazelluläre Vorgänge, die zu einer Stabilisierung des AR-Signalweges führen, gehen dagegen mit einer erhöhten Sensitivität für NHA einher (39).

Ausblick

Die Therapie des mHSPC hat sich in den vergangenen Jahren grundlegend verändert und weitere neue Therapieansätze werden derzeit im Rahmen randomisierter Phase-III-Studien überprüft (eTabelle). Dabei wird zumBeispiel die Möglichkeit evaluiert, eine Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren oder die PSMA-Ligandentherapie frühzeitig zu implementieren. In der frühen klinischen Entwicklung befinden sich unter anderem verschiedene Impfstrategien, häufig in Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren zur Verstärkung der Effektivität (zum Beispiel NCT03532217). Angesichts dieser vielen neuen Therapiestrategien darf mit weiteren Veränderungen in der Erstlinientherapie des mHSPC gerechnet werden.

eTabelle

Auswahl aktuell aktiver Phase-III-Studien beim metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom

Häufigkeit
Das Prostatakarzinom (PCa) ist die häufigste Krebserkrankung des Mannes. Im laufenden Kalenderjahr rechnet das Robert Koch-Institut mit 70 000 Neuerkrankungen in Deutschland.

Lokale Beschwerden
Miktionsstörungen bis hin zum Harnverhalt, eine erektile Dysfunktion oder Metastasen-bedingte Schmerzen vor allem im Bereich der Wirbelsäule und des Beckens können in wechselnder Ausprägung auftreten.

Hormonsensitives Prostatakarzinom
Im metastasierten Stadium sind zu Beginn des Krankheitsgeschehens Androgene die treibende Kraft des Tumorwachstums. Die medikamentöse Androgenentzugstherapie stellt hier ein zentrales Behandlungselement dar.

Bildgebung
Empfohlener Standard für die Ausbreitungsdiagnostik beim mHSPC ist unverändert die konventionelle Bildgebung mittels Computertomografie und Skelettszintigrafie.

Androgendeprivationstherapie als zentrales Behandlungselement
Die Therapieintensivierung (ADT + NHA oder ADT + Docetaxel) ist Therapiestandard des mHSPC.

Vorgehensweise bei niedriger Tumorlast
Prostatakrebspatienten mit niedriger Tumorlast sollte eine lokale Therapie der Prostata angeboten werden. Eine höhere Evidenz liegt derzeit für die Strahlentherapie vor.

Dreifachkombination als aktueller Behandlungsansatz
Nachdem Kombinationstherapien mit ADT und Docetaxel oder neuen Androgenrezeptor-gerichteten Medikamenten längst zum Standard geworden sind, wurden im vergangenen Jahr erstmalig Daten zur Dreifachkombination in zwei randomisierten, multizentrischen Phase-3-Studien präsentiert.

PEACE-1-Studie
Sie ist eine akademische Studie des europäischen Prostatakarzinomkonsortiums für Patienten mit synchron metastasiertem HSPC. Die Studie besitzt ein komplexes vierarmiges Design.

ARASENS-Studie
In der ARASENS-Studie erfolgte die Intensivierung der Hormonchemotherapie mit Darolutamid. Dieser chemisch andersartig aufgebaute, polare AR-Inhibitor weist eine geringe Blut-Liquor-Gängigkeit auf und besitzt offenbar dadurch ein besonders günstiges Nebenwirkungsprofil

Kritikpunkt an beiden Studien
Kritikpunkt an beiden Studien ist der fehlende Vergleichsarm mit einer Kombination aus dem jeweiligen AR-Signalweg-gerichteten Medikament und der ADT. Diese Behandlungsoption war zum Zeitpunkt der Konzeption der Studien noch kein Standard und wurde daher nicht berücksichtigt.

Lokale Therapie der Prostata
Bis vor wenigen Jahren wurde eine Therapie des Primärtumors beim mHSPC nur zur Behandlung beziehungsweise Vermeidung lokaler Komplikationen durchgeführt

Prostatabestrahlung
Bei Nachweis von weniger als fünf Metastasen führte die Prostatabestrahlung zu einem signifikanten Überlebensvorteil von 7 % (70 % versus 77 %; p = 0,007).

Radikale Prostatektomie
Ob die radikale Prostatektomie einen vergleichbaren Überlebensvorteil wie die Strahlentherapie erzielen kann, ist noch nicht abschließend geklärt.

Empfehlung der S3-Leitlinie zur radikalen Prostatektomie
Die S3-Leitlinie empfiehlt, die radikale Prostatektomie nur im Rahmen eines multimodalen Behandlungskonzepts nach Diskussion in einem interdisziplinären Tumorboard einzusetzen.

Entscheidungskriterien für die Therapiewahl
Die vielen möglichen Therapieoptionen beim mHSPC erschweren die Wahl für Behandler und Patienten. Wichtige Entscheidungskriterien umfassen neben dem Patientenwunsch, Komorbiditäten und physischer Eignung des Patienten für eine Systemtherapie auch die potenzielle Aggressivität der Erkrankung.

Ausblick
Die Therapie des mHSPC hat sich in den vergangenen Jahren verändert und weitere neue Therapieansätze werden derzeit im Rahmen randomisierter Phase-III-Studien überprüft. Angesichts vieler neuen Therapiestrategien darf mit weiteren Veränderungen in der Erstlinientherapie gerechnet werden.

Interessenkonflikt
Prof. Merseburger erhielt Gelder in seiner Funktion als Advisor und Referent im Rahmen von Symposien sowie Studientätigkeit von Astellas, Bayer, Janssen, Ipsen, Roche, Recordati, Takeda, MedUpdate.

Prof. von Amsberg erhielt Beratungshonorare von Roche, BMS, Astellas, Janssen, MSD, Ipsen, Pfizer, AstraZeneca, Merck. Sie bekam Honorare für Präsentationen, Ad-Boards und Beratung von Roche, BMS, Astellas, Janssen, MSD, Ipsen, Pfizer, AstraZeneca, Merck, Sanofi und Bayer. Sie erhielt Reisekostenunterstützung von Roche, BMS, Janssen, Ipsen, Pfizer, Merck, Bayer und Astellas. Sie wird für ihre Mitgleidschaft in einem Advisory Board honoriert von Roche, BMS, Astellas, Janssen, MSD, Ipsen, Pfizer, AstraZeneca, Merck und Bayer. Ihr wurden Gelder zuteil für Industriegesponserte klinische Studien im Bereich urogenitale Tumoren von Astellas, MSD, Lilly, Pfizer, AstraZeneca, Merck, Sanofi und Avencell.

PD Böhmer ist Vorstandsmitglied der S3-Leitlinienkommission und stellvertretender Sprecher und Vorstandsmitglied der Arbeitsgemeinschaft Radioonkologie (ARO) der Deutschen Krebsgesellschaft.

Prof. Krause erhielt finanzielle Förderung von AAA/Novartis, Bayer, Janssen und PSI CRO. Er bekam Beratungshonorare von AAA/Novartis, PSI CRO, Janssen und Terumo. Er erhielt Zuwendung für Vorlesungen und Erstattung von Reisekosten und Übernahme von Kongressgebühren von AAA/Novartis. Er ist Mitglied im Firmenbeirat bei ITM solucin GmbH. des weiteren hatte er das Amt des Präsidenten der Deutschen Gesellschaft fur Nuklearmedizin e.V. von 2016 bis 2021 inne.

PD Perner und Prof. Krabbe erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 08.04.2022, revidierte Fassung angenommen: 26.07.2022

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Axel S. Merseburger
Klinik für Urologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
Campus Lübeck
Ratzeburger Allee 160, 23538 Lübeck

Zitierweise
Merseburger AS, Krabbe LM, Krause BJ, Böhmer D, Perner S, von Amsberg G: The treatment of metastatic, hormone-sensitive prostatic carcinoma.
Dtsch Arztebl Int 2022; 119: 622–32. DOI: 10.3238/arztebl.m2022.0294

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
eTabelle, e Kasuistik:
oder über QR-Code

Literatur

1. Robert Koch-Institut: Krebsregisterdaten. www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/kid_2021/krebs_in_deutschland_2021.pdf?__blob=publicationFile (last accessed on 17 August 2022)

2. Deutsche Krebsgesellschaft DK, AWMF: S3-Leitlinie Prostatakarzinom. AWMf-Registernummer: 043/022OL. 2021; Version 6.1 – Juli 2021. www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/043-022OL.html (last accessed on 1 July 2022).

3. Hermann S, Kraywinkel K: Epidemiologie des Prostatakarzinoms in Deutschland. Der Onkologe 2019; 25: 294–303

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