Metamizol-assoziierte Risiken bei dekompensierter Leberzirrhose

Hintergrund: Aufgrund des erhöhten Risikos für ein akutes Nierenversagen (ANV) wird der Gebrauch von Cyclooxygenase (COX)-Hemmern bei Patientinnen und Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose nicht empfohlen. Metamizol zählt nicht zu den klassischen COX-Hemmern, allerdings fehlen ausreichend Daten für einen sicheren Einsatz. Diese Studie untersucht den Einfluss von Metamizol auf das Risiko für ANV bei diesen Patienten.

Methode: Die Anwendung von Metamizol sowie die ANV-Inzidenz und Sterblichkeit der Patienten wurde in einer großen, retrospektiven, explorativen Kohorte untersucht und anhand von Daten aus einem prospektiven Register validiert.

Ergebnisse: In der explorativen Kohorte wurden die Daten von insgesamt 523 Patienten ausgewertet. Die Metamizol-Anwendung bei Beginn des Beobachtungszeitraumes (Baseline) wurde in 110 Fällen (21 %) dokumentiert und war unabhängig mit der Entwicklung eines ANV, schweren ANV (dritten Grades) und niedrigerem Lebertransplantations-freiem Überleben im 28-Tage-Follow-up assoziiert (Hazard Ratio [HR]: 2,2, p < 0,001; HR: 2,8, p < 0,001 und HR: 2,6, p < 0,001). Interessanterweise war das Risiko für ein ANV assoziiert mit der verabreichten Metamizoldosis (HR: 1,038, p < 0,001). Im Vergleich zu Patienten unter Opioid-Anwendung war die Rate an ANV in der Metamizolgruppe höher (49 % versus 79 %, p = 0,014). Ein erhöhtes Risiko für ANV bei Metamizol-Anwendung konnte ebenfalls in der unabhängigen Validierungskohorte gezeigt werden (p < 0,001).

Schlussfolgerung: Eine Metamizoltherapie, besonders in hoher Dosierung, sollte bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose nur mit erhöhter Vorsicht erfolgen.

Patientinnen und Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose leiden infolge der eingeschränkten Leberfunktion und portalen Hypertension an verschiedenen klinischen Komplikationen wie Aszites oder einem hepatorenalen Syndrom (1). Mit einer Prävalenz zwischen 30 und 79 % sind Schmerzen ein häufiges, jedoch meist vernachlässigtes Problem (2). Herkömmliche Analgetika wie Paracetamol oder Opiate sind entweder kontraindiziert oder sollten nur mit größter Vorsicht angewandt werden. Hohe Dosen von Paracetamol sind direkt lebertoxisch. Opiate werden oftmals in der Leber metabolisiert, was zu erhöhten Effektivdosen oder Halbwertszeiten führt (3, 4, 5, 6, 7, 8). Überdies warnt die aktuelle europäische Leitlinie der European Association for the Study of the Liver (EASL) wegen des erhöhten Risikos für ein akutes Nierenversagen (ANV) vor dem Einsatz klassischer Cyclooxygenase(COX)-Inhibitoren (1, 9, 10, 11, 12). Nicht zuletzt deshalb, weil das Auftreten von ANV oder chronischer Niereninsuffizienz bei Patienten mit Leberzirrhose mit einer deutlichen Verschlechterung der Prognose verbunden ist (13, 14, 15).

In Deutschland wird Metamizol als vergleichsweise sichere Behandlungsoption betrachtet und häufig in der klinischen Praxis eingesetzt (16), auch wenn es international, insbesondere wegen des Agranulozytoserisikos, einen kontroversen Ruf hat (17). Die Agranulozytose ist eine lebensgefährliche, wenn auch sehr seltene Komplikation (18). Die Produktion von gefäßerweiternden Prostaglandinen über die COX ist relevant für die Nierendurchblutung (19). Ähnlich wie bei klassischen COX-Inhibitoren, zum Beispiel Diclofenac, führen Metamizol und seine aktiven Metabolite zumindest zu einem gewissen Teil ebenfalls zu einer COX-Inhibition (20, 21, 22). Der klinische Einfluss, insbesondere auf die COX-1 und die Nierenfunktion, ist jedoch aktuell unklar (21, 22). Der Einsatz von Metamizol wurde im Vergleich mit anderen Analgetika bisher in der Allgemeinbevölkerung nicht mit einem erhöhten Risiko für Nierenfunktionseinschränkungen in Verbindung gebracht (23). Auch bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose wird Metamizol als mögliche Behandlungsoption anerkannt und es wurden bereits einige Studien zur Pharmakokinetik und Sicherheit durchgeführt (24, 25). So konnte gezeigt werden, dass eine Metamizol-Anwendung zu einer verminderten Prostaglandinproduktion führt, jedoch ohne eine hierdurch ausgelöste relevante Nierenfunktionseinschränkung (25). Daten von Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose sind bis dato allerdings nur spärlich vorhanden.

Bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose ist die Nierendurchblutung bereits infolge der portalen Hypertension vermindert, was in letzter Konsequenz zu einem ANV im Sinne eines hepatorenalen Syndroms führen kann. Daher könnten gerade diese Patienten im Falle einer auch weniger potenten COX-Inhibition besonders vulnerabel sein.

Weiterhin wird Metamizol in der Leber metabolisiert, was in einer Patientengruppe mit eingeschränktem hepatischem Metabolismus einen verstärkten pharmakodynamischen Effekt zur Folge haben kann (18).

In dieser Studie untersuchen wir deshalb den Effekt von Metamizol auf das Auftreten eines ANV und das Überleben bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose.

Methodik

Insgesamt wurden für diese Studie zwei unabhängige Kohorten (eine Explorativkohorte und eine Validierungskohorte) von Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose und Aszites analysiert (Validierungskohorte: INFEKTA; DRKS-ID: DRKS00010664; last accessed on 20 October 2021). Patienten wurden hinsichtlich des Auftretens von ANV, schwerem ANV (dritten Grades) und Tod beziehungsweise Lebertransplantation (LTx) untersucht. Weitere Analysen wurden mittels multivariater „competing-risk“-Analyse durchgeführt. Zusätzlich wurde in der Validierungskohorte neutrophiles Gelatinase-assoziiertes Lipocalin (NGAL) als früher Marker für Nierenversagen analysiert. Ausführliche Informationen zu den Kohorten und der Durchführung der Analysen finden sich im eSupplement.

Ethik

Diese Studie wurde unter Beachtung der Prinzipien guter klinischer Praxis („good clinical practice“, GCP) durchgeführt und folgt der Deklaration von Helsinki. Von allen Patienten liegt ein schriftliches Einverständnis zur Datenanalyse vor und die lokale Ethikkommission stimmte diesem wissenschaftlichen Vorhaben zu (Nr.: 7935_BO_K_2018 und 3188–2016).

Ergebnisse

Explorativkohorte

Baseline-Charakteristika

Die Charakteristika der Patientendaten beim Ausgangspunkt der Studie (Baseline) aus der Explorativkohorte sind in Tabelle 1 aufgeführt. Insgesamt wurden 523 Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose und Aszites in die retrospektive Analyse eingeschlossen. Eine Metamizol-Anwendung wurde bei insgesamt 110 Patienten (21 %) festgestellt. Die durchschnittliche Tagesdosis betrug 2 g (0,5–5,0 g).

Tabelle 1

Baseline-Charakteristika der Daten von Patientinnen und Patienten aus der Explorativkohorte mit und ohne Metamizolanwendung

Assoziation von Metamizol-Anwendung und Inzidenz eines akuten Nierenversagens

Während des Beobachtungszeitraums entwickelten 241 (46 %) Patienten ein ANV und 65 Patienten (12 %) ein schweres ANV, während die mittleren Beobachtungszeiträume 16 und 23 Tage betrugen. Patienten unter Metamizol-Anwendung beim Ausgangspunkt der Studie hatten hierbei eine höhere Inzidenz von ANV und schwerem ANV im 28-Tage-Verlauf (ANV: 68 % versus 40 %, p < 0,001 und schweres ANV: 24 % versus 9 %, p < 0,001) (Grafiken 1a, b). In einer multivariaten Analyse war eine Metamizol-Anwendung unabhängig mit dem Auftreten von ANV und schwerem ANV assoziiert (Hazard Ratio [HR]: 2,2, 95-%-Konfidenzintervall: [1,6; 3,0], p < 0,001 und HR: 2,8, [1,7; 4,7], p < 0,001) (Tabelle 2a, b). Daneben waren das Serum-Natrium und der „model for end stage liver disease“ (MELD)-Score unabhängig mit dem Auftreten eines ANV assoziiert (ANV: HR: 0,97, [0,95; 0,99], p = 0,004 und HR: 1,1, [1,0; 1,1], p < 0,001; schweres ANV [nur MELD]: HR: 1,2, [1,1; 1,2], p < 0,001). Die Art der Metamizol-Gabe (intravenös versus oral) war nicht mit einem erhöhten 28-Tage-ANV-Risiko assoziiert (HR: 0,76, [0,43; 1,35], p = 0,35).

Tabelle 2

Ergebnisse der multivariaten „competing-risk“-Analysen und COX-Regressionsanalysen

Assoziation von Metamizol-Anwendung und Überleben ohne Lebertransplantation

Insgesamt sind im Beobachtungszeitraum 53 Patienten verstorben und sieben Patienten haben eine Spenderleber erhalten (Grafik 1c). Metamizol war mit einem höheren Risiko für Tod/LTx im 28-Tage- und 90-Tage- Verlauf assoziiert (28 Tage: 22 % versus 9 %, p < 0,001 und 90 Tage: 32 % versus 21 %, p = 0,010) (Grafik 1c, eGrafik 1). In der multivariaten Analyse waren Serum-Natrium, MELD, Alter und Metamizol unabhängig mit Tod/LTx assoziiert (28-Tage [nur MELD und Metamizol]: HR: 1,1, [1,1; 1,2], p < 0,001, HR: 2,6, [1,5; 4,3], p < 0,001 und 90-Tage: HR: 1,0, [0,9; 1,0], p = 0,021, HR: 1,1, [1,1; 1,2], p < 0,001, HR: 1,0, [1,0; 1,0], p = 0,012, HR: 1,7, [1,1; 2,5], p = 0,013) (Tabelle 2c).

Grafik 1

Explorativkohorte

eGrafik 1

Explorativkohorte: 90-Tage LTx-freies Überleben

Einfluss der Metamizol-Dosis auf die Inzidenz für akutes Nierenversagen

Eine multivariate „competing-risk“-Analyse der kumulativen 7-Tage-Metamizoldosis zeigte einen Anstieg des ANV-Risikos von 3,8 % pro Gramm Metamizol (HR: 1,038, [1,020; 1,055], p < 0,001) (eTabelle 3). Mittels Youden-Index wurde eine 7-Tage-Metamizol-Dosis von 10 g als optimaler prädiktiver Grenzwert für das Auftreten von ANV bestimmt. Lediglich 35 % mit niedriger Dosis (n = 30/74, < 10 g/7 Tage) entwickelten ein ANV, verglichen mit 76 % in der „Hochdosis-Gruppe“ (n = 32/42, ≥ 10 g/7 Tage) (p < 0,001) (Grafik 2a).

eTabelle 1

Ein- und Ausschlusskriterien der Explorativ- und Validierungskohorte

eTabelle 2

Definitionen für die Diagnose eines akuten Nierenversagens bei Patientinnen und Patienten mit Leberzirrhose

Grafik 2

Explorativkohorte: 28-Tage-Inzidenz von ANV

eTabelle 3

Ergebnisse des multivariaten „competing-risk“-Modells für die 28-Tage-Inzidenz eines ANV mit Patientinnen und Patienten der Explorativkohorte

Einfluss von neu angesetzter versus vorbestehender Metamizoltherapie

Bei insgesamt drei Patienten waren die Informationen zur Dauer der vorbestehenden Metamizol-Anwendung unvollständig, weshalb sie von dieser Analyse ausgeschlossen wurden. Bei den restlichen Patienten war eine neu angesetzte Metamizol-Therapie (kein Metamizol innerhalb der sieben Tage vor Baseline) im Vergleich zu Patienten mit vorbestehender oder ohne Metamizol-Therapie bei Baseline mit einer höheren ANV-Inzidenz assoziiert (kein Metamizol, 413 Patienten: 40 % versus Metamizol vorbehandelt, 74 Patienten: 61 % versus Metamizol neu, 33 Patienten: 82 %, p < 0,001 und p = 0,010) (Grafik 2b).

Vergleich der Inzidenz für akutes Nierenversagen zwischen Metamizol und Opiaten

Um zu analysieren, ob ein erhöhtes ANV-Risiko spezifisch für Patienten mit Schmerzmittelbedarf ist, wurden Patienten, die Metamizol anwendeten, mit Patienten verglichen, die Opiate anwendeten. Patienten, die beide Substanzen erhielten, wurden ausgeschlossen. Die ANV-Inzidenz im Verlauf war bei Patienten mit Metamizol höher als bei Patienten, die Opiate verwendeten (Metamizol: 78 Patienten: 71 % versus Opiate: 33 Patienten: 49 %, p = 0,014) (Grafik 3a).

Grafik 3

Explorativkohorte: 28-Tage-Inzidenz von ANV

Validierung der Ergebnisse in einer unabhängigen Kohorte

Baseline-Charakteristika

Die Baseline-Charakteristika der Validierungskohorte (INFEKTA) sind in eTabelle 4 abgebildet. Insgesamt wurden 115 Patienten eingeschlossen.

eTabelle 4

Baseline-Charakteristika der Patientinnen und Patienten aus der internen Validierungskohorte mit und ohne Metamizolanwendung

Assoziation von Metamizol-Anwendung und Inzidenz für akutes Nierenversagen

Die kumulative 28-Tage-ANV-Inzidenz ist in Grafik 3b abgebildet. Insgesamt entwickelten 46 (40 %) der Patienten ein ANV. Das ANV-Risiko war bei Patienten unter Metamizol-Anwendung höher (75 % versus 33 %, 15/20 Patienten versus 31/95 Patienten, p < 0,001).

Einfluss von Metamizol-Anwendung auf NGAL-Werte

Da neutrophiles Gelatinase-assoziiertes Lipocalin (NGAL) ein möglicher Marker für einen Nierenschaden ist, wurden zudem bei ausgewählten Patienten die NGAL-Spiegel in Plasma und Urin verglichen. eGrafik 2a zeigt alle gemessenen NGAL-Werte im Plasma der Patienten zu verschiedenen Zeitpunkten, abhängig von der Metamizol-Anwendung. Die Werte waren höher bei Patienten unter Metamizol-Therapie (p = 0,032). Bei der Auswertung der Plasma- und Urinproben der Patienten ohne ANV waren die NGAL-Werte bei Patienten unter Metamizol-Anwendung nur numerisch erhöht (p = 0,344 und p = 0,480) (eGrafik 3).

eGrafik 2

NGL-Plasmawerte

eGrafik 3

Gepoolte NGAL-Plasmawerte und Urinwerte

Bei insgesamt fünf Patienten waren Plasmaproben vor und während/nach der Metamizol-Anwendung verfügbar. Bei vier von fünf Patienten waren die Werte während/nach der Metamizol-Anwendung erhöht (p = 0,130). Weiter waren von vier Patienten ohne Metamizol-Gabe Plasmaproben zu verschiedenen Zeitpunkten verfügbar. Hier zeigte sich keinerlei offensichtliche Dynamik (p = 0,880) (eGrafik 2b).

Diskussion

Diese Studie zeigt eine Assoziation zwischen Metamizol-Anwendung und erhöhter ANV-Inzidenz bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose. Soweit wir wissen, ist dies die erste Studie mit klarem Fokus auf den Einfluss von Metamizol in einer großen Kohorte von Individuen mit dekompensierter Leberzirrhose. Überdies wurden die Ergebnisse in einer unabhängigen Kohorte bestätigt. Weiterhin konnte sie eine Assoziation zwischen eingenommener Metamizol-Dosis und ANV-Inzidenz zeigen.

Der Vergleich von Patienten unter Metamizol-Anwendung gegenüber Patienten unter Opiat-Anwendung lässt erkennen, dass die erhöhte ANV-Inzidenz nicht allein durch die Gabe von Schmerzmedikation erklärt werden kann. Trotzdem ist der Gebrauch von Opiaten bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose ebenfalls kritisch zu betrachten, da Opiate bereits mit hepatischen Dekompensationen und unter anderem dem Auftreten einer Enzephalopathie in Verbindung gebracht wurden (8, 26). Es wird angenommen, dass insbesondere eine COX-1-Inhibition zu den klassischen Nachteilen der COX-Inhibitoren beiträgt (1, 27), während weitere Studien implizieren, dass eine hochselektive COX-2-Inhibition nicht zu Nierenfunktionseinschränkungen führt (11, 28). Klinische Daten zu diesen Substanzen im Bereich der dekompensierten Leberzirrhose sind allerdings zum aktuellen Zeitpunkt sehr limitiert. Bemerkenswert ist allerdings, dass bei Patienten ohne Leberzirrhose der Gebrauch von COX-2-Inhibitoren im Vergleich zu Patienten ohne COX-2-Inhibitoren mit einem erhöhten ANV-Risiko assoziiert war, während nichtselektive COX-Inhibitoren ein noch höheres Risiko darstellten. Dennoch sei hier gesagt, dass die Kontrollgruppen in dieser Studie möglicherweise nicht vergleichbar gewesen sind, sodass die Daten mit Vorsicht interpretiert werden sollten (29). Zudem haben neuere Studien erklärt, dass Metamizol nicht wie zunächst angenommen eine vorrangige Inhibition der COX-2 zeigt (22), sondern ebenfalls relevante Effekte auf die COX-1 hat (21).

Eine randomisierte Studie verglich das renale Sicherheitsprofil von Paracetamol und Metamizol bei Leberzirrhose (25). Patienten mit Metamizol zeigten niedrigere Prostaglandinwerte im Urin und Plasma nach 72 Stunden. Ein signifikanter Anstieg von Kreatinin wurde jedoch nicht dokumentiert. Insgesamt waren die Dosen vergleichsweise gering (1,725 g/Tag). Außerdem waren die MELD-Scores mit 10,9 im Durchschnitt niedriger und nur ein Patient hatte punktionspflichtigen Aszites. Deshalb könnten niedrige Metamizol-Dosen für kurze Zeit bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose nicht mit einem erhöhten Risiko für Nierenversagen assoziiert sein. Die Patienten in unserer Studie hatten eine fortgeschrittene sowie dekompensierte Lebererkrankung mit Aszites und einem mittleren MELD-Score von 18. Zudem unterstützt die dokumentierte Abhängigkeit von Metamizol-Dosis und ANV-Risiko die Hypothese einer möglicherweise kausalen Verbindung. Eine Studie zeigte ebenfalls eine Assoziation zwischen Metamizol-Anwendung und einer erhöhten ANV-Inzidenz bei Patienten auf der Intensivstation, einer anderen vulnerablen Gruppe. Die Autoren konnten auch hier eine erhöhte ANV-Rate bei Patienten mit höheren Metamizol-Dosen (> 2 g/Tag) nachweisen (30).

Unsere Ergebnisse decken sich mit den publizierten Daten einer Studie, welche den Einfluss verschiedener Medikamente wie COX-Inhibitoren und Metamizol bei Patienten mit Leberzirrhose und ANV auf die ANV- Persistenz untersuchte. Nur Metamizol war signifikant mit einem persistierenden ANV assoziiert (12). Weiterhin war Metamizol-assoziiertes Nierenversagen im Vergleich zu anderen ANV-Ätiologien mit erhöhten NGAL-Werten assoziiert. NGAL gilt als früher Marker eines Nierenschadens, selbst in einem subklinischen Bereich (31). Der prädiktive Wert von NGAL im Kontext der Leberzirrhose wurde bereits demonstriert (32, 33, 34).

Wir haben im Rahmen dieser Studie keinen Fall einer Metamizol-induzierten Agranulozytose beobachtet und die meisten Tode waren Leber-assoziiert. Allerdings ist festzuhalten, dass zunehmend von Fällen berichtet wird, die eine Assoziation zwischen Leberschäden (im Sinne einer medikamentös-toxischen Genese) und Metamizol zeigen (35, 36), auch wenn sie sehr selten sind. Überdies ist unklar, ob Menschen mit Leberzirrhose hierfür ein höheres Risiko tragen.

Hinsichtlich der Analgesie kann zum aktuellen Zeitpunkt leider keine allgemeine Aussage zu einer sicheren medikamentösen Alternative getroffen werden. In niedrigen Dosen und in Abhängigkeit der Leberfunktionseinschränkung könnte Paracetamol relativ sicher sein (6). Die Opiatgabe sollte, wie auch im Fall von Paracetamol, individuell erwogen werden. Neuere Studien, welche die Rate von Nebenwirkungen während einer Opiattherapie in einer gemischten Population aus kompensierten und dekompensierten Patienten untersuchten, zeigten, dass sich die Verschreibung von Opiaten je nach Schwere der Lebererkrankung unterschied. Eine höhere Rate von Nebenwirkungen wurde nicht beobachtet (37, 38). Evidenzbasierte Empfehlungen zum sicheren Gebrauch von Medikamenten bei Patienten mit Leberzirrhose können in der Klinik weiterhin die Entscheidungsfindung hinsichtlich einer adäquaten Pharmakotherapie unterstützen (39).

Diese Studie hat einige Limitationen. Die explorativen Daten wurden retrospektiv gesammelt und die Registerdaten wurden initial nicht explizit für diese Studie gesammelt. Weiter ist dies die Auswertung eines einzelnen tertiären Zentrums. Durch die retrospektive Natur ist eine weitere Analyse zum Einfluss der Behandlungsdauer mit Metamizol limitiert. Um zu untersuchen, inwiefern eine Metamizol-Therapie ein möglicher Surrogatparameter für die Schwere der Grunderkrankung sein könnte, haben wir in unseren Analysen für den MELD-Score, einem Parameter für die Schwere der Lebererkrankung, adjustiert. Weiterhin war die Anzahl der Events in der Validierungskohorte vergleichsweise gering, sodass diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden müssen. Zudem waren nur wenige Plasmaproben mit verändertem Metamizol-Anwendungsverhalten im Langzeitverlauf für eine NGAL-Quantifizierung verfügbar. Zukünftige Studien müssen demnach unsere Ergebnisse verifizieren.

Insgesamt konnten wir zeigen, dass die MetamizolAnwendung bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose und Aszites unabhängig mit dem Auftreten eines ANV assoziiert ist. Metamizol sollte also, insbesondere in hohen Dosen, bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewandt werden.

Erklärung zur Datenverfügbarkeit

Die Forschungsdaten werden nicht veröffentlicht.

Danksagungen und finanzielle Unterstützungserklärung

Dank gilt Hagen Schmaus und Helena Lickei für die Hilfe bei der Vorbereitung, Organisation und Durchführung der NGAL-Messungen sowie Nicolas Simon ganz herzlich für den IT-Support und die strukturierte Vorbereitung von einem Teil der Forschungsdaten. Wir danken allen Patienten für die Teilnahme an dieser Studie. Das INFEKTA Register wird vom deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) durch die Unterstützung des HepNet Study-House der Deutschen Leberstiftung (DLS) gefördert. Das DZIF ist weder in die Planung der Studie noch in die Datenverarbeitung, Analyse und Interpretation der Ergebnisse, das Schreiben des Manuskriptes sowie die Entscheidung, diese Arbeit zu veröffentlichen, und auch auf keinem anderen möglichen Weg involviert.

Ethik

Diese Studie wurde unter Berücksichtigung der Grundsätze Guter Klinischer Praxis („good clinical practice“, GCP) sowie der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Alle Patienten gaben eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung ab und die lokale Ethikkommission der Medizinischen Hochschule Hannover stimmte allen wissenschaftlichen Aktivitäten zu (Nr.: 7935_BO_K_2018 und 3188–2016).

Studienregistrierung

Informationen bezüglich des prospektiven Registers (INFEKTA) sind öffentlich unter folgender Nummer auf der Internetseite des DRKS abrufbar: DRKS00010664 (Deutsches Register für Klinische Studien; www.drks.de/drks_web/; last accessed on 20 October 2021).

Interessenkonflikt
Das INFEKTA-Register wird finanziert über eine Zuwendung aus dem Deutschen Zentrum für Infektionsforschung an das HepNet-Study-House der Deutschen Leberstiftung (DLS).

Dr. Dörge ist Koordinatorin des HepNet-Study-House der Deutschen Leberstiftung.

Dr. Kahlhöfer ist Projektmanagerin im HepNet-Study-House der Deutschen Leberstiftung.

Die übrigen Autorinnen und die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 11.01.2022, revidierte Fassung angenommen: 04.07.2022

Anschrift für die Verfasser
PD Dr. med. Benjamin Maasoumy
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Straße 1, 30625 Hannover

Zitierweise
Schulte B, Tergast TL, Griemsmann M, Menti D, Deveci N, Kahlhöfer J, Dörge P, Hüffner L, Kraft ARM, Behrendt P, Wedemeyer H, Cornberg M, Stichtenoth DO, Maasoumy B: Metamizole-associated risks in decompensated hepatic cirrhosis. Dtsch Arztebl Int 2022; 119: 687–93. DOI: 10.3238/arztebl.m2022.0280

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
eLiteratur, eMethodenteil, eTabellen, eGrafiken:
www.aerzteblatt.de/m2022.0280 oder über QR-Code

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