MEDIZINREPORT
Diabetische Nephropathie: Endlich effektive Therapie möglich
Nachdem viele Jahre nur Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zur Verfügung standen, hat sich das Portfolio der Medikamente für die Therapie der diabetischen Nephropathie deutlich erweitert. Mit den modernen Arzneimitteln ist eine effektive Behandlung möglich.
Es ist noch nicht lange her, dass zur Behandlung der diabetischen Nephropathie nur wenige Therapieoptionen zur Verfügung standen: Hemmer des Angiotensin-konvertierenden Enzyms (ACE) oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB). Diese Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS), Therapiestandard für mehr als 20 Jahre, konnten die Progression der chronischen Nierenerkrankung (CKD) zwar durchaus reduzieren. „Aber vielen Patienten konnte damit nicht ausreichend geholfen werden und einen kardiovaskulären Schutz boten sie schon gar nicht“, sagte Dr. Daniël van Raalte bei der 82. Jahrestagung der American Diabetes Association (ADA2022) in New Orleans. „Selbst wenn wir – wie etwa in der STENO-2-Studie – alle konventionellen renalen Risikofaktoren adressierten, blieb noch ein beträchtliches Restrisiko (1).“
Mit den erfolgreichen Outcome-Studien der vergangenen Jahre sei diese Zeit nun aber endgültig vorbei, fuhr der Diabetologe vom Universitätsklinikum Amsterdam fort. Zusätzlich zu den RAAS-Blockern stehen mittlerweile die Inhibitoren des Natrium-Glukose-Kotransporters 2 (SGLT2) und der nichtsteroidale Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonist (MRA) Finerenon zur Verfügung.
Über den Nierenschutz hinaus
Der große Vorteil der neuen Substanzen ist ihr kardiovaskulärer Zusatznutzen. „Wir müssen nicht nur die Progression der CKD verlangsamen, denn die meisten CKD-Patienten sterben – lange bevor sie überhaupt das Stadium der Dialyse erreichen – an kardiovaskulären Erkrankungen“, sagte van Raalte. Ein Typ-2-Diabetes in Kombination mit früher CKD koste die Betroffenen im Schnitt 16 Lebensjahre (2). Deshalb sei es von Vorteil, jetzt Arzneimittel zu haben, die an beiden Enden des Spektrums der kardiorenalen Achse wirkten.
Mehr als 60 % der Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium haben einen Diabetes (3). „Aber das Ausmaß der CKD bei Diabetes mellitus wird signifikant unterschätzt, da die Screeningraten zu niedrig sind“, betonte die Nephrologin Prof. Janani Rangaswami von der School of Medicine & Health Sciences der George Washington University in Washington, D. C. Und bei den Patienten mit bestehender Diagnose werde die Risikostratifizierung nach KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) nur mangelhaft umgesetzt. 2019 zeigte eine Studie, dass für 85–95 % der Patienten mit etablierter CKD und renalen Risikofaktoren kein Albumin-Kreatinin-Quotient (UACR) oder Protein-Kreatinin-Quotient vorlag (4). „So lebensrettend und organschützend SGLT2-Inhibitoren sind, sie werden nicht ausreichend eingesetzt“, sagte Rangaswami. Eine beim ADA2022 vorgestellte Auswertung der SURPASS-4-Studie zeigte, dass der renale Nutzen von SGLT2-Inhibitoren vor allem durch die Reduktion der Albuminurie zustande kommt (5). „Wenn wir diesen Marker nicht messen, ist es unmöglich, den Patienten die richtigen organschützenden Therapien zukommen zu lassen“, betonte die Nephrologin.
Neue Wirkstoffe häufiger nutzen
SGLT2-Inhibitoren werden mitunter auch als die „Statine des 21. Jahrhunderts“ bezeichnet (6). Dem könne sie nur zustimmen, sagte Rangaswami. „Sie haben sich jetzt als effektiv erwiesen bei Typ-2-Diabetes, CKD über einen breiten eGFR-(geschätzte glomeruläre Filtrationsrate-)Bereich, proteinurischer CKD mit oder ohne Diabetes und Herzinsuffizienz größtenteils unabhängig von Ejektionsfraktion und Diabetesstatus.“ Die Outcome-Studien zeigen einheitlich, dass SGLT2-Hemmer sowohl die kardiovaskuläre als auch die Gesamtmortalität senken können (7): „Es ist sehr selten in der CKD-Welt, eine Therapie zu haben, die einen Mortalitätsbenefit hat, speziell einen Gesamtmortalitätsbenefit.“
Wie genau die Substanzklasse diese Benefits bewirkt, ist nicht vollständig geklärt. „Es wurden verschiedenste Herz-, Nieren- und Stoffwechsel-Pathways angeführt, um die sehr frühe Trennung der Kaplan-Meier-Kurven zu erklären, die man in den Studien sieht“, sagte Rangaswami. Aber kein einzelner dieser Pathways oder auch Kombinationen davon können den Nutzen der SGLT2-Inhibitoren vollständig erklären. „Das ändert nichts an der Wichtigkeit der klinischen Daten oder an der Dringlichkeit, mit der sie umgesetzt werden müssen,“ so Rangaswami. Dennoch stelle sich die Frage, wie weit der Einsatz von SGLT2-Inhibitoren noch gehen könne. Sei ihr Einsatz unter Umständen sogar in der Primärprävention möglich – anstatt abzuwarten, bis Patienten Organschäden entwickeln? Ebenfalls noch unbeantwortet sei die Frage, wie es bei Patienten mit nonalbuminurischer CKD ausschaue. Wie man die CKD-Progression in diesen Fällen stoppt, bleibe unklar. Beleuchten wird dies die EMPA-Kidney-Studie, die dieses Jahr wegen überlegender Wirksamkeit im SGLT2-Inhibitor-Arm vorzeitig gestoppt wurde (8).
Auch bei den MRA ist die Zeit nicht stehen geblieben. „Die nichtsteroidalen MRA wie Finerenon sind eine neue Arzneimittelklasse, sie sind nicht das Spironolacton, das Ihre Mutter eingenommen hat“, sagte der Endokrinologe Prof. George Bakris von der University of Chicago Medicine. Sie haben mit 2–3 Stunden eine deutlich geringere Halbwertszeit als Spironolacton oder Eplerenon. Zudem gelangen sie nicht ins Gehirn und zeigen keine sexuellen Nebenwirkungen sowie nur minimale Blutdruckeffekte.
„Aber es gibt nicht nur Unterschiede in der Chemie, sondern auch in den Outcomes“, so Bakris. Das zeigte das Finerenon-Studienprogramm mit der Nierenstudie FIDELIO-DKD, der Herzstudie FIGARO-DKD und der gepoolten Analyse FIDELITY-DKD (9). Mehr als 13 000 Patienten, die bereits eine maximal dosierte RAAS-Blockade erhielten, wurden auf Finerenon (10 oder 20 mg) oder Placebo randomisiert. Sowohl hinsichtlich der eGFR als auch der Albuminurie umfasste die Studie ein breites Spektrum an Patienten, wie Bakris berichtete. Es gab selbst einen kleinen Anteil von Patienten mit einer GFR < 25 ml/min/1,73 m2 (1 %) sowie Patienten mit normaler Albuminurie (UACR < 30 mg/g; 2 %).
Es zeigte sich eine Risikoreduktion kardiovaskulärer Ereignisse um 14 %. Dafür sei primär die Verhinderung von Herzinsuffizienzen verantwortlich (Hazard Ratio [HR] 0,78), so Bakris. Bezüglich der kardiovaskulären Mortalität habe sich keine statistische Signifikanz erreichen lassen, das Ergebnis habe aber mit einer HR von 0,88 in die richtige Richtung gedeutet. Auch beim Nierenendpunkt schnitt Finerenon signifikant besser ab als Placebo. Es war mit einer Risikoreduktion um 23 % assoziiert. „Das sind sehr beeindruckende Daten in dieser Gruppe mit unterschiedlichem renalen und kardiovaskulären Risiko“, betonte Bakris.
Die Blutdrucksenkung sei unter Finerenon minimal gewesen, ähnlich einem SGLT2-Inhibitor, außerdem seien keine Nebenwirkungen wie Brusthyperplasie oder Gynäkomastie aufgetreten. Wie zu erwarten kamen Hyperkaliämien vermehrt vor (14,0 vs. 6,9 % unter Placebo). Allerdings hätten Hyperkaliämien unter 13 000 Patienten nur bei 1,7 % zum Therapieabbruch geführt, sagte Bakris. „Es ist also nicht das große Problem, das man erwarten würde.“
Viele Optionen verfügbar
Seine Schlussfolgerung: Mit Finerenon zusätzlich zum Therapiestandard reduziert sich das Risiko für klinisch bedeutsame kardiovaskuläre und renale Outcomes bei Patienten mit Typ-2-Diabetes über ein breites Spektrum von CKD. „Wir haben die Gefilde der säulenbasierten Therapie erreicht, wie man sie von der Therapie der Herzinsuffizienz kennt.“ Es gäbe mehrere Arzneimittelklassen, mit denen gespielt werden könne, um die Progression der diabetischen Nephropathie zu verlangsamen und das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen zu senken. „Und ich denke innerhalb der nächsten 18 Monate werden wir eine weitere Klasse haben, die Glucagon-like-Peptide-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA), die einen 4. Pfeiler bilden könnten.“
Der GLP-1-RA Semaglutid wird gerade in der FLOW-Studie auf die renalen Outcomes bei Typ-2-Diabetes hin untersucht (10). Diabetologe van Raalte warnte allerdings vor zu viel Euphorie: „Es gibt etwas Evidenz, dass GLP-1-RA nierenschützend sein könnten, weil sie in der REWIND-Studie die Albuminurie und die Verschlechterung der eGFR reduzierten, aber man sieht mit diesen Substanzen nicht den charakteristischen eGFR-Dip (11).“ „Alle Arzneimittel mit renalem Benefit hatten bisher einen Dip“, so auch Bakris. Er rief dazu auf, die Arzneimittel auch zu kombinieren. „Ich habe bisher 3 000 Patienten mit Maximaldosis ACE-Hemmer/ARB plus SGLT2-Inhibitor plus Finerenon behandelt und diesen Menschen geht es großartig. Selbst ich kann es kaum glauben.“ Die diabetische Nephropathie sei eine sehr komplexe Erkrankung, es sei sehr unwahrscheinlich, dass man alle Faktoren und Pathways, die eine Rolle spielen, mit nur einem Medikament adressieren könne, sagte auch van Raalte. Er riet klar zur Kombination: „Wir sehen in den Outcome-Studien zwar Risikoreduktionen, aber da ist noch eine riesige Menge an zusätzlichen Lebensjahren und verhinderten Erkrankungen zu erreichen.“ Bislang gibt es noch nicht viele Studiendaten dazu, ob die Medikamente additive Effekte haben. Ein Blick auf die Wirkmechanismen spreche allerdings dafür, so van Raalte.
Nierenparameter überprüfen
Um die Therapie von Diabetespatienten mit CKD zu verbessern und den Einsatz der neuen Therapieoptionen zu fördern, hat die ADA zusammen mit KDIGO eine gemeinsame Stellungnahme herausgegeben (12). Darin wird empfohlen, Patienten mit Diabetes mellitus regelmäßig auf eine Albuminurie zu screenen und die eGFR zu messen „und dann zu handeln“, wie Prof. Peter Rossing vom Steno Diabeteszentrum in Kopenhagen betonte. Die Kombination aus eGFR und Albuminurie könne darüber hinaus auch verwendet werden, um das Risiko für eine CKD-Progression einzuschätzen. Mit dieser Information lässt sich entscheiden, wie oft man einen Patienten sehen muss und wann man ihn an einen Facharzt überweist.
Laut der Stellungnahme basiert das Management von CKD und Diabetes auf einem gesunden Lebensstil mit gesunder Ernährung, ausreichend Bewegung, Verzicht auf das Rauchen und Vermeidung von Übergewicht. Für die Erstlinientherapie wird dann ein SGLT2-Inhibitor empfohlen (ab einer eGFR ≥ 20 ml/min/1,73 m2), hinzu kommen Metformin (bei eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2), ein RAAS-Blocker in maximal verträglicher Dosis und gegebenenfalls ein Statin zur kardiovaskulären Protektion. „Der SGLT2-Inhibitor wird nicht zur Glukosesenkung geben – auch wenn das natürlich ein Effekt ist –, sondern für den Schutz von Herz und Nieren, und er kann weitergegeben werden bis zur Dialyse“, so Rossing. Die Grenze für den Start eines SGLT2-Inhibitors sei von einer eGFR ≥ 30 auf ≥ 20 ml/min/1,73 m2 reduziert worden. Diese Änderung basiert auf Follow-up-Daten der Studien CREDENCE und DAPA-CKD, aber auch auf Herzinsuffizienz-Studien bei CKD-Patienten (13). „Auf 20 ml/min/1,73 m2 herunterzugehen scheint sicher zu sein und der organschützende Effekt bleibt erhalten, wenn auch nicht der Effekt auf das HbA1c“, sagte Rossing.
Die Stellungnahme fordert dazu auf, das Risiko des Patienten regelmäßig neu einzuschätzen. Alle 3–6 Monate sollen Glykämie, Albuminurie, Blutdruck, kardiovaskuläres Risiko und Lipide überprüft werden. Bei Bedarf lässt sich die Therapie dann risikobasiert erweitern. Bei nicht erreichtem Blutzuckerziel kann zusätzlich ein GLP-1-RA gegeben werden, wenn nötig auch noch andere glukosesenkende Medikamente (Tabelle). „GLP-1-RA werden aufgrund ihres Effekts auf atherosklerotische Läsionen empfohlen, möglicherweise haben sie auch einen Effekt auf die Niere, aber das wissen wir noch nicht“, erklärte Rossing.
Bei der Auswahl der glukosesenkenden Substanzen müssten – wie bei allen anderen Patienten auch – Komorbiditäten berücksichtigt werden, aber auch das Stadium der CKD, zumindest wenn man Substanzen benutzt, die Hypoglykämien verursachen können. Das Hypoglykämierisiko steigt mit fallender Nierenfunktion, warnte Rossing. Besteht trotz maximal verträglicher RAAS-Blocker-Therapie noch ein renales und kardiovaskuläres Restrisiko besteht die Option einen nichtsteroidalen MRA (Finerenon) einzusetzen. Voraussetzung hierfür seien ein UACR ≥ 30 mg/g, ein normaler Kaliumwert und eine eGFR ≥ 25 ml/min/1,73 m2. Nadine Eckert
Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4222
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