ArchivDeutsches Ärzteblatt43/2022Parkinson, COVID-19 und Anti-Aging: Neue Indikationen für Probiotika

MEDIZINREPORT

Parkinson, COVID-19 und Anti-Aging: Neue Indikationen für Probiotika

Lenzen-Schulte, Martina

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Probiotika werden längst zur Prophylaxe und Therapie genutzt. Der Fokus liegt dabei meist auf der Darmgesundheit und der Infektprävention. Neue Forschungsresultate deuten nun an, wohin sich das Einsatzspektrum künftig entwickeln kann.

Foto: freshidea/stock.adobe.com
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Als James Parkinson 1817 seinen Essay über die „Shaking Palsy“ schrieb, erwähnte er bereits explizit die prominenten gastrointestinalen Symptome und hob hervor, dass sie einen entscheidenden Anteil an dieser Erkrankung ausmachen (1). Gut 2 Jahrhunderte später erläuterte Prof. Dr. Aletta D. Kraneveld in ihrem mit „No guts, no glory“ treffend betitelten Vortrag, warum bei Parkinson sinnvollerweise das Geschehen im Darm berücksichtigt werden sollte. Die Pharmakologin vom Institut für Pharmazeutische Wissenschaften an der niederländischen Utrecht-Universität präsentierte auf dem internationalen Yakult-Symposium über Mikrobiota und Probiotika in Mailand Argumente dafür, sich der Parkinson-Krankheit – auch – über den Darm zu nähern und daraus mögliche Therapien abzuleiten.

Das Leiden betrifft 1 % aller Menschen über einem Alter von 60 Jahren und nimmt damit hinter der Alzheimer-Demenz Platz 2 unter den neurodegenerativen Erkrankungen ein. Als charakteristische Merkmale gelten Ruhetremor, Bradykinesie und Rigor – als Folge des Neuronenuntergangs in der Substantia nigra des Mittelhirns. Allerdings sind gastrointestinale Symptome ebenso charakteristische wie häufige Begleiterscheinungen. Dazu zählen Nausea, Erbrechen, verringerte Darmmotilität und vor allem – bei 70 % der Erkrankten – die Konstipation (2).

Die gastrointestinale Symptomatik tritt zudem bereits Jahre früher auf als die Beeinträchtigung der motorischen Funktionen. Nicht zuletzt diese Beobachtung passt zu der – 2003 erstmals von dem deutschen Neuroanatomen Heiko Braak aufgestellte – Vermutung, sporadische Parkinson-Fälle könnten durch bislang unbekannte Darmpathogene ausgelöst sein (3, 4).

Schon zuvor war bekannt, dass bei Parkinson-Patientinnen und -Patienten das typischerweise pathologisch aggregierte α-Synuclein in den Neuronen des Plexus mesentericus des Darmes histologisch nachweisbar ist. Von dort könnten diese Aggregationen beispielsweise über den N. vagus ins Zentralnervensystem (ZNS) gelangen. Auch andere Einfallstore ins Gehirn werden diskutiert. Dort stellen die Lewy-Körperchen mit falsch gefaltetem α-Synuclein eine Parkinson-typische Pathologie dar (5).

Darm und Gehirn regulieren

Die seither diskutierte und teilweise modifizierte Braak-Hypothese hat vor allem die Forschungen darüber befördert, wie sich die Darm-Hirn-Achse bei der Parkinson-Krankheit beeinflussen ließe. Könnte man die Dysbiose im Darm der Betroffenen positiv beeinflussen, ließen sich so vielleicht die neurologischen Verschlechterungen aufhalten, das erhofft man sich von diesem Konzept.

Hierfür erwies sich insbesondere ein mittels Rotenon induzierter Parkinson bei Tieren als forschungstauglich. Das Insektizid Rotenon – seit 1987 in der Bundesrepublik Deutschland als Pflanzenschutzmittel nicht mehr zugelassen – kann bei Mäusen ein Parkinson-ähnliches Krankheitsbild hervorrufen (6, 7). In einem der damit etablierten Mausmodelle ist es durch Stuhltransplantation gelungen, die Rotenon-induzierte Verschlechterung der Parkinson-Pathologie, gemessen unter anderem an der Dysbiose im Darm und am Untergang der dopaminergen Neurone in der Substantia nigra, zu bremsen (8).

Studien, die den Einfluss von Probiotika, Präbiotika (Kasten) oder den einer entsprechenden Ernährung auf die ZNS-Parkinson-Symptomatik zeigen könnten, sind jedoch rar. Lediglich in den Mausmodellen sind positive Effekte einer Mischung von 6 üblichen Probiotika-Stämmen (aus Laktobazillen und Bifidobakterien) auf die Motorik, den Gang, die Balance und die Koordination 16 Wochen nach Supplementierung beobachtet worden (9).

Evidenz zum Einsatz von Probiotika zur Darmtherapie bei Parkinson-Kranken gibt es jedoch bereits. Ein aktueller Review vom September dieses Jahres konnte immerhin 6 randomisiert-kontrollierte Studien (RCTs) und 2 im Open-Label-Design zur Frage der Probiotika-Wirksamkeit bei Patienten analysieren (10). Obwohl die Zubereitungen variierten, ließ sich doch ein durchgehend positiver Effekt auf die Konstipation nachweisen. 2 Studien stellten überdies einen günstigen Einfluss auf das metabolische Profil fest. Allerdings gilt es immer, erkennbare Risiken mit zu bedenken, wie Kraneveld hervorhob. So können offenbar bestimmte Laktobazillus-Spezies die Aufnahme von L-Dopa beeinträchtigen. Man hat jedenfalls geringere Konzentrationen gemessen. Somit könnten Probiotika-Gaben die Bioverfügbarkeit der Parkinson-Medikamente verändern (11, 12).

Vesikel als Vehikel ins Gehirn

Nicht nur bei Parkinson, auch bei anderen degenerativen ZNS-Erkrankungen spielt der Zustand des Darmmikrobioms eine entscheidende Rolle. Wie vielfältig hier die Interaktionen sind, zeigte Prof. Dr. Roosmarijn Vandenbroucke anhand der neuesten Forschungsergebnisse ihres Teams an der Abteilung für Biomedizinische Wissenschaft der Universität in Gent. Die Biologin hat insbesondere neue Transportmechanismen aufgeklärt, die plausibel verstehen lassen, wie auf anderen Wegen als über Nerven Mikropartikel oder Pathogene aus dem Darm ins Gehirn gelangen könnten – nämlich über jene Epithelzellen, die den Liquorraum begrenzen.

Epithelzelle im Plexus choroideus: Sie bildet die Barriere zum Liquorraum (zerebrospinale Flüssigkeit, CSF). Die Detailansicht offenbart MVBs (multivesicular bodies), die extrazelluläre Vesikel sezernieren (Transmissions-Elektronenmikroskopie). Foto: Prof. R. Vandenbroucke
Epithelzelle im Plexus choroideus: Sie bildet die Barriere zum Liquorraum (zerebrospinale Flüssigkeit, CSF). Die Detailansicht offenbart MVBs (multivesicular bodies), die extrazelluläre Vesikel sezernieren (Transmissions-Elektronenmikroskopie). Foto: Prof. R. Vandenbroucke

Die Barriere zur Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) wird vom Plexus choroideus gebildet, von Gefäßknäueln, die den Liquor in die Ventrikel des Gehirns sezernieren (13). Vandenbroucke arbeitet seit Jahren daran zu zeigen, wie das Darmmikrobiom die Ausformung dieser Barriere mitgestaltet und aufrechterhält. Sie konnte mit ihrem Team nachweisen, dass ZNS-Erkrankungen wie Demenzen Einfluss nehmen, indem zum Beispiel weniger Flüssigkeit und weniger neurotrophe Faktoren in den Liquorraum sezerniert werden (14). Ihr ist zudem gelungen zu zeigen, wie inflammatorische Signale – über Mikro-RNA (miRNA) eingeschlossen in extrazellulären Vesikeln (EVs) – durch den Plexus ins Gehirn gelangen.

Diese Vesikel wiederum könnten eine Eintrittspforte für pathologische Alzheimer-assoziierte Vesikel sein. Denn sogenannte Outer Membrane Vesicles (OMV), die von Helicobacter pylori aus dem Gastrointestinaltrakt stammen, passieren ebenfalls diese Epithelien des choroidalen Plexus und erreichen auf dem gleichen Weg das Gehirn (15).

Vandenbroucke hat in Mailand anhand noch unveröffentlichter Daten und Bilder aus ihrem Labor zeigen können, dass Helicobacter-OMV von Astrozyten des ZNS inkorporiert werden. Sie induzierten dort eine Glia-Aktivierung und eine vermehrte Plaque-Ablagerung. Wenn man nun noch weiß, dass eine Korrelation zwischen chronischen Helicobacter-Infektionen und der Alzheimer-Demenz immer wieder diskutiert wird, liefert Vandenbroucke mit dieser „vesikulären“ Darm-Hirn-Achse ganz neue Argumente für all jene, die in dem Magenpathogen einen Mitverursacher der Alzheimer-Demenz sehen (16).

Evidenz in Sachen Probiotika

Prof. Dr. med. Stephan C. Bischoff fiel die Herausforderung zu, durch den Dschungel der komplexen Datenlage zu den Mikrobiota eine Evidenzschneise zu schlagen. Evidenz für Probiotika-Effekte sei da, wenngleich stellenweise gering, während sie für Prä- und Postbiotika (Kasten) immerhin zunehme, so das Fazit des Ärztlichen Direktors des Institutes für Ernährungsmedizin und Prävention von der Universität Hohenheim/Stuttgart. Als den wohl klarsten Nachweis für das präventive Potenzial der Probiotika zitierte er einen Cochrane Review von 2011, der zuletzt in diesem Jahr noch einmal bestätigt worden ist (17, 18). Während in die Analyse beim ersten Mal 14 RCTs mit knapp 3 500 Patienten eingingen, waren es 2022 insgesamt 23 RCTs mit knapp 7 000 Patienten, darunter auch Kinder im Alter von einem Monat bis 11 Jahren. Zusammenfassend stellen die Forscher fest, dass unter Probiotika im Vergleich zu Placebo weniger (fast um die Hälfte) respiratorische Infekte auftraten und ebenfalls seltener (um ⅓) Antibiotika verschrieben werden mussten.

Des Weiteren konnte eine Metaanalyse zeigen, dass Probiotika die Immunantwort auf eine Influenzaimpfung womöglich verbessern. Jedenfalls waren die Serokonversionsrate und der Anteil derer mit einer Seroprotektion unter den Probiotika-Konsumenten erhöht (19). Anhand zahlreicher weiterer Beispiele belegte Bischoff, dass sich speziell bei Kindern eine Schutzwirkung von Probiotika vor Atemwegsinfekten regelhaft nachweisen und stellenweise noch boostern lässt – etwa durch Vitamin C (20).

Eine jüngste Metaanalyse konnte sogar zeigen, dass selbst schwer kranke Intensivpatienten von Probiotika oder Synbiotika profitieren, da sie seltener an den durch Beatmung oder die Intensivbehandlung erworbenen Pneumonien erkranken und auch seltener sterben (21). Das gilt einer einzelnen RCT zufolge auch für mehrfach verletzte Traumapatienten (22). Allerdings sind die Ergebnisse durchwachsen.

Für den Darm zeigt sich eine ähnlich positive Bilanz. Bischoff hob die hohe Effektivität von Probiotika – und hier insbesondere die von S. boulardii und Lactobacillus species – für die Prävention von Antibiotika-assoziierten Diarrhöen hervor (23, 24). Die Ergebnisse im Hinblick auf Remissionen bei Colitis ulcerosa seien weniger überzeugend, aber eine Empfehlung für die Therapie des Reizdarmsyndroms hat es in die erst kürzlich erneuerte deutsche Leitlinie geschafft (25).

Altersspuren in Abwehrzellen

Schließlich wies Bischoff darauf hin, dass auch COVID-19-Patienten von Probiotika profitieren – so das Resultat einer aktuellen Studie mit 4 Zubereitungen von Lactobacillus plantarum und Pediococcus acidilactici bei ambulanten Patienten (26). Die Remission nach 30 Tagen betrug 53,1 % (78 von 147) bei der Verum- und 28,1 % (41 von 146) bei der Placebogruppe. Er plädierte abschließend für die Bereitstellung neuer probiotischer Stämme für die Forschung und sprach sich angesichts der oft methodisch unzureichend gelösten Probleme beim Studiendesign dafür aus, innovativere Ansätze zu entwickeln.

Dazu lieferte Prof. Dr. Caroline Childs von der University of Southampton einen hilfreichen Ansatz. Deren Interesse gilt der Immunseneszenz. Ihr Labor kann mithilfe der Flow-Zytometrie gleichsam das Immunalter eines Menschen bestimmen – das sich ihrer Aussage zufolge erheblich von dem kalendarischen Alter unterscheiden könne. Sie misst quasi die „Altersringe“ an T-Zellen und erkennt so, wie fit die Abwehr noch ist. Ältere Menschen seien auch in dieser Hinsicht keine homogene Gruppe.

So profitierten beispielsweise ältere Probanden (65–76 Jahre) oder jene mit beeinträchtigter Immunfunktion im Vergleich zu jüngeren (23–30 Jahre) ganz besonders von Probiotika (27). Detailliertere Unterschiede fände man jedoch nicht heraus, wenn diese nicht bei der Zusammensetzung der Kollektive in den Studien berücksichtigt würden.

Das hat sie mit ihrer Forschungsgruppe versucht: Aufgrund der notorisch schlechten Reaktion älterer Menschen auf eine Influenzaimpfung, wollte sie diese abhängig vom Immunstatus durch die Gabe von Synbiotika verbessern. Das sei – so räumte Childs freimütig ein – noch nicht gelungen. Allerdings zeigten sich positive Effekte auf die T-Helferzellen und in einer anderen Arbeit ebensolche auf die Aktivität natürlicher Killerzellen (28).

Alte Menschen unterscheiden sich nicht nur hinsichtlich ihrer Abwehrbereitschaft voneinander – sondern auch im Hinblick auf ihr Mikrobiom. Dass sich das beim Altwerden niederschlagen könnte, ist nicht unplausibel – und soll künftig nutzbar gemacht werden.

Signaturen eines langen Lebens

Prof. Dr. Patrizia Brigidi vom Department of Medical and Surgical Sciences an der Universität in Bologna ist daher jenen Mikrobiomstämmen auf der Spur, die manche Menschen uralt werden lassen. Sie untersucht mit ihrem Team verschiedene Kohorten im Alter von 22–48 und 65–75 Jahren sowie 2 Gruppen von „sehr alten Alten“ (Centenarians) im Alter von 99–104 und 105–109 Jahren (29).

Dabei zeichnen sich Signaturen für besondere Langlebigkeit (extreme longevity) ab, die sich auch im Mikrobiom des Darms niederschlagen. Obwohl in den Alterskohorten der Centenarians die Diversität abnimmt, bleiben die Kernmikrobiota erhalten und einige subdominante Spezies nehmen zu. Zu den von diesen als besonders vorteilhaft eingeschätzten zählen Akkermansia, Bifidobakterium, Odoribacteriaceae und vor allem Christensenellaceae. Brigidi sagte in Mailand, dass diese derzeit als „next generation probiotics“ hoch gehandelt werden.

Insbesondere die Eigenschaften der Christensenellaceae, die auch in anderen Altersgruppen beobachtet worden sind, stimmen optimistisch: Sie wirken sich positiv aus, wenn man den Body-Mass-Index (BMI), oder das Lipidprofil zugrunde legt (30, 31). Sie könnten mithin ein gesundes Altern befördern. Welches Mikrobiomprofil sich im Alter ausbildet, ist auch bei Christensenellaceae eine Frage der Gene (32). Wer nicht so gesegnet ist, darf auf die Probiotikahersteller hoffen. Evidenz dafür, dass die Einnahme länger leben lässt, fehlt freilich noch.

Dr. med. Martina Lenzen-Schulte

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4322
oder über QR-Code.

Vom Pro- zum Postbiotikum

  • Probiotika

Speziell zubereitete Nahrungs(ergänzungs)mittel oder fermentierte Lebensmittel (Kefir, Sauerkraut), die lebende Organismen wie (Milchsäure-)Bakterien oder Hefen enthalten, denen gesundheitsfördernde Eigenschaften zugeschrieben werden.

  • Präbiotika

Lebensmittelbestandteile (Fasern, Ballaststoffe), die durch Kommensalen im Darm verdaut werden (MACs Microbiota-accessible carbohydrates); dazu zählen Ballaststoffe wie Inulin und Oligofruktose.

  • Synbiotika

Kombinationspräparate aus den beiden oben genannten

  • Postbiotika

Zubereitungen nichtlebendiger Mikroorganismen und/oder ihrer Komponenten und Stoffwechselprodukte (zum Beispiel kurzkettige Fettsäuren wie Butyrat), die gesundheitsfördernde Eigenschaften im Wirt entfalten.

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