Kardiale CT-Diagnostik zur verbesserten Vorhersage kardiovaskulärer Ereignisse

Ergebnisse der 20-jährigen Heinz Nixdorf Recall-Studie

Hintergrund: Eine Langzeitstudie über 20 Jahre (Heinz Nixdorf Recall-Studie) sollte klären, inwieweit die Computertomografie (CT) zusätzlich zur Ermittlung der Risikofaktoren eine bessere Vorhersage kardiovaskulärer Ereignisse ermöglicht.

Methode: Von 2000–2003 wurden 4 355 Probandinnen und Probanden (53 % Frauen) im Alter von 45–75 Jahren ohne Zeichen einer kardiovaskulären Erkrankung in der Studie untersucht. Aus demografischen Daten und kardiovaskulären Risikofaktoren wurde der ASCVD („atherosclerotic cardiovascular disease“)-Score berechnet. Aus der kardialen CT-Untersuchung im selben Zeitraum wurde der Grad der Koronargefäßverkalkung (CAC, „coronary artery calcification“) nach dem Agatston-Score berechnet.

Ergebnisse: Die Beobachtungszeit betrug im Median 18,2 Jahre für Männer beziehungsweise 17,8 Jahre für Frauen. Bei 458 (11 %) der 4 154 Probandinnen und Probanden mit kompletten Datensatz traten Herzinfarkte oder Schlaganfälle auf. Insgesamt war die Risikoabschätzung durch den ASCVD-Score inklusive CAC-Score besser als durch den ASCVD-Score alleine – auch noch nach zehn und 20 Jahren. Die Klassifizierung in etablierte Risikokategorien verbesserte sich um 12,2 % (95-%-Konfidenzintervall: [5,3; 18,1]). In der höchsten ASCVD-Risikokategorie beobachteten wir bei Probandinnen und Probanden mit einem CAC-Score = 0 in 14,0 % [5,0; 23,1]) ein Ereignis in 20 Jahren, bei einem CAC-Score ≥ 400 dagegen in 34,2 % [27,5; 41,4]. In der niedrigsten ASCVD-Risikokategorie gab es mit CAC-Score = 0 in 2,4 % [1,4; 3,7], mit CAC-Score ≥ 400 in 23,5 % [2,3 %; 35,8 %] ein Ereignis.

Schlussfolgerung: Auch über einen Verlauf von 20 Jahren bleibt die individuelle Risikoabschätzung mithilfe der CT-basierten Bestimmung der Koronargefäßverkalkung zusätzlich zum ASCVD-Score der alleinigen Betrachtung des ASCVD-Scores überlegen und sollte deshalb in der Primärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen zusätzlich zur Erfassung der ASCVD-Risikofaktoren eine breitere Anwendung finden.

Die meisten kardiovaskulären Todesfälle werden durch Herzinfarkte verursacht (1, 2). Menschen, die daran versterben, erreichen oft nicht mehr das Krankenhaus, versterben plötzlich und unerwartet (3). Ein entsprechendes Ereignis findet sich in Bezug auf die Gesamtzahl der innerhalb von 28 Tagen an Herzinfarkt verstorbenen Patientinnen und Patienten in 60–80 % dieser Fälle, dieser Anteil erreicht > 90 % bei Menschen über 75 Jahre (4, e1, e2). Die Letalität des Schlaganfalls sinkt wie die des Herzinfarkts, ist aber bei älteren Menschen immer noch hoch (2).

Die koronare Atherosklerose bleibt über Jahrzehnte asymptomatisch, weil ein Remodelling der Gefäße eine drohende Einengung des Gefässlumens kompensiert, bis die Atheromfläche 40–50 % der Gefäßquerschnittfläche erreicht und das Lumen sich zunehmend verengt (5). Aus Atheromen und Fibroatheromen entstehen Plaquerupturen und -erosionen oder intramurale Hämatome – die Ursachen für akute Koronarsyndrome (6). Thromben und ausgewaschene Atherome führen zu Mikroembolien und Mikroinfarkten, Ursache akuter maligner Arrhythmien (6, e3, e4). Andere Ursachen sind dagegen selten (e5).

Bereits in frühen Stadien der Atherosklerose treten Koronargefäßverkalkungen auf. Diese können mit kardialer Computertomografie (CT) als Zeichen der subklinischen Atherosklerose nachgewiesen, lokalisiert und quantifiziert werden (7, 8, 9, e6, e7, e8, e9), wobei die Strahlenbelastung heute sehr niedrig (< 1 mSv) ist (e10).

Um prospektiv zu zeigen, dass die kardiale CT-Diagnostik auch neuesten Risikoscores überlegen ist, wurden im Jahr 2000 die Heinz Nixdorf Recall (Risk Factors, Evaluation of Coronary Calcification, and Lifestyle)-Studie (HNR-Studie) (10) und die US-amerikanische MESA-Studie (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) (11) gestartet; beide ließen in ersten kurzen Verlaufsbeobachtungen über einen Zeitraum von bis zu fünf Jahren den zusätzlichen Nutzen des Herz-CT bei der individuellen kardialen Risikoabschätzung im Vergleich zu allgemeinen Risikoscores erkennen (12, 13, e11, e12). Bisher gibt es keine Langzeitstudien über 15 Jahre hinaus. Mit der HNR-Studie ist eine Verlaufsbeobachtung von herzgesunden Probanden über einen Zeitraum > 20 Jahre in Bezug auf kardiale und kardiovaskuläre Ereignisse möglich sowie die Abschätzung, in welchem Umfang die kardiale Bildgebung eine bessere Vorhersage individueller kardiovaskulärer Ereignisse ermöglichen kann.

Methode

Die HNR-Studie rekrutierte von 2000–2003 insgesamt 4 355 Probandinnen und Probanden (Grafik 1) ohne Zeichen einer koronaren Herzerkrankung oder eines Schlaganfalls in der Vorgeschichte, Alter 45–75 Jahre, aus den Städten Bochum, Essen und Mülheim; das Studienzentrum war in Essen, die Herz-CT-Untersuchungen wurden in Bochum und Mülheim durchgeführt (10, 14, 15, e13). Zwei vollständige Nachuntersuchungen erfolgten nach fünf (mit CT) und zehn Jahren (ohne CT). Jährliche postalische beziehungsweise telefonische Nachbefragungen erfolgen fortlaufend seit nunmehr bereits > 20 Jahren Die vorgelegte Arbeit stützt sich auf Daten von 4 154 der 4 355 Probandinnen und Probanden (53 % Frauen) (Grafik 1), die alle nach Aufnahme in die Studie mit Bestimmung der Risikofaktoren auch ein Herz-CT in den Jahren 2000–2003 erhielten (eMethodenteil).

Grafik 1

Flussdiagramm zur Durchführung der Heinz Nixdorf Recall-Studie

Die Ethikkommission der Medizinischen Fakultät Essen prüfte und genehmigte die Studie (AT: 99–69–1200 vom 12.05.1999), sodass anschließend die Freigabe durch das Bundesamt für Strahlenschutz erfolgte (10, 15, e6, e7).

Kardiovaskuläre Risikofaktoren

Bei den drei Untersuchungsterminen erfolgten Anamnese, computergestütztes Interview, anthropometrische Datenerhebungen, Blutdruckmessungen und Blutabnahmen (eMethodenteil) sowie Herz-CTs bei den ersten beiden Terminen (10, 15, e13, e14, e15, e16, e17, e18, e19, e20, e21, e22, e23, e24).

Die Befunde dienten zur Berechnung des ASCVD („atherosclerosis cardiovascular disease“)-Score, der sich auf identische Endpunkte im Vergleich zu unserer Studie in einer zehnjährigen Beobachtungszeit stützt (16, e25) und international anerkannt ist (17, e26). In einer deutschen Studie wurde die Abschätzung des kardiovaskulären Risikos mit dem ASCVD-Score in der Primärprävention als geeignet angesehen (e27) und für die Anwendung in der deutschen Bevölkerung empfohlen (e27, e28). Das geschätzte Zehn-Jahres-Risiko wurde in Kategorien:

• < 5 % (niedrig)
• von 5 % bis < 7,5 % (grenzwertig)
• von 7,5 % bis < 20 % (intermediär) und
• ≥ 20 % (hoch) unterteilt (e25).

Das Herz-CT erfolgte als Teil der Studie bei 4 154 der 4 355 Probandinnen und Probanden ebenfalls von 2000–2003 mit einem Elektronenstrahl-CT ohne Kenntnis der Basisdaten der Probandinnen und Probanden (10, 15). Es wurde eine Bildakquisitionszeit von 100 ms, eine Schichtdicke von 3 mm und eine prospektive EKG-Triggerung genutzt. Aus den Dichtegraden und der Fläche wurde der Agatston-Score berechnet (e31, e32) und in die folgenden Kategorien nach den Ereignisraten eingeteilt:

• CAC = 0 (niedrig)
• CAC > 0 bis < 100 (grenzwertig)
• CAC 100 bis < 400 (intermediär) und
• CAC ≥ 400 (hoch) eingeteilt (12, 15, eMethodenteil).

Die Ergebnisse des Herz-CTs wurden weder den Ärztinnen und Ärzten im Studienzentrum noch den Teilnehmerinnen und Teilnehmern mitgeteilt.

Endpunkte

Gemäß dem Studienprotokoll (10, 12) wurden nur harte primäre und sekundäre Endpunkte in die Analyse eingeschlossen. Für die Arbeit wurden die tödlichen und die nichttödlichen Herzinfarkte (primäre Endpunkte) und Schlaganfälle (sekundäre Endpunkte) gelistet und zusammen als kardiovaskuläre Ereignisse (CV) betrachtet, die durch ein externes unabhängiges Gutachtergremium (Vorsitz: Prof. Bode, Freiburg) seit 2004 kontinuierlich validiert wurden. Für die tödlichen und nichttödlichen Schlaganfälle wurde ein zusätzliches neurologisches Gutachtergremium gegründet (Vorsitz: Prof. Berger, Münster).

Statistik

Kontinuierliche Daten wurden je nach Verteilungseigenschaften durch Mittelwert ± Standardabweichung oder Median (25. und 75. Perzentile) repräsentiert. Kategoriale Variablen wurden per Häufigkeit (N) und prozentualem Anteil (%) dargestellt. Unterschiede zwischen solchen Probandinnen und Probanden mit kardiovaskulären Ereignissen und ohne kardiovaskuläre Ereignisse wurden als Differenz mit 95-%-Konfidenzintervall (95-%-KI) dargestellt, wobei das Konfidenzintervall der beobachteten Verteilung entsprechend bestimmt wurde. Der ASCVD-Risikoscore für kardiovaskuläre Ereignisse wurde nach der „2013 ACC/AHA Guideline on the Assessment of Cardiovascular Risk“ (16) aus den Messwerten in der Erstuntersuchung der Probanden (2000–2003) bestimmt und gemäß der in unseren Studiendaten beobachteten Ereignishäufigkeit in 20 Jahren rekalibriert (eMethodenteil).

Kalibrierung und Diskriminierung sind entscheidende Gütekriterien für Risikoscores. Die Verbesserung der Diskriminierung des ASCVD-Score durch die Hinzunahme des CAC-Score wird anhand der Verbesserung des Diskriminierungspotenzials (Harrell’s C), der Netto-Verbesserung der Klassifizierung in etablierte Risikokategorien (NRI, „net reclassification improvement“) sowie der Verbesserung der Trennschärfe (IDI, „integrated discrimination improvement“) dargestellt (Details in Kasten 1 und eMethodenteil).

Kasten 1

Glossar zu den angewandten statistischen Methoden

Ergebnisse

Kardiovaskuläre Ereignisse

Die demografischen Daten der Probandinnen und Probanden ohne kardiovaskuläres Ereignis und mit kardiovaskulärem Ereignis (20-Jahresinzidenz 11,0 %) sind in eTabelle 1 aufgeführt. Es ereigneten sich 267 Herzinfarkte und 191 Schlaganfälle, wovon 105 Herzinfarkte und neun Schlaganfälle tödlich waren (eTabellen 2 und 3 mit den demografischen Daten für Männer und Frauen getrennt). Probandinnen und Probanden mit Ereignis waren im Mittel circa fünf Jahre älter und zeigten bis auf das Gesamt- und LDL-Cholesterin bei allen anderen kardiovaskulären Risikofaktoren höhere Werte. Der ASCVD-Score war bei ihnen mehr als doppelt so hoch, der CAC-Score mehr als zehnfach höher. Einen CAC-Score ≥ 400 hatten 25,8 % der Teilnehmenden mit kardiovaskulärem Ereignis und 8 % ohne kardiovaskuläres Ereignis, bei Männern 31,6 % beziehungsweise 13,5 % und bei Frauen 14,9 % beziehungsweise 3,5 %.

eTabelle 1

Demografische Daten der in die Studie eingeschlossenen Probandinnen und Probanden, unterteilt in diejenigen, die im Verlauf von 20 Jahren einen tödlichen oder nichttödlichen Herzinfarkt und/oder Schlaganfall (kardiovaskuläres Ereignisse [CVE]) hatten und diejenigen ohne Ereignis

eTabelle 2

Demografische Daten für Männer

eTabelle 3

Demografische Daten für Frauen

Ein kardiovaskuläres Ereignis innerhalb der 20 Jahre beobachteten wir bei 8 von 57 Probandinnen und Probanden (14,0 %; 95-%-Konfidenzintervall: [5,0; 23,1]) mit dem höchsten ASCVD-Score verbunden mit einem CAC-Score = 0. War allerdings in dieser ASCVD-Risikogruppe der CAC-Score ≥ 400, so wurde bei 66 von 193 Teilnehmenden (34,2 % [27,5; 41,4]) ein kardiovaskuläres Ereignis registriert (eTabelle 4). In der niedrigsten ASCVD-Risikogruppe waren dies bei einem CAC-Score = 0 2,4 % [1,4; 3,7]; bei einem CAC-Score ≥ 400 waren dies 23,5 % [2,3; 35,8].

eTabelle 4

Hazard Ratio mit 95 %-Konfidenzintervall für ein kardiovaskuläres Ereignis (CVE) in 20 Jahren unter Berücksichtigung konkurrierender Ereignisse (COE), in Kategorien von Zehn-Jahres-ASCVD-Risiko und CAC-Score, alle 4 154 Probanden

Bei 644 Personen (53,1 % Männer, Alter 63,8 ± 7,3 Jahre, Überlebenszeit 11,9 [7,5; 15,3] Jahre), die verstarben, lag definitiv kein kardiovaskuläres Ereignis vor. Ihr ASCVD-Score betrug 17,6 % ± 12,9 %. Ein CAC-Score ≥ 400 wurde bei 106 (16,5 %) Personen gefunden. Die genannten 644 Todesfälle wurden als sogenannte konkurrierende Ereignisse berücksichtigt (eMethodenteil).

Überleben ohne kardiovaskuläres Ereignis

Die Überlebenskurven (Grafiken 2 und 3, eGrafiken 1 und 2) verdeutlichen den zusätzlichen Informationsgewinn durch den CAC-Score, wenn er zum ASCVD-Score hinzugefügt und in die vier Risikogruppen aufgeteilt wird. Sichtbar die Abhängigkeit von der Höhe des jeweiligen CAC-Score besonders bei Frauen (Grafik 3, eGrafik 2).

Grafik 2

Bei Männern sinkt mit zunehmender Verkalkung der Koronararterien (CAC) die Überlebensrate ohne kardiovaskuläres Ereignis in jeder Kategorie der berechneten Höhe des ASCVD-Risikos

Grafik 3

Bei Frauen sinkt mit zunehmender Verkalkung der Koronararterien (CAC) die Überlebensrate ohne kardiovaskuläres Ereignis in jeder Kategorie der berechneten Höhe des ASCVD-Risikos

eGrafik 1

Bei Männern sinkt mit zunehmender Verkalkung der Koronararterien (CAC) die Überlebensrate ohne kardiovaskuläres Ereignis in jeder Kategorie der berechneten Höhe des ASCVD-Risikos

eGrafik 2

Bei Frauen sinkt mit zunehmender Verkalkung der Koronararterien (CAC) die Überlebensrate ohne kardiovaskuläres Ereignis in jeder Kategorie der berechneten Höhe des ASCVD-Risikos

Wird die Zeit bis zum Eintreten eines kardiovaskulären Ereignisses innerhalb von 20 Jahren betrachtet (Grafik 4, eTabelle 4), so wird der Zusatzgewinn durch die Bestimmung des CAC-Scores gegenüber dem ASCVD-Score deutlich und erscheint in den unteren Gruppen besonders stark. Besteht ein hohes ASCVD Risiko ≥ 20 %, ergibt sich für einen CAC-Score ≥ 400 eine Hazard Ratio (HR) von 18,66 [11,20; 31,09] für das Eintreten eines kardiovaskulären Ereignisses (Referenz: niedriges ASCVD-Risiko, CAC-Score = 0). Ist dagegen der CAC-Score = 0, fällt bei hohem ASCVD-Score die HR auf 6,59 [2,88; 15,05]. Aufgrund der noch niedrigeren Ereigniszahl in der Referenzgruppe bei den Frauen liegen die Werte für Männer niedriger (5,37 beziehungsweise 2,06) als für Frauen (35,74 beziehungsweise 10,52) (eTabelle 5, eTabelle 6).

Grafik 4

Hazard Ratio (HR) mit 95-% Konfidenzintervall (KI) für ein ASCVD-Ereignis für Männer und Frauen in 20 Jahren

eTabelle 5

Hazard Ratio mit 95-%-Konfidenzintervall* für ein kardiovaskuläres Ereignis (CVE) in 20 Jahren unter Berücksichtigung konkurrierender Ereignisse (COE), in Kategorien von Zehn-Jahres-ASCVD-Risiko und CAC-Score, alle 1 954 Männer

eTabelle 6

eTABELLE 6 Hazard Ratio mit 95-%-Konfidenzintervall für ein kardiovaskuläres Ereignis (CVE) in 20 Jahren unter Berücksichtigung konkurrierender Ereignisse (COE), in Kategorien von Zehn-Jahres-ASCVD-Risiko und CAC-Score, alle 2 200 Frauen

Bewertung der Risikoscores und des CAC-Scores

Kalibrierung

Das Zehn-Jahres-ASCVD-Risiko – extrapoliert – auf 20 Jahre – überschätzt die Ereignisrate merklich (eGrafik 3). Ursachen könnten ein zwischen den USA und Deutschland unterschiedliches Basisrisiko oder auch die unterschiedlichen Erhebungszeiträume sein. Der ASCVD-Score für 20 Jahre wurde daher mit der in unserer Studie beobachteten Ereignisrate kalibriert, mit sehr gutem Ergebnis (ASCVD-Score, rekalibriert, eGrafik 3). Der neu berechnete ASCVD- plus CAC-Score zeigt eine exzellente Kalibrierung.

eGrafik 3

Kalibrierungsplot

Diskriminierung

Wird für den gesamten 20-Jahres-Zeitraum der ASCVD-Score mit dem ASCVD- plus CAC-Score verglichen, zeigt sich ein Zuwachs der Diskriminierung in allen drei betrachteten Kennzahlen (eTabelle 7). Die bessere Fähigkeit zur Diskriminierung (Harrell’s C) blieb im Langzeitverlauf über fünf, zehn und 20 Jahre erhalten, war aber insgesamt in der Tendenz leicht rückläufig (Kasten 1, eTabelle 7) – bei Männern mit einer deutlichen Ausprägung (eGrafik 4), wohingegen bei Frauen auch nach 20 Jahren eine gleichbleibende Verbesserung mit dem ASCVD-Score plus CAC-Score im Vergleich zum ASCVD-Score zu verzeichnen war (eGrafik 5).

eGrafik 4

Harrell´s C, Männer

eGrafik 5

Harrell´s C, Frauen

eTabelle 7

Maße der Diskriminierung durch den ASCVD-Score mit 95-%-Konfidenzintervallen [95-%-KI] und Verbesserung durch Hinzunahme von CAC

Netto-Verbesserung der Klassifizierung

Für das 20-Jahres-Risiko erreichte der ASCVD-Score plus CAC-Score im Vergleich zum ASCVD-Score eine Verbesserung der Klassifizierung (NRI) um 12,2 % [5,3; 18,1] (Tabelle 1a/b), bei Männern um 16,7 % [7,1; 24,1], bei Frauen um 9,6 % [−0,3; 21,3] (eTabellen 8 und 9). Bezogen auf grenzwertiges und intermediäres Risiko sahen wir 18,6 % Verbesserung und 16,9 % Verbesserung für das intermediäre Risiko (eTabellen 10a/b und 11a/b).

Tabelle 1

Reklassifikationstafel für die vor 20 Jahren in die Studie eingeschlossenen Personen

eTabelle 8

Reklassifikationstafel für die vor 20 Jahren in die Studie eingeschlossenen Männer

eTabelle 9

Reklassifikationstafel für die vor 20 Jahren in die Studie eingeschlossenen Frauen

eTabelle 10

Klassifikationstafel für vor 20 Jahren in die Studie eingeschlossenen Personen in den zwei ASCVD-Risikogruppen „grenzwertig“ und „intermediär“

eTabelle 11

Klassifikationstafel für vor 20 Jahren in die Studie eingeschlossenen Personen in der ASCVD-Risikogruppe „intermediär“

Verbesserung der Trennschärfe

Eine verbesserte Trennschärfe des ASCVD-Score plus CAC-Score gegenüber dem ASCVD-Score belegte der IDI-Wert („integrated discrimination improvement“) mit 0,027 [0,016; 0,043] für alle Teilnehmenden, 0,030 [0,014; 0,050] für Männer und 0,026 [0,008; 0,050] für Frauen.

Wertigkeit des ASCVD-Scores und ASCVD-Scores plus CAC-Score

Die Anzahl Personen, die benötigt wird, um ein Ereignis vorherzusagen („number needed to diagnose“, NND) berechnet sich als NND = 1/(Sensitivität + Spezifität − 1). Sensitivität (aus Tabelle 1a) und Spezifität (aus Tabelle 1b) der Scores bezüglich intermediärem oder hohem Risiko (≥ 14,4 %) können, wie in der Fußnote zur Tabelle ausgeführt, der Tabelle entnommen werden. Man erhält für den ASCVD-Score eine Anzahl von NND = 2,92 und für den ASCVD- plus CAC-Score eine um 11 % reduzierte NND = 2,60. Dies unterstreicht die genauere Vorhersage durch den ASCVD- plus CAC-Score.

Diskussion

Die Heinz Nixdorf Recall-Langzeitstudie zeigt, dass der Grad der Koronargefäßverkalkung auch nach 20 Jahren noch eine prädiktive Bedeutung für kardiovaskuläre Ereignisse besitzt. Der CAC-Score zusätzlich zum ASCVD-Score verbessert die Erkennung eines erhöhten individuellen kardiovaskulären Risikos nicht nur im Kurzzeit-, sondern auch im Langzeitverlauf. Der Unterschied bei der Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse bei Probandinnen und Probanden mit und ohne Koronargefäßverkalkungen wird im Laufe der Beobachtungszeit immer größer. Das kardiovaskuläre ereignisfreie Überleben für die 45- bis 75-jährigen Probandinnen und Probanden ohne Koronargefäßverkalkung erreicht nach 20 Jahren 82 % selbst bei sehr hohem Zehn-Jahres-ASCVD-Wert, fällt aber auf 62 % bei einem CAC-Score ≥ 400. Die Verbesserung der Risikoeinteilung durch Einbeziehung der Koronargefäßverkalkung erreicht 18,6 % bei Menschen mit einem ASCVD-Zehn-Jahres-Risiko von 5–20 %. Dieser Wert liegt über anderen Risikofaktoren, wie hs-CRP, HbA_1c oder HDL-Cholesterin, die deutlich geringere Effekte zeigen (12). Daher ermöglicht die CAC-Score-Bestimmung zusätzlich zur Erfassung der Risikofaktoren eine ideale individuelle Entscheidung zur Therapie bei erhöhtem ASCVD-Score plus CAC-Score, aber Begrenzung auf die Lebensstiländerung bei niedrigem Risiko. Insbesondere bei mittlerem Risiko hilft der CAC-Score bei der Therapieentscheidung, je nach Herauf- oder Herabstufung des Risikos.

Kardiovaskuläres Risiko infolge von Gefäßverkalkung

Der Grad der Koronargefäßverkalkung ist eng mit dem kardiovaskulären Risiko verbunden (12, 13, e45, e46, e47, e48, e49, e50, e51). Unsere gewählte CAC-Score-Kategorisierung wurde bereits bei vorherigen Studien eingesetzt (18, 19, 20). Die Daten zur Prävalenz der Koronargefäßverkalkung sind auch heute noch aktuell (Kasten 2).

Kasten 2

Prävalenz der Koronargefäßverkalkungen

Andere Studien nutzen CAC-Score > 300 als Maß für das höchste Risiko (13, 17, 21) oder die Grenzen CAC > 0 oder CAC > 100 (22, 23, 24). CAC-Score > 100 gilt als sehr hohes Risiko nach den ESC/EAS-Leitlinien (ESC, European Society of Cardiology; EAS, European Atherosclerosis Society), wenn LDL-C unter Statin-Therapie ≥ 158 mg/dL oder ≥ 78 mg/dL liegt mit dem Ziel, die gültigen Zielwerte LDL-C unter 55 mg/dL zu senken. Dazu ist meist eine Kombination aus Statinen mit anderen Substanzen notwendig (25, 26).

Auch Probandinnen und Probanden mit CAC-Score = 0 oder CAC-Score > 0 bis < 100 zeigten im Langzeitverlauf kardiovaskuläre Ereignisse, die allerdings seltener als bei Probandinnen und Probanden mit höheren CAC-Score waren. Im Verlauf von 20 Jahren sind die Progression und die Inzidenz neuer Koronargefäßverkalkungen zu berücksichtigen, die in unserer Studie innerhalb von fünf Jahren bei 31,3 % der Männer und 22,9 % der Frauen zu beobachten waren (e46). Die Inzidenz neuer Koronargefäßverkalkungen erscheint abhängig von einer positiven Familienanamnese, Rauchen, hohem Body-Mass-Index, Hypertonie sowie Diabetes mellitus (e45, e46, e47).

Die Bedeutung des Koronargefäßverkalkungsgrades ist also nicht völlig unabhängig von Risikofaktoren. Umso erstaunlicher erscheint der Zugewinn der prädiktiven Güte sogar gegenüber der Bündelung der Risikofaktoren im aktuellen ASCVD-Score. Die ESC hat daher zwischenzeitlich den CAC-Score zur Reklassifizierung auf den Empfehlungsgrad IIb bei einer Evidenz von B gehoben, um die Risikoklassifizierung basierend auf den europäischen SCORE2-Score zu verbessen (26). Die amerikanischen Leitlinien haben den CAC-Score dagegen auf den Empfehlungsgrad IIa erhöht – und zwar für Menschen mit einem ASCVD-Score von 5–19,9 %, wenn eine Unsicherheit in Bezug auf eine notwendige dauerhafte Statintherapie besteht (27).

Verbesserung der Risikoabschätzung auf dem Boden des CAC-Scores

Als Maß für die Bewertung von neuen Risikomarkern wird gerne die Verbesserung der Klassifizierung (der NRI-Wert [„net reclassification improvement“]) genutzt (Kasten 1, eTabelle 7, eMethodenteil). In unseren ersten 5-Jahres-Analysen 2010 stand der ACSVD-Score nicht zur Verfügung, sodass wir den Framingham-Score heranzogen, der sich allerdings nur auf kardiale Ereignisse bezog (12). Die Verbesserung der Klassifizierung auf Basis der Koronargefäßverkalkung erreichte für ein Zehn-Jahres-Risiko von 6–20 % einen Wert von 21,7 % und für das Zehn-Jahres-Risiko von 10–20 % einen Wert von 30,6 % (12). Im Vergleich zum Framingham-Score scheint der ASCVD-Score eine deutlich verbesserte Risikoabschätzung zu erlauben, unter anderem, weil er nicht nur kardiale, sondern auch kardiovaskuläre Ereignisse berücksichtigt (16). Trotzdem führte die Berücksichtigung des Verkalkungsgrads immer noch zu einer Verbesserung der Klassifizierung von 18,6 % im 20-Jahres-Zeitraum, was den Wert des Herz-CT unterstreicht.

Limitationen der Studie

Die Ergebnisse der CT-Untersuchungen, das heißt der Kalk-Score (CAC), wurden zunächst den Probandinnenen und Probanden, Hausärzten und den Studienmitgliedern nicht mitgeteilt und erst nach fünf Jahren bekannt gegeben. Die Studie war nicht als eine präventive Interventionsstudie ausgelegt, sodass die Frage nicht beantwortet werden kann, ob die Mitteilung der Risikoklassifizierung an die Teilnehmer sich auf eine Reduktion der Ereignisse auswirkt. Dies wird aber sicherlich in Zukunft von der ROBINSCA-Studie beantwortet werden können (18, 28). Es liegen bereits Hinweise vor, dass die Präsentation einer Koronargefäßverkalkung Patientinnen und Patienten stimuliert, eine gesunde Lebensweise einzuhalten und verordnete Medikamente einzunehmen (23, 24).

Interventionsstudien sollten nun zeigen, ob eine solche Risikoabschätzung auch prospektiv die Ereignisraten senken kann und damit breitere Anwendung findet als bisher.

Danksagung

Die Autoren bedanken sich bei allen Studienteilnehmerinnen und -teilnehmern der Heinz Nixdorf Recall (HNR)-Studie, dem Personal des HNR-Studienzentrums und der EBT-Scanner-Einrichtungen, der Untersuchungsgruppe und allen ehemaligen Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern der HNR-Studie. Für die biometrische Planung der HNR-Studie danken wir H. Hirche, Institut für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie, Universität Duisburg-Essen, Universitätsklinikum Essen. Die Autorinnen und Autoren danken auch dem Beirat der HNR-Studie: T. Meinertz, Hamburg, Deutschland (Vorsitz); C. Bode, Freiburg, Deutschland; P.J. de Feyter, Rotterdam, Niederlande; B. Güntert, Hall i.T., Österreich; F. Gutzwiller, Bern, Schweiz; H. Heinen, Bonn, Deutschland; O. Hess (†), Bern, Schweiz; B. Klein (†), Essen, Deutschland; H. Löwel, Neuherberg, Deutschland; M. Reiser, München, Deutschland; G. Schmidt (†), Essen, Deutschland; M. Schwaiger, München, Deutschland; C. Steinmüller, Bonn, Deutschland; T. Theorell, Stockholm, Schweden; und S. N. Willich, Berlin, Deutschland.

Die Autorinnen und Autoren danken auch dem Gutachtergremium für primäre und sekundäre kardiovaskuläre Endpunkte (nichttödliche und tödliche Herzinfarkte und Schlaganfälle): C. Bode, Freiburg (Vorsitz); H. R. Figulla, Jena; C. Hamm, Bad Nauheim; P. Hanrath, Aachen; H. Kälsch, Essen; W. Köpcke, Münster; A. Zeiher, Frankfurt. Ebenso sind wir zu Dank verpflichtet dem neurologischen Endpunktkommitee: K Berger, Münster (Vorsitz), B. Ringelstein, Münster, M. Dichgans, München, C. Weimar, Elzach, für die Bewertung und Charakterisierung der nichttödlichen und tödlichen Schlaganfälle.

Förderung

Die Autorinnen und Autoren danken der Heinz Nixdorf-Stiftung (Vorsitzender: Martin Nixdorf; ehemaliger Vorsitzender: Dr. jur. Gerhard Schmidt [†]), für die großzügige Unterstützung dieser Studie. Teile der Studie wurden auch von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) unterstützt (DFG-Projekt: EI 969/2–3, ER 155/6–1;6–2, HO 3314/2–1;2–2;2–3;4–3, INST 58219/32–1, JO 170/8–1, KN 885/3–1, PE 2309/2–1, SI 236/8–1;9–1;10–1,) sowie durch das Bundesministerium für Bildung und Wissenschaft (BMBF-Projekt: 01EG0401, 01GI0856, 01GI0860, 01GS0820_WB2-C, 01ER1001D, 01GI0205), das Ministerium für Innovation, Wissenschaft, Forschung und Technologie des Landes Nordrhein-Westfalen (MIWFT-NRW), die Else Kröner-Fresenius-Stiftung (Projekt: 2015_A119) und die Deutsche Gesetzliche Unfallversicherung (DGUV Projekt: FF-FP295). Weiterhin wurde die Studie vom Kompetenznetz HIV/AIDS, dem Dekanat des Universitätsklinikums und IFORES der Universität Duisburg-Essen, der Europäischen Union, dem Deutschen Kompetenznetz Herzinsuffizienz, der Kulturstiftung Essen, der Protein Research Unit within Europe (PURE), der Dr. Werner Jackstädt-Stiftung und den folgenden Firmen unterstützt: Celgene GmbH München, Imatron/GE-Imatron, Janssen, Merck KG, Philips, ResMed Stiftung, Roche Diagnostics, Sarstedt AG&Co, Siemens HealthCare Diagnostics, Volkswagen Stiftung.

Data-Sharing

Der korrespondierende Autor hat vollen Zugriff auf alle Daten der Studie und trägt die endgültige Verantwortung für die Einreichung des Artikels zur Veröffentlichung. Aus Gründen des Datenschutzes (das heißt, die Daten enthalten potenziell teilnehmeridentifizierende Informationen) ist es nicht möglich, die Daten der HNR-Studie als Public-Use-Datei weiterzugeben. Datenanfragen können auch gerichtet werden an: [e-mail].

Interessenkonflikt
Die Autorinnen und Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 20.04.2022, revidierte Fassung angenommen: 25.10.2022

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Raimund Erbel, FESC, FAHA, FACC
Universitätsklinikum Essen (AöR)
Institut für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (IMIBE)
Hufelandstraße 55, 45147 Essen

Zitierweise
Erbel R, Lehmann N, Schramm S, Schmidt B, Hüsing A, Kowall B, Hermann DM, Gronewold J, Schmermund A, Möhlenkamp S, Moebus S, Grönemeyer D, Seibel R, Stang A, Jöckel KH on behalf of the Heinz Nixdorf Recall Study Group: Diagnostic cardiac CT for the improvement of cardiovascular event prediction—twenty-year results of the Heinz Nixdorf Recall Study. Dtsch Arztebl Int 2023; 120: 25–32. DOI: 10.3238/arztebl.m2022.0360

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
eMethodenteil, eTabellen, eGrafiken:
www.aerzteblatt.de/m2022.0360 oder über QR-Code

Literatur

1. Timmis A, Townsend G, Gale CR, et al.: European Society of Cardiology: cardiovascular disease statistics 2019. Eur Heart J 2020; 41, 12–85.

2. Virani SS, Alonso A, Aparicio HJ, et al.: American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics-2021 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2021; 143: e254–e743

3. Huikuri HV, Castellanos A, Myerburg RJ: Sudden death due to cardiac arrhythmias. N Engl J Med 2001; 345: 1473–82.

4. Dudas K, Lappas G, Stewart S, Rosengren A: Trends in out-of-hospital deaths due to coronary heart disease in Sweden (1991 to 2006). Circulation 2011; 123: 46–52.

5. Glagov S, Weisenberg E, Zarins CK, Stankunavicius R, Kolettis GJ: Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med 1987; 316: 1371–5.

6. Virmani R, Kolodgie FD, Burke AP, Farb A, Schwartz SM: Lessons from sudden coronary death: a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 1262–75.

7. Sangiorgi G, Rumberger JA, Severson A, et al.: Arterial calcification and not lumen stenosis is highly correlated with atherosclerotic plaque burden in humans: a histologic study of 723 coronary artery segments using nondecalcifying methodology. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 126–33.

8. Raggi P, Callister TQ, Cooil B, et al.: Identification of patients at increased risk of first unheralded acute myocardial infarction by electron-beam computed tomography. Circulation 2000; 101: 850–5.

9. Schmermund A, Schwartz RS, Adamzik M, et al.: Coronary atherosclerosis in unheralded sudden coronary death under age 50: histo-pathologic comparison with ‚healthy‘ subjects dying out of hospital. Atherosclerosis 2001; 155: 499–508.

10. Schmermund A, Möhlenkamp S, Stang A, et al.: Assessment of clinically silent atherosclerotic disease and established and novel risk factors for predicting myocardial infarction and cardiac death in healthy middle-aged subjects: rationale and design of the Heinz Nixdorf Recall Study. Risk factors, evaluation of coronary calcium and lifestyle. Am Heart J 2002; 144: 212–18.

11. Bild DE, Bluemke DA, Burke GL, et al.: Multi-ethnic study of atherosclerosis: objectives and design. Am J Epidemiol 2002; 156: 871–81.

12. Erbel R, Möhlenkamp S, Moebus S, et al.: Coronary risk stratification, discrimination, and reclassification improvement based on quantification of subclinical coronary atherosclerosis: the Heinz Nixdorf Recall Study. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 1397–406

13. Detrano R, Guerci AD, Carr JJ, et al.: Coronary calcium as a predictor of coronary events in four racial or ethnic groups. N Engl J Med 2008; 358: 1336–45.

14. Stang A, Moebus S, Dragano N, et al.: Baseline recruitment and analyses of nonresponse of the Heinz Nixdorf Recall Study: identifiability of phone numbers as the major determinant of response. Eur J Epidemiol 2005; 20: 489–96.

15. Erbel R, Möhlenkamp S, Jöckel KH, et al.: Cardiovascular risk factors and signs of subclinical atherosclerosis in the Heinz Nixdorf Recall Study. Dtsch Arztebl Int. 2008; 105: 1–8

16. Goff DC Jr, Lloyd-Jones DM, Bennett G, et al.: American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACC/AHA guideline on the assessment of cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014;129 (25 Suppl 2): S 49–73. Erratum in Circulation 2014; 129 (25 Suppl 2): 74–5

17. Orringer CE, Blaha MJ, Blankstein R, et al.: The National Lipid Association scientific statement on coronary artery calcium scoring to guide preventive strategies for ASCVD risk reduction. J Clin Lipidol 2021; 15: 33–60.

18. Van der Aalst CM, Denissen SJAM, Vonder M, et al.: Screening for cardiovascular disease risk using traditional risk factor assessment or coronary artery calcium scoring: the ROBINSCA trial, Eur Heart J Cardiovasc Imag 2020; 21: 1216–24.

19. Bergström G, Persson M, Adiels M, et al.: Prevalence of subclinical coronary artery atherosclerosis in the general population. Circulation 2021; 144: 916–29

20. McClelland RL, Chung H, Detrano R, Post W, Kronmal RA: Distribution of coronary artery calcium by race, gender, and age: results from the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Circulation 2006; 113: 30 –37.

21. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al.: ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020; 41: 111–88

22. Patel J, Pallazola VA, Dudum R, et al.: Assessment of coronary artery calcium scoring to guide statin therapy allocation according to risk-enhancing factors: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. JAMA Cardiol 2021; 6: 1161–70.

23. Orakzai RH, Nasir K, Orakzai SH, et al.: Effect of patient visualization of coronary calcium by electron beam computed tomography on changes in beneficial lifestyle behaviors. Am J Cardiol 2008; 101: 999–1002.

24. Taylor AJ, Bindeman J, Feuerstein I, et al.: Community-based provision of statin and aspirin after the detection of coronary artery calcium within a community-based screening cohort. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 1337–41.

25. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, et al.: 2016 European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: the sixth joint task force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J 2016; 37: 2315–81

26. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, et al.: ESC National Cardiac Societies; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2021; 42: 3227–337

27. Fegers-Wustrow I, Gianos E, Halle M, Yang E: Comparison of American and European guidelines for primary prevention of cardiovascular disease: JACC Guideline Comparison. J Am Coll Cardiol 2022; 79: 1304–13.

28. Vonder M, van der Aalst CM, Vliegenhart R, et al.: Coronary artery calcium imaging in the ROBINSCA Trial: rational, design and technical background. Acad Radiol 2018; 25: 118–28.

e1. Löwel H, Meisinger C, Heier M, et al.: Geschlechtsspezifische Trends von plötzlichem Herztod und akutem Herzinfarkt. Dtsch Med Wochenschr 2002; 127: 2311–6.

e2. Löwel H, Meisinger C, Heier M, Hörmann A: The population-based acute myocardial infarction (AMI) registry of the MONICA/KORA study region of Augsburg. Gesundheitswesen 2005; 67 Suppl 1: S31–7.

e3. Erbel R, Heusch G: Coronary microembolization—its role in acute coronary syndromes and interventions. Herz 1999; 24: 558–75.

e4. Heusch G, Kleinbongard P, Böse D, et al.: Coronary microembolization: from bedside to bench and back to bedside. Circulation. 2009; 120: 1822–36.

e5. Möhlenkamp S, Kleinbongard, Erbel R: Tako-Tsubo-Syndrom. Kardiologe 2020; 14, 323–36. Erratum zu: Kardiologe 2020; 14: 460.

e6. Schmermund A, Möhlenkamp S, Berenbein S, et al.: Population-based assessment of subclinical coronary atherosclerosis using electron-beam computed tomography. Atherosclerosis 2006; 185: 177–82.

e7. Erbel R, Möhlenkamp S, Lehmann N, et al.: Sex related cardiovascular risk stratification based on quantification of atherosclerosis and inflammation. Atherosclerosis 2008; 197: 662–72.

e8. Erbel R, Delaney JA, Lehmann N, et al.: Signs of subclinical coronary atherosclerosis in relation to risk factor distribution in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) and the Heinz Nixdorf Recall Study (HNR). Eur Heart J 2008; 29: 2782–91.

e9. Brown ER, Kronmal RA, Bluemke DA, et al.: Coronary calcium coverage score: determination, correlates, and predictive accuracy in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Radiology 2008; 247: 669–75.

e10. Choi AD, Leifer ES, Yu JH, et al.: Reduced radiation dose with model based iterative reconstruction coronary artery calcium scoring. Eur J Radiol 2019; 111: 1–5.

e11. Hermann DM, Gronewold J, Lehmann N, et al.: Heinz Nixdorf Recall Study Investigative Group. Coronary artery calcification is an independent stroke predictor in the general population. Stroke 2013; 44: 1008–13.

e12. Möhlenkamp S, Lehmann N, Moebus S, et al.: Heinz Nixdorf Recall Study investigators. Quantification of coronary atherosclerosis and inflammation to predict coronary events and all-cause mortality. J Am Coll Cardiol 2011; 57: 1455–64. e14.

e13. Erbel R, Eisele L, Moebus S, et al.: Die Heinz Nixdorf Recall Studie. Bundesgesundheitsbl 2012; 55: 809–15.

e14. Dragano N, Verde PE, Moebus S, et al. on behalf of the Heinz Nixdorf Recall Study Group: Subclinical coronary atherosclerosis is more pronounced in men and women with lower socioeconomic status: associations in a population based study. Coronary atherosclerosis and social status. Eur J Cardiovasc Prev Reha 2007; 14: 568–74

e15. Stang A, Moebus S, Möhlenkamp S, et al.: Algorithms for converting random-zero to automated oscillometric blood pressure values, and vice versa. Am J Epidemiol 2006; 164: 85–94.

e16. Brandt I, Puth MT, Kersting C, et al.: No difference in medication regimes and dosing in study participants with and without blood pressure control: longitudinal data of the population-based Heinz Nixdorf Recall Study. J Hypertens 2020; 38: 504–10.

e17. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al.: Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003; 42: 1206–52.

e18. Erbel R, Lehmann N, Möhlenkamp S, et al.: Heinz Nixdorf Recall Study investigators. Subclinical coronary atherosclerosis predicts cardiovascular risk in different stages of hypertension: result of the Heinz Nixdorf Recall Study. Hypertension 2012; 59: 44–53.

e19. Lehmann N, Erbel R, Mahabadi AA, et al.: Heinz Nixdorf Recall Study investigators. Accelerated progression of coronary artery calcification in hypertension but also prehypertension. J Hypertens 2016; 34: 2233–42.

e20. Kowall B, Lehmann N, Mahabadi AA, et al.: Associations of metabolically healthy obesity with prevalence and progression of coronary artery calcification: results from the Heinz Nixdorf Recall Cohort Study. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2019; 29: 228–35.

e21. Jöckel KH, Lehmann N, Jaeger BR, et al.: Smoking cessation and subclinical atherosclerosis results from the Heinz Nixdorf Recall Study Group. Atherosclerosis 2009; 203: 221–7.

e22. Lehmann N, Möhlenkamp S, Mahabadi AA, et al.: Effect of smoking and other traditional risk factors on the onset of coronary artery calcification: results of the Heinz Nixdorf Recall Study. Atherosclerosis 2014; 232: 339–45.

e23. Erbel R, Lehmann N, Churzidse S, et al.: Gender-specific association of coronary artery calcium and lipoprotein parameters: the Heinz Nixdorf Recall Study. Atherosclerosis 2013; 229: 531–40.

e24. Moebus S, Stang A, Möhlenkamp S, et al.: Heinz Nixdorf Recall Study Group. Association of impaired fasting glucose and coronary artery calcification as a marker of subclinical atherosclerosis in a population-based cohort—results of the Heinz Nixdorf Recall Study. Diabetologia 2009; 52: 81–9.

e25. Lloyd-Jones DM, Braun LT, Ndumele CE, et al.: Use of risk assessment tools to guide decision-making in the primary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease: a special report from the American Heart Association and American College of Cardiology. J Am Coll Cardiol 2019; 73: 3153–67. Erratum in: J Am Coll Cardiol 2019; 73: 3234.

e26. Williams B, Mancia G, Spiering W, et al.: ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/ESH guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2018; 39: 3021–104. Erratum in: Eur Heart J. 2019; 40: 475.

e27. Grammer TB, Dressel A, Gergei I, et al.: Cardiovascular risk algorithms in primary care: results from the DETECT study. Sci Rep 2019; 9: 1101. Erratum in: Sci Rep. 2020; 10: 5945

e28. Siegmund-Schultze N: Abschätzung des kardiovaskulären Risikos: Der amerikanische ASCVD-Score ist auch für die deutsche Bevölkerung gut geeignet. Dtsch Ärztebl 2019; 116: A-898

e29. Hunold P, Vogt FM, Schmermund A, et al.: Radiation exposure during cardiac CT: effective doses at multi-detector row CT and electron-beam CT. Radiology 2003; 226: 145–52.

e30. Erbel R, Möhlenkamp S, Kerkhoff G, Budde T, Schmermund A: Non-invasive screening for coronary artery disease: calcium scoring. Heart 2007; 93: 1620–9.

e31. Agatston AS, Janowitz WR, Hildner FJ, et al.: Quantification of coronary artery calcium using ultrafast computed tomography. J Am Coll Cardiol 1990; 15: 827–32.

e32. Hecht HS, Cronin P, Blaha MJ, et al.: 2016 SCCT/STR guidelines for coronary artery calcium scoring of non-contrast non-cardiac chest CT scans: a report of the Society of Cardiovascular Computed Tomography and Society of Thoracic Radiology. J Cardiovasc Comput Tomogr 2017; 11: 74–84. Erratum in: J Cardiovasc Comput Tomogr 2017; 11: 170.

e33. Möhlenkamp S, Behrenbeck TR, Pump H, et al.: Reproducibility of two coronary calcium quantification algorithms in patients with different degrees of calcification. Int J Cardiovasc Imaging 2001; 17: 133–42

e34. Schmermund A, Pump H, Möhlenkamp S, Seibel R, Grönemeyer D, Erbel R: Nachweis einer exzellenten Befund-Übereinstimmung (Kappa 0,94) der Koronarkalkmessung mittels Elektronenstrahltomographie in der Heinz Nixdorf Recall Studie. Z Kardiol 92: I/385, 2003.

e35. Detrano RC, Anderson M, Nelson J, et al.: Coronary calcium measurements: effect of CT scanner type and calcium measure on rescan reproducibility—MESA study. Radiology 2005; 236: 477–84.

e36. Fine JP and Gray RJ: A proportional hazards model for the subdistribution of a competing risk. J Am Stat Association 1999; 94: 496–509.

e37. Kohl M, Plischke M, Leffondré K, Heinze G: PSHREG: a SAS macro for proportional and non-proportional subdistribution hazards regression. Comput Methods Programs Biomed 2015; 118: 218–33.

e38. Schoenfeld D: Partial residuals for the proportional hazards regression model. Biometrika 1982; 69: 239–41.

e39. Lin D, Wei LJ, Ying Z: Checking the cox model with cumulative sums of martingale-based residuals biometrika 1993; 80: 557–72.

e40. Harrell FE Jr, Lee KL, Mark DB: Multivariable prognostic models: issues in developing models, evaluating assumptions and adequacy, and measuring and reducing errors. Stat Med 1996; 15: 361–87.

e41. Pencina MJ, D’Agostino RB Sr, D’Agostino RB Jr, Vasan RS: Evaluating the added predictive ability of a new marker: from area under the ROC curve to reclassification and beyond. Stat Med 2008; 27: 157–72; discussion 207–12.

e42. Kerr KF, McClelland RL, Brown ER, Lumley T: Evaluating the incremental value of new biomarkers with integrated discrimination improvement. Am J Epidemiol 2011; 174, 364–74.

e43. Linn S, Grunau PD: New patient-oriented summary measure of net total gain in certainty for dichotomous diagnostic tests. Epidemiol Perspect Innov 2006; 3: 11.

e44. Steyerberg, EW, Vergouwe, Y: Towards better clinical prediction models: seven steps for development and an ABCD for validation. Eur Heart J, 2014; 35: 1925–31.

e45. Erbel R, Lehmann N, Churzidse S, et al.: Progression of coronary artery calcification seems to be inevitable, but predictable—results of the Heinz Nixdorf Recall (HNR) Study. Eur Heart J 2014; 35: 2960–71.

e46. Lehmann N, Erbel R, Mahabadi AA, et al.: Heinz Nixdorf Recall Study investigators. Value of progression of coronary artery calcification for risk prediction of coronary and cardiovascular events: result of the HNR Study (Heinz Nixdorf Recall). Circulation 2018; 137: 665–79.

e47. Gassett AJ, Sheppard L, McClelland RL, et al.: Risk factors for long-term coronary artery calcium progression in the multi-ethnic study of atherosclerosis. J Am Heart Assoc 2015; 4: e001726.

e48. Orimoloye OA, Budoff MJ, Dardari ZA, et al.: Race/ethnicity and the prognostic implications of coronary artery calcium for all-cause and cardiovascular disease mortality: the Coronary Artery Calcium Consortium. J Am Heart Assoc 2018; 16: 7: e010471.

e49. Mahabadi AA, Möhlenkamp S, Lehmann N, et al.: Heinz Nixdorf Recall Study investigators. CAC score improves coronary and CV risk assessment above statin indication by ESC and AHA/ACC primary prevention guidelines. JACC Cardiovasc Imaging 2017; 10: 143–53.

e50. Gronewold J, Hermann DM, Lehmann N, et al.: Heinz Nixdorf Recall Study Investigative Group. Ankle-brachial index predicts stroke in the general population in addition to classical risk factors. Atherosclerosis 2014; 233: 545–50.

e51. Gronewold J, Kropp R, Lehmann N et al.: Cardiovascular risk and atherosclerosis progression in hypertensive persons treated to blood pressure targets. Hypertension 2019; 74: 1436–47.