Fortgeschrittenes nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom: Bei Tumoren mit ALK-Translokation ist Lorlatinib als Erstlinientherapie hocheffektiv

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Nichtkleinzellige Bronchialkarzinome (NSCLC) machen circa 85 % der Lungentumoren aus. Bei 3–7 % der NSCLC werden Rearrangements des Gens für die anaplastische Lymphomkinase (ALK) nachgewiesen. Für die Behandlung von Patienten mit ALK+ NSCLC sind ALK-Tyrosinkinaseinhibitoren (ALK-TKI) entwickelt worden, mit steigender Wirksamkeit, ZNS-Penetranz und Effektivität auch bei Resistenzmutationen von der 1. bis zur 3. Generation dieser Substanzen. Lorlatinib, ein ALK-TKI der 3. Generation, ist bereits zugelassen für Patienten, bei denen eine Vorbehandlung mit einem anderen ALK-Inhibitor versagt hat. Lorlatinib wird nun für die Erstlinientherapie des ALK+ NSCLC in der Phase-3-Studie CROWN klinisch geprüft. Interimsdaten hatten bereits ergeben, dass Lorlatinib nach median 18,3 Monaten Therapie die Chance für ein progressionsfreies Überleben (PFS) im Vergleich mit Crizotinib, einem ALK-TKI der 1. Generation, um 72 % erhöht, (1). Die Studiengruppe hat nun die Daten nach median 3 Jahren publiziert (2).

An CROWN beteiligen sich 104 Zentren in 23 Ländern. 296 Patienten mit NSCLC im Stadium 3 b oder 4 und mit Nachweis einer ALK-Translokation wurden im Verhältnis 1 : 1 randomisiert und erhielten unverblindet entweder Lorlatinib (100 mg/Tag oral) oder Crizotinib (2-mal 250 mg/Tag oral). Es erfolgte eine Stratifizierung der Teilnehmer unter den Aspekten „Hirnmetastasen ja oder nein“ und ethnische Zugehörigkeit. Primärer Endpunkt ist das PFS.

Nach einem Follow-up von median 36,7 Monaten im Lorlatinibarm war das mediane PFS noch nicht erreicht, in der Crizotinibgruppe betrug es median 9,3 Monate bei einem Follow-up von median 29,3 Monaten. Die Hazard Ratio (HR) für eine Progression lag damit bei 0,27 (Lorlatinib vs. Crizotinib).

Ein Meilenstein, das PFS für 3 Jahre, wurde von 64 % der Patienten in der Gruppe mit Lorlatinib erreicht und von 19 % der Patienten unter Crizotinib. Damit war das PFS nach 3 Jahren unter Lorlatinib auch um 20 Prozentpunkte besser als unter Brigatinib mit 46 % (3). Brigatinib ist ein ALK-TKI der 2. Generation. Auch das intrakranielle Ansprechen bei Patienten mit ZNS-Metastasen zu Studienbeginn (37 Teilnehmer der Lorlatinibgruppe und 39 Teilnehmer der Crizotinibgruppe) unterschied sich deutlich: Das Risiko für eine Progression der intrakraniellen Erkrankung wurde um 90 % reduziert (HR: 0,10; [95-%-Konfidenzintervall] [0,04; 0,27]). Bei Patienten ohne detektierbare Hirnmetastasen zu Studienbeginn entwickelte 1 Patient (1 %) dann doch noch ZNS-Metastasen und 25 Teilnehmer (23 %) waren es im Crizotinibarm.

Nebenwirkungen ≥ Grad 3 wurden unter Lorlatinib bei 76,0 % beobachtet – in erster Linie veränderte Blutfettwerte – und bei 57 % unter Crizotinib. Bislang unbekannte unerwünschte Effekte traten nicht auf.

Fazit: Eine Erstlinientherapie mit Lorlatinib ist bei fortgeschrittenem ALK+ NSCLC auch im Langzeitverlauf der Erstlinienbehandlung mit Crizotinib überlegen. Lorlatinib sei bei unvorbehandelten Patienten anderen ALK-TKI vorzuziehen, heißt es im Kommentar (3). Dies gelte gerade auch unter dem Aspekt der Kontrolle und Prävention von Hirnmetastasen. Denn die kumulative Inzidenz von ZNS-Manifestationen nach 5 Jahren liege bei 73 %.

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

1. Shaw AT, Bauer TM, de Marinis F, et al.: First-Line lorlatinib or crizotinib in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2020; 383: 2018–29.
2. Solomon BJ, Bauer TM, Mok TSK, et al.: Efficacy and safety of first-line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of data from the phase 3, randomised, open-label CROWN study. Lancet Respir Med 2022; https://doi.org/10.1016/S2213-2600(22)00437-4.
3. Lin JJ, Gainor JF: First-line lorlatinib for advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer. Lancet Respir Med 2022; https://doi.org/10.1016/S2213-2600(22)00488-X.