ArchivDeutsches Ärzteblatt19/2000Pharmacogenomics: Vom Gen zu maßgeschneiderten Arzneimitteln

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Pharmacogenomics: Vom Gen zu maßgeschneiderten Arzneimitteln

Dtsch Arztebl 2000; 97(19): A-1320 / B-1123 / C-1051

Vetter, Christine

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LNSLNS Nach der vollständigen Sequenzierung des menschlichen Genoms eröffnen sich der pharmazeutischen Industrie neue Möglichkeiten für die Entwicklung medikamentöser Therapien. Die Forscher erwarten unter anderem die Identifizierung rund 5 000 neuer therapierelevanter Zielstrukturen, die sich für die Entwicklung von Arzneimitteln machen lassen. Zum Vergleich: Für alle bisher eingesetzten Arzneimittel standen der Pharmaforschung nur 500 pharmakologische Zielstrukturen zur Verfügung.
Allerdings muss die zu erwartende Datenfülle auch „gemanagt“ werden, wenn die Suche nach neuen Wirkstoffen nicht dem „Stochern im Heuhaufen“ gleichkommen soll. Schon in den vergangenen Jahren hat sich in den Pharmalabors eine Art stille technische Revolution vollzogen. Tierversuche wurden mehr und mehr durch Prüfungen an isolierten Zielstrukturen ersetzt, und mit Laborautomaten wurde der Durchsatz dieser Verfahren drastisch gesteigert. Es wurde ein Hochdurchsatzscreening etabliert, sodass heute pro Labor täglich 1 000 bis 100 000 statt der früher üblichen 100 Substanzen auf ihre Wirksamkeit geprüft werden können.
Diese Prüfungen erfolgen mehr oder weniger vollautomatisch mit Hilfe eines Detektorgens wie zum Beispiel des Luciferase-Gens des Glühwürmchens, das die jeweilige Probe zum Leuchten bringt, wenn die erwünschte Reaktion abläuft, wenn also das Target-Gen aktiviert wird. Die Forscher suchen in diesem ersten Schritt nach Leitstrukturen, aus denen sich in der Folge „Vorstellungskandidaten“ und schließlich Wirkstoffe entwickeln lassen. Um drei bis vier Leitstrukturen zu finden, müssen jedoch rund eine Million chemischer Strukturen gescreent werden.
Die Leitstrukturen sollten dabei eine Wirkung am jeweiligen Zielmolekül vermitteln, ähnliche Substanzen sollten ähnliche Wirkungen haben, und die Substanz sollte eine Optimierung erlauben. Diese Optimierung erfolgt durch die Synthese chemischer Derivate der Leitstruktur, wobei sich aus etwa 10 000 Leitstrukturen nur ein einziger Erfolg versprechender Kandidat für die Entwicklung eines Arzneimittels ergibt.
Doch auch vom Entwicklungskandidaten bis zum Wirkstoff, der in die klinische Prüfung startet, ist es noch ein weiter Weg. Denn schließlich müsse, so Dr. Klaus Frobel (Bayer Wuppertal) bei einem Presseseminar in Mayschoß, der passende Schlüssel für das Schloss gesucht werden. Zwar sei das Schloss – das molekulare Target – theoretisch bekannt, sein genaues Aussehen ist den Forschern jedoch verborgen. Mit der Leitstruktur ist auch der Rohling des Schlüssels bereits gefunden, doch muss er noch bearbeitet werden, damit er tatsächlich in das jeweilige Schloss passt und der Schlüssel sich auch dreht – das Schloss also geöffnet werden kann.
Chemisch gilt es, die ermittelte Leitstruktur so zu modifizieren, dass sie sich in ihrer Form und Oberfläche dem Target anpasst und dort die erwünschte Wirkung vermittelt, ohne andere Bereiche des Targets zu stören. Auch diese „Molekül-Architektur“ erfordert Hochtechnologie, denn schon ein vergleichsweise kleines chemisches Molekül bietet den Forschern rund 109 Variationsmöglichkeiten; bei größeren Molekülen steigt diese Zahl ins Unermessliche.
Es muss folglich eine gezielte Suche eingeleitet werden, damit die Wirkstoffentwicklung nicht einem Lotteriespiel gleichkommt. Chancen bieten die Möglichkeiten der kombinatorischen Chemie, also der systematischen Variation von Molekülbausteinen, mit deren Hilfe schließlich der endgültige Wirkstoff erarbeitet wird. Das aber bedeutet auch, dass bei der Therapie die Variabilität der Wirkung von Medikamenten auf den individuellen Patienten Berücksichtigung findet. Denn genetische Unterschiede können bedingen, dass Patienten sehr unterschiedlich auf das gleiche Medikament reagieren. Bislang gab es keine Möglichkeiten, zwischen diesen beiden Gruppen zu unterscheiden, die Therapie folgt praktisch dem Prinzip von „Versuch und Irrtum“.
Das dürfte sich zukünftig ändern, meint Dr. Werner Kroll (Bayer AG Wuppertal). Ansätze dazu sind bereits heute konkret gegeben, wie das Beispiel des Mammakarzinoms demonstriert: So ist eine Behandlung mit dem Wirkstoff Herpecin nur bei Patientinnen mit überexprimiertem HER2-Gen effektiv. Das sind etwa 40 Prozent der betroffenen Frauen. Bei ihnen gibt es durch die Behandlung erhöhte Heilungschancen, während Frauen mit Brustkrebs ohne überexprimiertes HER2-Gen diese Therapie erspart werden kann. Christine Vetter

Wirkstoffsuche mit hohem Probendurchlauf: Mit Mikrotiterplatten, die 1 536 Vertiefungen haben, können die Forscher täglich 200 000 Substanzen testen.
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