Alzheimer-Krankheit: Früherkennung könnte endlich sinnvoll sein

Bislang war eine Diagnose der Alzheimer-Erkrankung in frühen Stadien nicht sinnvoll, denn es gab keine effektiven Therapien. Doch jetzt weisen Studienergebnisse darauf hin, dass ein Amyloid-Antikörper das Fortschreiten der kognitiven Beeinträchtigungen in der Frühphase der Erkrankung verlangsamen könnte.

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Die Alzheimer-Krankheit kann heute schon in frühsten Stadien erkannt werden, dennoch fristet die Früherkennung in diesem Bereich ein Schattendasein. Was – außer Angst und seelischer Belastung – bringt es, zu erfahren, dass man in 10 Jahren eine Alzheimer-Demenz entwickeln wird, wenn sich aus diesem Wissen keine Behandlungskonsequenz ergibt? Jetzt könnte dieses jahrelang auch aus ethischen Gründen verfolgte Credo aber erstmals in Wanken kommen. US-Forschende berichteten Ende Oktober auf der 5^th Clinical Trials on Alzheimer’s Disease (CTAD) Conference in San Francisco von einem Antikörper, der nicht nur die Alzheimer-Plaques im Gehirn reduziert, sondern auch den kognitiven Verfall verlangsamt – ein echter Durchbruch auf einem Forschungsgebiet, das bislang zumeist von Enttäuschungen geprägt war. Bei Patienten mit milder kognitiver Beeinträchtigung (MCI) oder leichter Demenz konnte der Amyloid-Antikörper Lecanemab den Abbau der kognitiven Fähigkeiten um 27 % verlangsamen.

„Es handelt sich hierbei nicht um ein heilendes Medikament, und es handelt sich auch nicht um ein Medikament, das in der Lage ist, die Erkrankung vollständig zum Stillstand zu bringen“, sagt Prof. Dr. med. Frank Jessen, Direktor der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie am Universitätsklinikum Köln und Leiter der Arbeitsgruppe Klinische Alzheimerforschung am Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE). „Aber es ist ein Meilenstein in der Alzheimer-Forschung, der in die Geschichtsbücher eingehen wird.“ Und unter Experten wird bereits gespannt spekuliert, was sich mit dem Amyloid-Antikörper womöglich noch erreichen ließe, etwa wenn man ihn noch früher im Krankheitsverlauf einsetzen würde.

Von der auch im New England Journal of Medicine veröffentlichten Phase-3-Studie CLARITY AD waren Patientinnen und Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Alzheimer-Demenz ausgeschlossen (Kasten) (1). Das galt aber auch für Patienten mit subjektiven kognitiven Einschränkungen. „MCI und leichte Demenz sind beides Stadien der Alzheimer-Krankheit, in denen die Patienten in der kognitiven Testung bereits Auffälligkeiten zeigen“, erklärt Prof. Dr. med. Jörg B. Schulz, Direktor der Klinik für Neurologie am Universitätsklinikum Aachen und Sprecher der Kommission Demenz der Deutschen Gesellschaft für Neurologie. „Bei MCI ist mit kognitiven Tests zum Beispiel bereits eine Einschränkung des Kurzzeitgedächtnis objektivierbar.“ Noch früher im Krankheitsverlauf kann es zur subjektiven kognitiven Beeinträchtigung kommen. „Der Patient hat das Gefühl, dass er kognitiv nicht mehr so leistungsfähig ist wie früher, aber mit kognitiven Tests lassen sich keine Auffälligkeiten finden“, erklärt Schulz. Mit molekularen Untersuchungen dagegen schon: Erste Beta-Amyloid-Ablagerungen sind bei Alzheimer-Patienten nämlich schon extrem früh nachweisbar.

Frühe Veränderungen erkennen

„Die Alzheimer-Krankheit beginnt bereits zwischen dem 50. und 55. Lebensjahr mit Veränderungen im Gehirn, die sich zunächst nicht bemerkbar machen. Erst 10–15 Jahre später werden dann die kognitiven Beeinträchtigungen sichtbar“, betont Schulz. Die Krankheit ist durch verschiedene pathologische Prozesse gekennzeichnet: Zusätzlich zu den Beta-Amyloid-Ablagerungen rund um die Gehirnzellen sind innerhalb der Zellen und Axone Neurofibrillen aus hyperphosphoryliertem Tau nachweisbar. Auch entzündliche Prozesse spielen eine Rolle in der Alzheimer-Pathologie. „Aber Beta-Amyloid steht sehr früh in der Erkrankungskette“, sagt Schulz. Es erscheint logisch, dass ein Amyloid-Antikörper, so früh wie möglich eingesetzt, am besten wirken würde.

Schulz betont: „Sollte Lecanemab zugelassen werden, müsste man damit in der Praxis zunächst die gleichen Patienten behandeln, die in die Studie eingeschlossen wurden, die sich im Stadium der MCI oder im Stadium der leichten Demenz befinden.“ Der Neurologe geht aber auch davon aus, dass das japanische Pharmaunternehmen Eisai und das US-Unternehmen Biogen, die den Antikörper entwickelt und die Studie durchgeführt haben, „ganz sicher eine Studie auflegen werden, um herauszubekommen, ob Lecanemab auch schon im noch früheren Stadium der Alzheimer-Krankheit einen Nutzen hat.“ Ob es für Patienten, die in den kognitiven Tests noch nicht auffällig sind, aber bereits Amyloid-Ablagerungen aufweisen, sinnvoll ist, den Amyloid-Antikörper prophylaktisch zu erhalten, bleibt bis dahin unklar.

Sicher diagnostizieren

Dennoch ist davon auszugehen, dass die Früherkennung der Alzheimer-Krankheit künftig beträchtlich an Bedeutung gewinnen dürfte. Bis dato finden Patienten mit beginnenden Gedächtnisproblemen noch zu selten den Weg in eine Gedächtnisambulanz. „Hausärzte schicken aktiv eher wenig Patienten zu uns. Meist kommen Patienten zu uns, die darüber gelesen haben und sich dafür interessieren“, so Schulz. „Wenn Lecanemab wirklich zugelassen wird, wird sich das natürlich ändern.“ Dann könne es nicht davon abhängen, dass die Patienten sich selbst informiert haben oder gut gebildet sind. Dann müssten die Patienten auch ein Anrecht darauf haben, vernünftig diagnostiziert zu werden.

Zur vernünftigen Diagnose gehören Schulz zufolge unter anderem kognitive Tests und die Liquordiagnostik. „Der Nachweis etwa einer verminderten Konzentration des Amyloid-Fragments 1–42 im Liquor cerebrospinalis erlaubt eine Prädiktion mit einer Sensitivität und Sensibilität um die 90 %, was ein extrem guter Biomarker ist“, so Schulz. Ergänzt wird dies mit Messungen der Konzentrationen von Tau und phosphoryliertem Tau im Liquor. Darüber hinaus gebe es ein Positronen-Emissions-Tomografie-(PET-)Verfahren zum Nachweis der Alzheimer-Pathologie mit einem Amyloid-Liganden. Dieses werde allerdings in Deutschland noch nicht von den Krankenkassen bezahlt.

Auch Blut-Biomarker, im Prinzip die gleichen Biomarker wie im Liquor, weisen bereits eine hohe Nachweissicherheit auf. Schulz geht davon aus, dass sie in 2–3 Jahren qualitätsgestützt auf dem Markt verfügbar sein werden, sich also in Ringversuchen etabliert haben werden. „Die Messung von Alzheimer-Biomarkern aus dem Blut steht kurz vor dem Durchbruch.“ Und Jessen ergänzt: „Wir wissen von anderen Beispielen der Medizin, dass die Sensitivität für die Früherkennung und Diagnostik steigt, wenn erst einmal wirksame Therapien da sind.“

Die frühzeitige Diagnose der Alzheimer-Krankheit sollte einer Therapie mit Lecanemab – wenn es denn zugelassen wird, wovon viele Experten ausgehen – künftig nicht im Weg stehen. In den USA hat die Food and Drug Administration Lecanemab unter dem Handelsnamen Leqembi am 6. Januar im Rahmen eines beschleunigten Verfahrens bereits zugelassen.

Doch unabhängig davon, wie früh im Krankheitsverlauf der Antikörper künftig womöglich einmal eingesetzt wird, stellt sich die Frage, wie viel man mit einem Medikament erreichen kann, das nur einen pathologischen Mechanismus adressiert. Jessen geht davon aus, dass sich „stärkere Effekte wahrscheinlich nur mit Kombinationen von Behandlungen erzielen lassen werden“. Auch Schulz betont: „Der größte Kritikpunkt der Beta-Amyloid-Immunisierung ist, dass Beta-Amyloid zwar am Anfang steht, andere pathologische Vorgänge wie die intrazelluläre Ablagerung von Tau-Fibrillen oder Entzündungsprozesse aber komplett außen vor bleiben.“ Betrachtet man die Korrelation zwischen Amyloid-Plaques sowie Tau-Fibrillen im Gehirn eines Alzheimer-Patienten, liefert Tau tatsächlich ein deutlich besseres Abbild des klinischen Zustandes. „Es gibt Patienten, die haben das Gehirn voller Amyloid und waren aber zu Lebzeiten nie auffällig für kognitive Einbußen“, berichtet Schulz.

Baptisten versus Tauisten

Schon lange scheidet sich die Alzheimer-Forschung deshalb in 2 Lager: „Die Baptisten sehen das Beta-Amyloid im Vordergrund und die Tauisten vertreten die Meinung, dass sich ohne die Bekämpfung von Tau in der Alzheimer-Behandlung nichts erreichen lässt“, so Schulz. Dass sich die Tauisten das schwierigere Angriffsziel ausgesucht haben, zeigen die enttäuschenden Forschungsergebnisse der vergangenen Jahrzehnte. Gut geschützt hinter der Blut-Hirn-Schranke sind sowohl Beta-Amyloid als auch Tau für Medikamente nur schwer zu erreichen. „Auch von Lecanemab gelangt nur etwa 1 % durch die Blut-Hirn-Schranke“, sagt Schulz. Aber im Gehirn liegt es dann außerhalb der Zellen und ist so für die Antikörper zugänglich. Die Tau-Fibrillen befinden sich dagegen in den Zellen und Axonen und sind für Antikörper so gut wie unerreichbar.

Im Gegensatz zu den Anti-Amyloid-Therapien gibt es auch deshalb aus dem Lager der Tauisten bislang wenig Erfolgsmeldungen: „Studien mit Tau-Antikörpern – weniger bei Alzheimer-Patienten, sondern bei reinen Tauopathien wie der progressiven supranukleären Blickparese – konnten keine Verbesserungen zeigen“, berichtet Schulz (2).

Bleibt in absehbarer Zukunft also nur das Vorgehen gegen die Beta-Amyloid-Plaques – das dafür aber richtig, denn: „Ich habe die Befürchtung, dass dabei auch viel schieflaufen kann“, sagt Jessen. „Sollten in 2–3 Jahren sowohl Blut-Biomarker für Alzheimer als auch Lecanemab auf dem Markt sein, bedeute das nicht, dass man bei Patienten mit Gedächtnisbeschwerden schlicht einen Bluttest macht und bei positivem Ausschlag mit einer Antikörpertherapie beginnen sollte.“

Nicht für alle geeignet

„Speziell wenn die Ein- und Ausschlusskriterien nicht ausreichend beachtet und im richtigen Krankheitsstadium behandelt wird, könnte es zu schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen“, sagt Jessen. Besonders bei Patienten, die Gerinnungshemmer nehmen, müsse man etwa extrem vorsichtig sein. „Ich mache mir ehrlicherweise Sorgen, dass nicht ausreichend viel Frühdiagnostik gemacht wird, gerade in der Einführungsphase solcher Medikamente.“ Aber Antikörper seien in der Therapie etwa anderer neurologischer Erkrankungen bereits gut etabliert. „Das heißt, dass wir das auch bei Alzheimer hinkriegen können.“

Auf Nachfrage des Deutschen Ärzteblatts bestätigte Eisai, die Marktzulassung in Europa bis Ende März 2023 beantragen zu wollen. Nadine Eckert

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0523
oder über QR-Code.

Mehr als ein Amyloid-Antikörper auf dem Prüfstand

Lecanemab ist nicht der erste Amyloid-Antikörper, der zur Alzheimer-Behandlung erprobt wurde und wird. Ebenfalls von Biogen und Eisai stammt der Amyloid-Antikörper Aducanumab (Aduhelm^®) (3). Er zeigte in Studien zwar keinen konsistenten kognitiven Benefit, reduzierte aber die Beta-Amyloid-Ablagerungen. Angesichts des therapeutischen Notstands reichte dies der US-Arzneimittelbehörde Food and Drug Administration (FDA) aus, um den Wirkstoff unter Auflagen zuzulassen. In Europa erhielt der Antikörper aufgrund der heterogenen Studienlage dagegen keine Zulassung. Sein Einsatz blieb aber auch in den USA weiter hoch umstritten. Einen weiteren Amyloid-Antikörper hat die Firma Roche entwickelt: Gantenerumab konnte in den entscheidenden Phase-3-Studien jedoch keine signifikante klinische Wirksamkeit erreichen (4). Anders als Aducanumab und Gantenerumab richtet sich Lecanemab besonders gegen kleine und mittelgroße (50–200 Kilo-Dalton) lösliche Beta-Amyloid-Protofibrillen, die als toxische Form des Beta-Amyloids gelten. Die beiden anderen Antikörper bauen dagegen eher aggregiertes Beta-Amyloid ab.

Der Antikörper Donanemab von Lilly richtet sich zwar ebenfalls gegen Beta-Amyloid, hat aber einen anderen Wirkansatz als Lecanemab: Er bindet spezifisch an einen Abschnitt im aggregierten Beta-Amyloid (p3–42). Hierdurch soll das in den Amyloid-Plaques befindliche N3-Pyroglutamat-modifizierte Beta-Amyloid gezielt verringert werden. Dass Donanemab wirksam Beta-Amyloid reduziert, ließ sich bereits zeigen, Hinweise auf einen kognitiven Nutzen gibt es bislang nur aus einer kleineren Phase-2-Studie (5). Eine beschleunigte Zulassung wie für Lecanemab hat die FDA kürzlich abgelehnt.

Die Studie CLARITY AD

An der randomisierten Phase-3-Studie CLARITY AD nahmen 1 795 Personen mit einer frühen Alzheimer-Krankheit (milde kognitive Beeinträchtigung oder leichte Demenz) teil (1). Das Vorliegen von Amyloid-Plaques war bei ihnen per Positronen-Emissions-Tomografie (PET) oder Liquordiagnostik nachgewiesen worden. Sie erhielten entweder Lecanemab oder Placebo über einen Zeitraum von 18 Monaten. Dabei wurde Lecanemab alle 14 Tage in einer Dosis von 10 mg pro kg Körpergewicht intravenös verabreicht. Der primäre Endpunkt war die Veränderung eines Kognitionsparameters, des Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB), nach 18 Monaten Therapie. Zu den sekundären Endpunkten zählten die Abnahme der Amyloidlast in der PET sowie Veränderungen von Kognitionsskalen und einer Skala zur Bewertung der Aktivitäten des täglichen Lebens.

Zu Studienbeginn hatten die Teilnehmer in beiden Gruppen einen noch relativ niedrigen CDR-SB-Score von im Schnitt 3,2 (geringe kognitive Beeinträchtigung). Unter der Behandlung mit Lecanemab stieg der Score im Verlauf von 18 Monaten um 1,21 Punkte, in der Placebogruppe dagegen um 1,66 Punkte. Die Differenz von −0,45 Punkten (95-%-Konfidenzintervall [KI] −0,67–−0,23; p = 0,00005) war statistisch signifikant und entspricht einer Verlangsamung des Abbaus der kognitiven Fähigkeiten um 27 %. Bei den Aktivitäten des täglichen Lebens reduzierte Lecanemab den Verfall um 37 %, die Differenz zur Placebogruppe betrug 2,016 (95-%-KI 1,208–2,823; p < 0,00001).

Darüber hinaus zeigten die PET-Untersuchungen auch hinsichtlich der Beta-Amyloid-Ablagerungen im Gehirn einen deutlichen Unterschied zwischen der Lecanemab- und der Placebogruppe. Während sie unter Lecanemab um 55,5 Centiloide abnahmen, stiegen sie in der Placebogruppe um 3,6 Centiloide an. Der Unterschied von −59,1 (95-%-KI −62,6–−55,6; p < 0,00001) war statistisch signifikant.

Wie in den Studien zu anderen Amyloid-Antikörpern auch traten unter der Behandlung mit Lecanemab unerwünschte Ereignisse auf. Am häufigsten war eine unmittelbare Reaktion auf die Infusion. Dabei handelt es sich um eine Überreaktion gegen den Antikörper, die bei 26,4 % der Patienten vorkam. Mehrheitlich wurde diese jedoch als mild bis moderat eingeschätzt.

Wahrscheinlich wichtigere unerwünschte Ereignisse waren jedoch in der Bildgebung erkennbare Signalveränderungen im Gehirn – sogenannte Amyloid-related Imaging Abnormalities (AIRA). Hierbei lassen sich Ödeme (AIRA-E) und Mikrohämorrhagien (AIRA-H) unterscheiden, die meistens klinisch stumm bleiben und deswegen nur mittels Magnetresonanztomografie detektiert werden können. Die Inzidenz von ARIA-E in der Bildgebung betrug 12,5 % in der Lecanemab-Gruppe und 1,7 % in der Placebogruppe. Mit Symptomen assoziierte ARIA-E kamen bei 2,8 % der Patienten in der Lecanemab-Gruppe und bei 0 % in der Placebogruppe vor. Die Gesamtinzidenz von ARIA (ARIA-E und/oder ARIA-H) lag bei 21,3 % in der Lecanemab-Gruppe und bei 9,3 % in der Placebogruppe. Im Vergleich zu den anderen Amyloid-Antikörpern war die ARIA-Inzidenz unter Lecanemab niedriger.

Auffälligkeiten bei der Mortalität gab es in der Studie nicht. Sie lag in der Lecanemab-Gruppe über einen Zeitraum von 18 Monaten bei 0,7% und in der Placebogruppe bei 0,8 %. Keiner der Todesfälle stand mit dem Antikörper oder ARIA in Zusammenhang. In der Open-Label-Extensionsstudie kam es unter Lecanemab zu 2 Todesfällen durch Hirnblutungen. Diese Patienten wiesen zahlreiche Begleiterkrankungen und Risikofaktoren auf, darunter eine gerinnungshemmende Therapie, die zu den Hirnblutungen und dem Tod beigetragen haben könnte. Dem Hersteller zufolge können diese beiden Todesfälle nicht auf die Behandlung mit Lecanemab zurückgeführt werden. Experten gehen davon aus, dass man unter einer Antikoagulation eine Lecanemab-Therapie gut abwägen muss.

Literatur

1. van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al.: Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 2023; 388 (1): 9–21

2. Dam T, Boxer AL, Golbe LI, et al.: Safety and efficacy of anti-tau monoclonal antibody gosuranemab in progressive supranuclear palsy: a phase 2, randomized, placebo-controlled trial. Nat Med 2021; 27 (8): 1451–57

3. Meyer R: Alzheimer-Wirkstoff Aducanumab: Wechselhafte Geschichte. Dtsch Arztebl 2021; 118 (27–28): 32

4. Pressemitteilung von Roche: “Roche provides update on Phase III GRADUATE programme evaluating gantenerumab in early Alzheimer’s disease“, 14. November 2022; https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2022-11-14 (last accessed on 25 January 2023).

5. Mintun MA, Lo AC, Duggan Evans C, et al.: Donanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 2021; 384: 1691–1704