ArchivDeutsches Ärzteblatt5/2023Neue Therapien bei Autoimmunerkrankungen: Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor wirkt auf angeborenes und adaptives Immunsystem

MEDIZINREPORT: Studien im Fokus

Neue Therapien bei Autoimmunerkrankungen: Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor wirkt auf angeborenes und adaptives Immunsystem

Gerste, Ronald D.

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Foto: Juan Gärtner/stock.adobe.com
Foto: Juan Gärtner/stock.adobe.com

Die Bruton-Tyrosinkinase (BTK) ist ein Enzym, das eine wichtige Rolle bei der Signalübermittlung spielt und vor allem in B-Zellen, Makrophagen und Mikroglia exprimiert wird. Ihre Überexpression ist mit einem Anstieg von autoreaktiven B-Zellen und Antikörpern assoziiert. Deshalb werden BTK-Inhibitoren für die Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie multipler Sklerose (MS), rheumatoider Arthritis (RA) und systemischem Lupus erythematodes (SLE) in klinischen Studien geprüft.

Zu diesen Substanzen gehört Evobrutinib. In einer integrierten Sicherheitsanalyse sind die gepoolten Daten aus 3 Phase-2-Studien mit Evobrutinib bei Patienten mit MS, RA und SLE erfasst worden.

In den Kollektiven wurden 861 Patienten (213 mit MS, 390 mit RA, 480 mit SLE) mit 25 mg Evobrutinib behandelt und 271 Teilnehmer erhielten ein Placebo. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die während der Behandlung auftraten (TEAEs), unterschied sich kaum zwischen beiden Gruppen: Es kam zu 570 (66,2 %) TEAEs unter Evobrutinib und 169 (62,4 %) TEAEs unter Placebo. Die Häufigkeit solcher Ereignisse wurde mit 247,6 und 261,4/100 Patientenjahre (Evobrutinib und Placebo) errechnet. Tödliche Nebenwirkungen gab es bei MS- und RA-Patienten nicht, aber bei 2 Patienten mit SLE. Unter den Patienten mit multipler Sklerose kam es zu keinen schweren Infektionen. Kardiovaskuläre Ereignisse waren in den 3 mit Evobrutinib behandelten Gruppen mit 1,9/100 Patientenjahre ähnlich selten wie in der Placebogruppe mit 2,1/100 Patientenjahre. Die häufigsten Nebenwirkungen unter Evobrutinib waren Harnwegsinfektionen (9,5 % vs. 8,5 % mit Placebo), Kopfschmerzen (9,2 % vs. 10,3 % mit Placebo) und Nasopharyngitis (7,3 % vs. 5,5 % mit Placebo).

Fazit: „Mit den BTK-Inhibitoren steht eine völlig neue Wirkstoffklasse zur Therapie von Autoimmunerkrankungen zur Verfügung“, erklärt Prof. Dr. med. Andreas Straube von der Neurologischen Klinik der Ludwig-Maximilians-Universität München, Klinikum Großhadern. „Aus klinischer Sicht ergibt sich die Hoffnung, auch die primär progrediente MS (PPMS) positiv beeinflussen zu können. Die Frage, warum dies möglicherweise mit BTK-Inhibitoren gelingen kann, führt zu interessanten wissenschaftlichen Aspekten dieser Wirkstoffklasse. Die bisher eingesetzten Medikamente beeinflussten vorwiegend das adaptive Immunsystem, zum Beispiel durch Elemination von CD20+-Plasmazellen. Die BTK-Inhibitoren dagegen beeinflussen nicht nur die B-Zell-abhängigen Signalwege, sondern auch das angeborene Immunsystem und hier ein Schlüsselprotein, das NLRP3-Inflammasom. Damit wird auch die Rolle der Mikroglia, eine hirnständige Zelle, die dem angeborenen Immunsystem zugeordnet wird, im Verständnis des Krankheitsprozesses bei der PPMS neu definiert.“ In den letzten Jahren habe sich für mehrere Erkrankungen, auch neurodegenerative, gezeigt, dass das Inflammasom beteiligt sei.

„Besonders hervorzuheben ist, dass diese erweiterte Wirkung der BTK-Inhibitoren nicht mit einer erhöhten Nebenwirkungsrate einherzugehen scheint“, so Straube. „Daher darf man gespannt auf die Daten der Zulassungsstudien sein, die zeigen werden, ob sich diese theoretischen Vorteile auch in einem klinischen Vorteil widerspiegeln.“ Dr. med. Ronald D. Gerste

Montalban X, Wallace D, Genovese MC, et al.: Characterisation of the safety profile of evobrutinib in over 1 000 patients from phase II clinical trials in multiple sclerosis, rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus: an integrated safety analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2023; 94: 1–9.

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